die PUNKTE

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die
PUNKTE
I H R A K T U E L L E S U N D I N N O VAT I V E S
DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN
L I T E R AT U R
Rheumatoide Arthritis – von
der Diagnose bis zur Therapie
● Die rheumatoide Arthritis (RA) zählt mit einer weltweiten
Prävalenz von etwa 0,7% zu den häufigsten entzündlichen
Gelenkerkrankungen.
● Die regelmäßige, standardisierte Erfassung der Krankheitsaktivität der RA ist zu einem wichtigen Bestandteil der
Patientenbetreuung und Therapiesteuerung geworden.
● Ziel der modernen RA-Therapie ist die Remission der
Erkrankung, z.B. dokumentiert über einen DAS28 < 2,6.
Dem Konsensusstatement der ÖGR und den Leitlinien der
DGRh zufolge sollte eine effektive Basistherapie möglichst
frühzeitig nach Diagnosestellung eingeleitet werden.
Autoren:
Dr. Christina Granitz, Dr. Christian Dejaco, PhD
Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie
(Leiter: Univ.-Prof. Dr. Winfried Graninger), Medizinische Universität Graz
2
PUNKTE
R H E U M A T O L O G I E 1/10
DFP-Beitrag publiziert im Juli 2010, gültig bis Juli 2012
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2
die PUNKTE
rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
EDITORIAL
Sehr geehrte Kolleginnen,
sehr geehrte Kollegen!
Die Rheumatologie
hat in den letzten
Jahren eine eindrucksvolle positive Entwicklung genommen.
Unter anderem wird
diese im Management
Prim. Dr. Burkhard
der
rheumatoiden
F. Leeb
Arthritis (RA) am
augenscheinlichsten.
Die RA – die häufigste entzündliche
rheumatische Erkrankung – verläuft individuell zwar unterschiedlich, mündet
aber häufig in funktioneller Behinderung
und ausgeprägter Gelenkzerstörung.
Daraus ergibt sich einerseits eine teilweise massive Beeinträchtigung der
Lebensqualität und andererseits selbstverständlich auch eine Einschränkung
der Erwerbstätigkeit mit entsprechenden
sozioökonomischen Konsequenzen.
Vor allem eine frühe und angepasste
aggressive Therapie beeinflusst die Langzeitprognose der Patienten deutlich positiv. Dafür stehen konventionelle krankheitsmodifizierende
Medikamente
(DMARDs), wie z.B. Methotrexat, und
biologische DMARDs zur Verfügung.
Diese haben das Management der RA
entscheidend verändert. Dabei sollte im
Auge behalten werden, dass sich auch die
Therapieziele mit der Einführung der
Biologika geändert haben und bei früher
RA heute Remission als Behandlungsziel
definiert wird.
Nach drei Monaten sollte zumindest
eine Reduktion der Krankheitsaktivität
feststellbar, nach sechs Monaten als
Response-Kriterium zumindest geringe
Krankheitsaktivität (LDA) oder am
besten Remission gegeben sein.
Andernfalls sollte ein Wechsel des
therapeutischen Regimes vorgenommen werden. Gerade diese Strategie
erfordert auch eine gezielte individuelle Risikostratifizierung und eine entsprechende Dokumentation des Krankheitsverlaufes, um eine wirklich individualisierte Therapie zu ermöglichen.
Unter Berücksichtigung aller therapeutischen Optionen hat sich die Prognose
für an RA erkrankte Patienten gegenüber etwa vor 20 Jahren dramatisch verbessert. Diese Themenausgabe von „die
PUNKTE“ fasst die gegenwärtigen
Empfehlungen hinsichtlich Diagnosestellung und Therapieführung zusammen und liefert damit einen Beitrag zur
Vertiefung der Kenntnisse und zur
Reflexion darüber, denn nur ständiges
Hinterfragen und laufende Diskussion
sind Garanten für weitere positive Entwicklungen.
