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Die Diabetes-Epidemie: weltweit 2003-2025 (Mill) 38.2 38.2 44.2 44.2 16% 16% Diabetes mellitus Typ 2 Pathophysiologie 81.8 Etwa 50% undiagnostiziert 81.8 156.1 156.1 91% 91% 25.0 25.0 39.7 39.7 59% 59% 13.6 13.6 26.9 26.9 98% 98% M. Lechleitner ö Landeskrankenhaus Hochzirl Anna Dengel-Haus 10.4 10.4 19.7 19.7 88% 88% ÖAK Diplom Ernährungsmedizin Innsbruck 29.01.2010 Prävalenz des Diabetes mellitus in Europa Europe 2007: 53 million Country Russia Germany Ukraine Spain Turkey Italy France Poland UK weltweit 2003 = 189 Mill 2025 = 324 Mill Anstieg 72% Zimmet P et al., Nature 414 (2001) 782 Zunahme der Diabetes-Prävalenz in Österreich (Millions) With Diabetes in 20to 79-Year Age Group (% of Population) 1.1 1.1 1.7 1.7 59% 59% No. 18.2 18.2 35.9 35.9 97% 97% 9.6 (9.0%) 7.4 (11.8%) 3.3 (9.8%) 2.5 (7.5%) 3.3 (7.1%) 3.9 (8.7%) 3.6 (8.4%) 2.6 (9.1%) 1.7 (4.0%) 1984: 252.000 (3,5%) 2007: 400.000 (5,0%) Nationwide Diabetes Prevalence Categories *T2DM represents ~90%–95% of cases (Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2005. Atlanta, Ga: US Department of Health and Human Services; 2005.) Adapted from International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed. 2006. 1 Diabetes mellitus in Österreich IINSULINSEKRETION INSULINSENSITIVITÄT Hyperinsulinämie + Insulindefizien 5% aller Österreicher leiden an einem Diabetes (420.000) weitere 5% sind nicht diagnostizierte Diabetiker Schattendiabetiker (420.000) in Österreich leben ca. 840.000 Diabetiker Diagnose: Nüchternblutzucker über 126 mg/dL in der Altersgruppe der über 70-Jährigen beträgt die Diabeteshäufigkeit ca. 30% Insulinresistenz Pancreas Leber Muskel Fettgewebe Gefäße x INSULINEFFEKT Typ 2 Diabetes Roden © 2002 Entwicklung des Typ-2-Diabetes Insulinresistenz + Insulindefizit Diät, viszerale Adipositas Mitochondriale Dysfunktion Insulinresistenz Prädiabetes Postprand.blutzucker Typ 2 Diabetes Endotheliale Dysfunktion Hypertonie Nüchternblutzucker Dyslipidämie Mikroalbuminurie Arteriosklerose Vaskuläre Inflammation Insulinproduktion normal gestörte Glucosetoleranz manifester Diabetes Zeit Mikrovaskuläre Erkrankung Makrovaskuläre Erkrankung KHK, CAVK, PAVK mod. nach DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998 & Rathmann et al., Diabetologia 2003; 46: 182-89 2 Pathomechanismen Typ 2 Diabetes mellitus Inselzelldysfunktion Insulinresistenz Glucagon (α-Zelle) Übergewicht und Adipositas BauchBauchspeicheldrü speicheldrüse Bewegungsmangel Hepatische Glucoseproduktion Fehlernährung Insulinresistenz Insulin (β-Zelle) Alter Glucoseaufnahme Genetik Hyperglykämie Muskel Leber FettFettgewebe Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al., Hrsg. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14. Ausg. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168. 4 Insulin-Insulinreceptor-Interaction β-cell Insulin S S α α 130K130K S S Cell membrane Leptin, TNF-alpha, Resistin β 95K P Insulin Receptor Glucose Transport S S β ATP 95K ADP P -Tyr PP Mediators and/or Intracellular enzymes, phosphorylation protein, RNA, DNA synthesis Pleiotropic Metabolic Response to Insulin Protein Synthesis Initiation Cell Division Glucose Proteolysis Insulin Specific Gene Expression Translocation Glycogenesis Glycogenolysis Lipogenesis Lipolysis Gluconeogenesis GLUT4 Avruch J. In: Diabetes Mellitus: A Fundamental Clinical Text. Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428. LWW, Philadelphia, 2000, p 221. 3 Aetiology of Insulin Resistance Correlation of Body Mass Index and Insulin resistance An interplay between genetics and environment Genetics (Inherited) 15 Environment (Acquired) Abnormal Insulin Receptor Obesity Abnormal Insulin Glucose Uptake Adjusted for Age (mg/kg body weight/min) Aging Abnormal Signaling Proteins Medications Type 2 Diabetes: Diabetes: 10 5 Hyperglycaemia 0 Adipocytokines 15 Free Fatty Acids 20 Relative Häufigkeit (%) 10 11 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 15-29 30-44 BMI<25 BMI25-27 BMI27-30 BMI>30 45-59 60-74 75+ 15-29 30-44 Frauen 45-59 60-74 75+ Alter Verdreifachung der Häufigkeit zwischen 30 und 45 Jahren bei Adipositas! Österreichischer Diabetesbericht 2004 Sonderauswertung Mikrozensus 1999 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 Volumen des viszeralen Fettgewebes pro Oberflä Oberflächeneinheit (ml/m2) Study population: Black patients with type 2 diabetes P < 0.0001 Glukoseaufnahme (mg/kg LBM/min) Viszerale Adipositas: assoziiert mit Insulinresistenz Glukoseaufnahme (mg/kg LBM/min) 11 12 Männer 35 (kg/m2) Adapted from Yki-Jarvinen H, et al. Diabetologia 1995;38(12):1378-1388. Relative Häufigkeit von Diabetes mellitus nach BMI, Alter und Geschlecht, 1999 (in %) BMI<25 BMI25-27 BMI27-30 BMI>30 30 Body Mass Index Henry RR. Ann Int Med 1996;124:97-103. Olefsky JM. In: Ellenberg and Rifkin’s Diabetes Mellitus. 5th Ed. 1997:513-552. Olefsky JM. In: Endocrinology. 2nd Ed. 1989;1:1369-1388. 12 25 Frauen (n = 20) Männer (n = 32) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5,000 10,000 15,000 20,000 Volumen des gesamten subkutanen Fettgewebes pro Oberflä Oberflächeneinheit (ml/m2) Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425–E432. 4 Übergewicht und Adipositas Abdominelle Adipositas und Diabetesrisiko 24 Relative risk 20 16 Fettverteilungstyp abdominell (visceral, maculin) gluteo-femoral (feminin) % Fettanteil Body Impedanz-Messung Visceral AT 12 8 4 Subcutaneous AT 0 <71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3 Waist circumference (cm) Carey et al 1997 Pathogenese des Metabolischen Syndroms Cardiometabolic effects of products of adipocytes Ursachen genetische Faktoren zunehmendes Lebensalter Lebensstilfaktoren (abdominelle Adipositas, Bewegungsmangel, Rauchen) Medikamente Insulinresistenz - Pathophysiologie Adipozytenprodukte (Leptin, TNF-alpha, FFA, Resistin, Adiponectin) erhöhter Sympathikotonus Auswirkungen der Insulinresistenz vor allem im Skelettmuskel,Fettgewebe und intrahepatisch ↑ Lipoprotein lipase Inflammation Hypertension ↑ Angiotensinogen ↑ IL-6 ↑ Insulin ↑ TNFα Adipose tissue ↑ Adipsin (Complement D) ↓ Adiponectin Atherosclerosis ↑ FFA Atherogenic dyslipidaemia ↑ Resistin ↑ Leptin ↑ Lactate ↑ Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Type 2 diabetes Thrombosis Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005 5 Fat overflow hypothesis Overflow Hypothese und Insulinresistenz „OVERFLOW“ ↑ calories ↑ fatty acids Defekt der