Prim. Dr. Burkhard Leeb,
Präsident der ÖGR
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rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
3
Rheumatoide Arthritis –
von der Diagnose bis zur Therapie
Lehrziel:
Erlernen aktueller Standards in der Frühdiagnose und Therapie der rheumatoiden
Arthritis
Schmerzen in den Fingern, Zehen und
anderen Gelenken, die über mehrere
Tage bis Wochen immer wiederkehren,
und schließlich Schwellungen dieser
Gelenke ohne ersichtlichen (mechanischen) Grund – so beginnt die rheumatoide Arthritis (RA).
Die systemische Autoimmunerkrankung
ist definiert durch eine entzündliche
Gelenkinnenhautwucherung (synovitischer Pannus), die zur Zerstörung
benachbarter Strukturen wie Sehnenscheiden, Knorpel und Knochen führt
und so die Betroffenen mit Funktionseinschränkungen bis zur Invalidität
bedroht. Mit einer weltweiten Prävalenz
von etwa 0,7% zählt sie zu den häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankungen. Die 2,5- bis 3-fach erhöhte Mortalität ist unter anderem durch kardiovaskuläre Erkrankungen und Infektionen
bedingt.
Früharthritis
Die frühzeitige Diagnose ermöglicht
einen früheren Therapiebeginn und
dadurch eine wesentlich verbesserte
Prognose. Neben dem akuten polyartikulären Beginn mit deutlicher systemischer Entzündungsreaktion gibt es auch
einen schleichenden, zunächst oligoartikulären Verlauf. Bei etwa 50% der
Patienten mit undifferenzierter Arthritis
kommt es im Verlauf der Erkrankung zu
einer Regression der Arthritis, während
bei etwa einem Drittel dieser Patienten
nach ein bis zwei Jahren eine RA diagnostiziert wird. Schon im ersten Jahr
der Erkrankung können allerdings
destruktive Gelenkveränderungen entstehen.
Die alten Klassifikationskriterien des
American College of Rheumatology
(ACR) waren für die Definition in klinischen Prüfungen nützlich, nicht aber für
die heute geforderte Frühdiagnose der
RA. Neue Kriterien zur Klassifikation
einer RA wurden kürzlich von ALETAHA
und Mitarbeitern entwickelt (Tab. 1), die
Arbeit wurde bisher allerdings erst
in Form eines Abstracts veröffentlicht.
Dr.
Christina Granitz
Dr.
Christian Dejaco, PhD
status bei Erstdiagnose, ein bilateraler
Kompressionsschmerz der MTP-Gelenke sowie der Nachweis von anti-citrulli- }
Gelenkbefallmuster (0–5 Punkte)
1 mittleres bis großes Gelenk
2–10 mittlere bis große Gelenke
1–3 kleine Gelenke
4–10 kleine Gelenke
> 10 Gelenke
(zumindest 1 kleines Gelenk)
ACR-Klassifikationskriterien der RA
(gefordert waren 4 von 7 Kriterien über
mehr als sechs Wochen):
• Morgensteifigkeit von mindestens
einer Stunde
• Gelenkschwellung in mindestens drei
Gelenkregionen (PIP-, MCP-, Hand-,
Ellbogen-, Knie-, Sprung-, MTPGelenke)
• Beteiligung einer der folgenden
Regionen: Karpus, PIP-, MCPGelenke
• Symmetrie der Gelenkschwellungen
• Rheumaknoten
• Positiver Rheumafaktor (RF)
• Radiologische Veränderungen
(Erosionen, gelenksnahe Demineralisierung)
Serologie (0–3 Punkte )
weder Rheumafaktor noch
ACPA positiv
zumindest ein Test niedrig positiv
zumindest ein Test hoch positiv
Für die Prognose und die Indikation
einer frühen intensiven Behandlung ist
das Vorhandensein von Risikofaktoren
für einen aggressiven Verlauf von
Bedeutung. Vor allem die Symptomdauer (mehr als 6 Wochen), der Funktions-
Mittlere bis große Gelenke: Schultern, Ellbogen,
Hüftgelenk, Knie, Sprunggelenk
0
1
2
3
5
0
2
3
Dauer der Synovitis (0–1 Punkte)
< 6 Wochen
0
1
ⱖ 6 Wochen
Akutphase-Labor (0–1 Punkte)
weder CRP noch BSG abnormal
CRP oder ESR erhöht
Definitive RA:
0
1
Summe ⱖ 6
Kleine Gelenke: MCPs, PIPs, MTP 2–5, IP 1
Nicht zu zählen sind: DIPs, MCP 1, MTP 1
Tab. 1: Neue Kriterien zur Klassifikation
einer RA1
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die PUNKTE
rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
Entzündungen. Sie sind bei der Beurteilung des Aktivitätsgrades der RA nützlich, für die Differentialdiagnose aber
weitgehend unspezifisch.
Bildgebende Verfahren
Abb. 1: Erosion (Pfeil) am Metacarpophalangeal-(MCP-)Gelenk 2 links
nierten Peptid-Antikörpern (ACPA,
CCP-Ak) und Rheumafaktor (RF) erhöhen das Risiko für einen persistierenden
und erosiven Verlauf deutlich.
Ist es wirklich eine RA?
In frühen Stadien mit unspezifischer Klinik oder mono- bzw. oligoartikulärem
Verlauf kommen neben einer atypischen
Gicht auch systemische Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes), die Psoriasis-Arthritis oder
Spondylarthritiden mit peripherer
Gelenkbeteiligung in Frage. Unter den
viralen Arthritiden gehen vor allem die
Parvovirus-B19- und die Hepatitis-CInfektion mit einer im Allgemeinen
selbstlimitierenden,
symmetrischen
Arthritis der kleinen Fingergelenke,
Letztere nicht selten in Verbindung mit
erhöhtem Rheumafaktor, einher.
In späten Stadien ist das Vorhandensein
von Usuren im Nativröntgen zu beachten. So gibt es etwa eine JaccoudArthropathie beim systemischen Lupus
erythematodes, eine neuropathische
Arthropathie beim Diabetes mellitus
oder die Hämochromatose, bei der es zu
einem symmetrischen Gelenkbefall mit
Einbeziehung der MCP-Gelenke des
Zeige- und Mittelfingers kommen kann.
Labordiagnostik
Rheumafaktoren: RF sind gegen konstante Abschnitte von Immunglobulinen
gerichtete Autoantikörper und kommen
in allen Immunglobulinklassen vor. Die
IgM- und (die allerdings selten bestimmten) IgA-Isotypen des RF können bei der
undifferenzierten Arthritis zur Abgrenzung der RA von anderen Entitäten hilfreich sein. Die Sensitivität des IgM-RFNachweises beträgt ca. 70%, die Spezifität wird je nach untersuchter Kohorte mit
80–90% angegeben; sie sinkt mit steigendem Lebensalter. RF können auch
bei malignen (z.B. Lymphome) und
infektiösen Erkrankungen (z.B. Tuberkulose, Endocarditis lenta und Hepatitis C)
nachgewiesen werden.
Antikörper gegen citrullinierte Proteine: Die Labordiagnostik der RA wird
durch den Nachweis von Antikörpern
gegen citrullinierte Proteine (ACPA)
wesentlich bereichert. Die Citrullinierung von Proteinen (Umwandlung der
Aminosäure Arginin in Citrullin durch
das Enzym Peptidyl-Arginin-Deiminase) ist ein bei Inflammationsreaktionen
physiologisch vorkommender Prozess;
bei RA entstehen Antikörper gegen
diese citrullinierten Proteine. Entsprechende ELISA-Testsysteme werden mit
den Bezeichnungen zyklische citrullinierte Peptide (CCP) oder Anti-MCV
(Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin) angeboten. Diese haben
eine bessere Spezifität (bis zu 98%) als
der RF, bei früher RA kann der Einsatz
beider Parameter aufgrund ihrer Spezifität weiterhelfen.