Adipozyten + Insulin Fettgewebe Muskelgewebe ↑ Lipolysis Free Fatty acids Beeinträ Beeinträchtige Glukoseverwertung Glucose - ↑ Lipolysis ↑ ↓ Zytokines ↑ Lipid accumulation ↓ Lipolyse + Leptin, TNFα, IL-6, Resistin, PAI-1, Angiotensinogen - Adiponectin Rezeptor und PostrezeptorEffekte Liver Leber Neoglucogenese, Neoglucogenese, VLDL Synthese NAFLD Pancreas Beeinträ Beeinträchtige Insulinsekretion Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661-1669. Ektope Fettspeicherung und Insulinresistenz M. tibialis ant. Extensor Typ IIa,b IMCL schnell glycolytic M. soleus Flexor IMCL Typ I langsam oxidativ Insulinsensitivität (mg·kg-1·min-1) 16 12 r = - 0.692 P < 0.002 8 4 0 0.60 0.84 1.08 1.32 1.56 1.80 ↑ Glucoseproduction ↑ VLDL, LDL ↑ lipid accumulattion ↓ Endothelialfunction Roden, News Physiol Sci 19:92, 2004 FFA and hepatic steatosis The fate of FFA in the postabsorptive state Leber: H2O Triglyceride storage in NAFL HCL 5 4 3 2 1 0 ppm 10 Insulinsensitivität (mg·kg-1·min-1) Muskel: ↓ Glucose uptake ↓ Glykogensynthesis ↑ lipid accumulation 8 r = - 0.598 P < 0.04 6 4 2 0 0 10 20 30 40 IMCL (% H2O) HCL (% H2O) Krssak et al, Diabetologia 42:113,1999; Kautzky et al, Diabetes 52:244,2003 Anderwald et al, Diabetes 51:3025,2002 Roden M (2006) Nat Clin Pract Endocrino Metabol 2: 335–348 6 Effects of FFA on beta-Cell Mass μg/Islet 1.0 Islet TG 0.5 0 FFA 5 6 7 PreOb 8 9 10 11 AGE (weeks) Ob 13 12 Ob+D 14 Ob+D Alternde Adipozyten – gestörte Differenzierung – Lipotoxizitätsneigung Adapted from: Unger RH, et al. FASEB J. 2001;15:312–321. Pathophysiology of the metabolic syndrome central nervous system (Guo et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007) Komplexe Einfüsse auf zentrale Regulation von Appetit und Sättigung appetite/satiety energy expenditure Metabolic Syndrome Leptin Insulin binding to Insulin Receptor Resistin IL-6 Insulinresistance TNF-alpha FFA insulin signalling cascade Adiponectin DNA-Synthesis Glucose Transport 7 Genetische Einflüsse Monogenic Mutations A single chromosome may be linked with obesity in several populations (10p12). Another chromosomal region may be associated with obesity and diabetes (6q16.3–q24.2). A gene for an enzyme is associated with childhood obesity and also with insulin resistance (ENPP1). A modification in a gene increases the odds ratio for obesity by 1.2–1.3 (Insig2). Candidate genes for type 2 diabetes - Mechanisms (Lancet 2005) Encoded protein Melanocortin 4 receptor mutation Melanin concentrating hormone receptor 1 (GPR24) ADRB2 gene ADRB3 gene Corticotrophin-releasing hormone receptors 1 and 2 (CRHR1-2) Leptin Prohormonconvertase deficiency BMPR1A (bone morphogenetic protein receptor) Visfatin RBP4 (retinol binding protein) Genetik und Insulinresistenz – Adiponectin Polymorphismus HERITAGE family study und Oululu diabetic study (Ukkola et al, Ann Med 2005) Function of protein Putative mechanism PPARy PPARy transcription factor insulin resistance GYS1 glycogen synthase enzyme alteration of glycogen storage IRS1 Insulin receptor substrate insulin signalling beta-cell-dysfunction INS proinsulin hormone beta-cell dysfunction KCJN11 Potassium inward rectifier 6.2 potassium channel beta-cell or alpha-cell dysfunction ABCC8 sulfonylurea