Akutphase-Parameter: CRP oder BSG
bilden nach wie vor einen Grundstein
der Labordiagnostik bei der Frage nach
In der Frühdiagnostik ist die Sensitivität
des konventionellen Röntgenbildes in
der Erfassung erosiver Veränderungen
relativ gering und die Beurteilung von
Weichteilveränderungen ist unzureichend. Daher haben die Magnetresonanztomographie (MRT) und die
Arthrosonographie vor allem in der
Frühdiagnostik der RA zunehmende
Bedeutung erlangt. Zu den Vorzügen der
MRT gehört die sensitive Detektion von
Knochenmarködemen, Synovitis und
Erosionen, von Nachteil sind der Aufwand und die Kosten der Untersuchung.
Die Arthrosonographie besitzt eine der
MRT ähnliche Sensitivität, ist kosteneffizient und bei entsprechender Untersuchererfahrung reproduzierbar durchzuführen, jedoch relativ zeitaufwändig.
Die Entwicklung von Scoring-Systemen
für beide Untersuchungsverfahren
könnte die Reproduzierbarkeit und die
Bedeutung in der Einschätzung von
Prognose und Therapieintensität in
Zukunft weiter erhöhen (Abb. 1 + 2).
Die konventionelle Röntgendiagnostik
stellt unter Berücksichtigung von Standardisierung, Reproduzierbarkeit und
Kosten nach wie vor das wichtigste bildgebende Verfahren in der beweisführenden Diagnostik der RA dar. Destruktive
Veränderungen können vor allem an
Händen und Füßen beurteilt werden.
Das Ausmaß erosiver Veränderungen
kann für den wissenschaftlichen Followup z.B. anhand des Sharp/Van-derHeijde-Scores quantifiziert werden.
Messung der Krankheitsaktivität
Die regelmäßige, standardisierte Erfassung der Krankheitsaktivität der RA ist
zu einem wichtigen Bestandteil der
Patientenbetreuung und Therapiesteuerung geworden. Die Summenwerte aus
verschiedenen Symptomen (Scores der
Krankheitsaktivität) setzen sich aus klinischen Größen (Zahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke,
globale Beurteilung durch Patient und
Untersucher) und technischen Parametern (z.B. BSG, CRP) zusammen. Die
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rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
Therapie und Management
Remission ist das Ziel in der Therapie
der RA: Ziel der modernen Therapie
der RA ist die Remission der Erkrankung, z.B. dokumentiert über einen
DAS28 < 2,6. Dem Konsensusstatement
der Österreichischen Gesellschaft für
Rheumatologie (ÖGR) und den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zufolge sollte eine
effektive Basistherapie möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung eingeleitet
werden (Grad-A-Empfehlung der
DGRh2). Etwa zwei Drittel der Patienten
mit früher RA entwickeln ohne adäquate Therapie im Laufe von fünf Jahren
eine deutliche Funktionseinschränkung
der Gelenke, bei frühzeitigem Einsatz
der Basistherapie kann das Auftreten
einer solchen Funktionseinschränkung
um die Hälfte reduziert werden.
Am häufigsten wird heute Methotrexat
(MTX) als erstes Basistherapeutikum
zur Behandlung der RA eingesetzt, da
dieses Medikament neben einem
raschen Wirkungsbeginn auch eine gute
Langzeit-Compliance, einen gesicherten
Nachweis von Destruktionsbremsung
und eine Mortalitätsverringerung bei
günstigen Kosten aufweist. Darüber hinaus sind die meisten Studien zur Kombination verschiedener konventioneller
Basistherapeutika und Biologika mit
MTX durchgeführt worden. Die Toxizität der bei RA eingesetzten konventionellen Basistherapeutika ist insgesamt
als gering einzustufen, die großen
Zulassungsstudien zu Leflunomid ergaben für Sulfasalazin (Salazopyrin®) und
Leflunomid (Arava®) eine analoge
Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen wie für MTX (Ebetrexat®).