receptor potassium channel beta-cell dysfunction SLC2A1 glucose transporter 1 facilitated transport unclear PPARGC1 PPARy co-activator transcriptional cofactor unclear CAPN10 Calpain-10 cystein protease unclear 779 Teilnehmer (503 white and 276 black subjects) Tyr111 Polymorphismus bei den 254 Diabetikern aus Finnland mit 5.1% häufiger als in der Vergleichpopulation mit 2.6% (n=270) Tyr111 Polymorphismus in der HERITAGE Population korreliert mit niedrigerer Insulinsensitivität bei white subjects IVS2+G62T Polymorphismus korreliert mit Körperfettanteil und Plasmalipidwerten bei black subjects 8 Beta-3 adrenerger Rezeptor – TRP 64Arg Mutation und Adipositasrisiko Komplexe Beeinflussung des peripheren Energieverbrauchs (Adam A, Diabetes 2000) % 35 30 25 20 15 10 5 0 Caucasians Afro-Americans Pima-Indians Der Circulus vitiosus Genetic Geneticfactors factors Aging Aging + Insulinresistance + Gestörte Insulinsekretion Mitochondriale Dysfunction + Impaired lipid oxidation Accumulation of Fatty acid-CoA + Lipid Lipidrich richdiet diet Obesity Obesity Ectopic triglyceride accumulation Roden, Int J Obes 29:S111,2005 9 Komplexe Regulation der Insulinsekretion 120 100 Normal 20 glucose Plasma insulin (µU/ml) Plasma insulin (µU/ml) Typ 2 Diabetes - Verlust der Frühspitze der Insulinsekretion 80 60 40 20 0 120 100 Type 2 diabetes Loss of early phase insulin secretion 20 g glucose 80 60 40 20 0 –30 0 30 60 90 120 Time (minutes) –30 0 30 60 90 120 Time (minutes) Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502 Kompensation der Insulinresistenz Changes in Insulin Secretion and Insulin Action Across Individuals with Various Degrees of Glucose Tolerance Studies in the Pima Indians 500 Fuel & Neurohormonal Signals β-Cell Receptors & Metabolic Pathways β-Cell Growth & Secretion Coupling Factors Adapted from Prentki M, et al. J Clin Invest. 2006;116(7):1802–1812. Acute Insulin Response (μU/mL) 400 300 NGT 200 NGT NGT NGT IGT 100 0 DM 0 1 2 3 4 InsulinInsulin-mediated Glucose Disposal (mg/kg per min) 5 DM: Diabetes mellitus; IGT: Impaired glucose tolerance; NGT: Normal glucose tolerance Adapted from: Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794. 10 Insulinresistenz - Beeinflussung der beta-Zellfunktion Einschränkung der β-cell Funktion - Diabetesdauer Glucotoxizität Insulin Sekretion (%) bei Typ 2 Diabetes Hyperglykämie 100 Pancreas Hyperinsulinämie Lipotoxizität 75 Dyslipidämie 50 Diagnose Beginn der Insulintherapie IGT PPBG 25 BETA-CELL DYSFUNKTION 0 -8 Verlust der Frühphase der Insulinsekretion SEKUNDÄRVERSAGEN 0 + 2 +8 +14 Jahre OADs* Basal initiation / titration Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003 Boden G, et al. Eur J Clin Invest 2002 . Finegood DT, et al. Diabetes Obes Metab 2001 UKPDS - Zunehmender Verlust der beta-Zell-Funktion Insulin-naive Insulin intensification Basal + prandial Lebovitz. Diab Rev 1999;7:139. Cumulative Incidence of Monotherapy Failure (FPG >180 mg/dL) Sulfonylurea (n=511) Progressive loss of β-cell function occurs prior to diagnosis 100 -2 Diet (n=110) Glyburide Metformin (n=159) β-Cell Function (%)* 80 Metformin 60 Rosiglitazone 40 20 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 Years Since Diagnosis T2DM=type 2 diabetes mellitus *β-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA) Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443 11 Beta-Zell Protektion Stimulation der beta-Zell Proliferation und/oder Neogenese Incretin - deficiency Aging Amyloid (IAPP) Genetics (TCF 7 L2) GLP-1 GIP DDP-IV inhibitors EGF TZDs Growth hormone Hepatocyte growth factor Human placental lactogen INGAP IGFs PTH-related peptide Prolactin Keratinocyte growth factor Betacellulin Beta-Cell-Failure Insulin Resistance Lipotoxicity (FFA) Glucotoxicity Überlebendauer/Apoptose GLP-1 GIP DPP-IV inhibitors Growth hormone Hepatocyte growth factor IGFs PTH-related peptide EGF: Epidermal growth factor; GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; IGF: Insulin-like growth factor; INGAP: Islet neogenesis associated protein; PTH: Parathyroid hormone Baggio LL, et al. Annu Rev Med. 2006;57:265–281. ~4% der Österreicher haben einen bekannten Typ 2 Diabetes Gestörte Insulinsekretion + Insulinresistenz → chronische Hyperglykämie Diabetesprävention Gewicht Bewegung Nicht-Rauchen Nachsorge bei Gestationsdiabetes Risikofaktoren für DM 2 • • • • • • • • • • • • • • Alter ≥ 45 Jahre Metabolisches Syndrom positive Familienananmnese Gefäßerkrankung Gestörte Glukosetoleranz Blutdruck ≥130/85 mm Hg Übergewicht, BMI, Bauchumfang Plasma-Triglyzeride ≥ 150 mg/dl Nüchternblutzucker ≥110 mg/dl Vorangegangener Gestationsdiabetes Geburt eines Kindes ≥4.5 kg Polyzystisches Ovarsyndrom Chronisches Zigarettenrauchen psychosozialer Stress 12 Auswirkung sitzender/stehender Tätigkeiten auf Übergewicht und Diabetes Sitzende Tätigkeiten (2 h/Tag) Risikozunahme (%) Übergewicht Diabetes Fernsehen 23 14 Sitzende Tätigkeit (Arbeit) 5 7 Rauchen und Diabetesrisiko (Typ 2 DM) MONICA/KORA Augsburg Projekt (Meisinger et al, Diabetologia 2006) stehende Tätigkeiten (2 h/Tag) Risikoabnahme(%) Übergewicht Diabetes Stehen, gehen 9 12 Rasches gehen (1 h/Tag) 24 34 5 422 nichdiabetische Frauen und 5 470 Männer (Alter 25-74 Jahre) Teilnahme an den Studien 1984-1995 Erfassung der Diabetesinzidenz durch Fragebogen 2002 Manifestation eines Typ 2 DM bei 263 Frauen und bei 409 Männern Multivarianzanalyse Diabetesrisiko bei Frauen Hazard Ratio: 1.25 (1-9 Zigaretten) – 1.34 (10-19 Zigaretten) -1.37 (≥20 Zigaretten) Diabetesrisiko bei Männern Hazard Ratio: 1.48 (1-14 Zigaretten) – 2.03 (15-19 Zigaretten) – 2.10 (≥20 Zigaretten) JAMA, 289, 14, 2003 Diabetes prevention studies Diabetesprävention Ernährung Bewegung N women [postGDM] criteria years Intervention Knowler, NEJM 2002 3234 68% [16%] IFG+IGT 2.8 Diet/Exercise Metformin FDPS 522 67% IGT 3.2 Diet/Exercise - 58 % IGT 6 Diet Exercise Diät+Exercise - 31 % - 46 % - 42 % IGT 3.3 Acarbose NGT+IGT 2.5 Troglitazone IGT +IFG 3 STUDY DPP Tuomiletho, NEJM 2001 Da Qing Pan, Diabetes Care 1997 STOP-NIDDM JL Chiasson, Lancet 2002 TRIPOD 530 1368 51% 266 100% 5269 60% TA Buchanan,Diabetes2002 DREAM Lancet 2006 100% (up to 10 yrs postpartal) Rosiglitazone Risikoreduction 58 % - 31% - - 25 % - 50 % - 60 % 13 Weltweit sind 22 Millionen Kinder unter 5 Jahren adipös 30-40 Millionen Kinder im schulpflichtigen Alter Danke ! Jedes 10. schulpflichtige Kind ist übergewichtig Adipöse Kinder und Jugendliche sind zu 70% adipöse Erwachsene ! 14