Die klinische Praxis hat gezeigt, dass die
Basistherapie vor allem in den ersten
zwei Jahren öfter wegen Nebenwirkungen und/oder Ineffektivität gewechselt
werden muss. Über einen Zeitraum von
sechs Jahren wurden in einer Beobachtungsstudie durchschnittlich 3,3 verschiedene Basistherapeutika pro Patient
eingesetzt, etwa je zur Hälfte erfolgte
eine Therapieänderung wegen unerwünschter Wirkungen oder Ineffektivität.
Entscheidend für die Prognose ist die
engmaschige Kontrolle der Krankheitsaktivität: Ein nicht ausreichendes
Ansprechen der Basistherapie sollte
umgehend zu einer Therapieintensivierung führen. Bei unzureichendem Erfolg
der primären Monotherapie mit einem
konventionellen Basistherapeutikum
}
}
}
}
}
}
gebräuchlichsten Scores sind der CDAI,
der SDAI und der DAS28 (Tab. 2).
Rein anamnestische Fragebögen ohne
objektive Gelenkuntersuchung wie der
RADAI-5 oder die Erfassung der Funktion durch einen HAQ (Health Assessment Questionnaire) können schon im
Wartezimmer ausgefüllt werden und so
bei der Voreinschätzung nützlich sein.
Bei den zumeist in dreimonatlichen
Abständen empfohlenen Kontrollen ist
eine Therapie mit dem Ziel einer Remission anzustreben.
}
Abb. 2: Synoviale Proliferation (Pfeilspitzen) mit Hypervaskularisierung (Pfeil) am
Metacarpophalangeal-(MCP-)Gelenk 2 rechts
5
sollte entweder das Basistherapeutikum
gewechselt oder eine Kombinationstherapie eingeleitet werden. Der routinemäßige Einsatz einer Kombinationstherapie zur initialen Behandlung der RA
wird derzeit nicht empfohlen.
Die wohl bekannteste Studie, die sich
mit der Frage der optimalen Therapiesequenz beschäftigt hat, ist die BeSTStudie. Dabei wurden vier Therapiestrategien zur Behandlung der frühen
RA miteinander verglichen: 1. Sequenzielle Monotherapie, 2. Step-up-Therapie (= Beginn mit MTX, bei Therapieversagen Kombinationstherapie), 3.
Initiale Kombinationstherapie aus konventionellen Basistherapeutika und
Prednisolon sowie 4. Initiale Kombinationstherapie aus Methotrexat und Infliximab. Therapieänderungen wurden
nach einem bestehenden Protokoll
anhand des aktuellen DAS44 vorgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass die
Behandlungsstrategien der Gruppen 3
und 4 gegenüber den Gruppen 1 und 2 in
den ersten zwei Therapiejahren überlegen waren, in weiterer Folge kam es
dann aber zu einer Annäherung der klinischen und radiologischen Zielparameter. Nach sechs Jahren waren durchschnittlich 51% der Patienten in Remission, dabei fand sich zwischen den vier
Behandlungsstrategien kein Unterschied
mehr.
Eine Biologikatherapie kommt derzeit erst bei unzureichendem Erfolg
der konventionellen Basistherapeutika zum Einsatz: Bei RA-Patienten, die
nur unzureichend auf eine Basistherapie
einschließlich MTX angesprochen
haben, ist der Einsatz eines TNF-␣-Blockers oder von Tocilizumab sinnvoll.
Die Indikation zur Biologikatherapie
muss dabei von einem internistischen
Additivfacharzt für Rheumatologie
gestellt werden.
Neben den fünf TNF-␣-Blockern InfliEtanercept
ximab
(Remicade®),
®
(Enbrel ), Adalimumab (Humira®),
Golimumab (Simponi®) und Certolizumab Pegol (Cimzia®) sind derzeit in
Österreich folgende weitere Biologika
zugelassen: der B-Zell-depletierende
Antikörper Rituximab (RTX, MabThera®), der Inhibitor der T-ZellKostimulation Abatacept (Orencia®),
der Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper
Tocilizumab (RoActemra®) und der }
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die PUNKTE
rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
Index
Formel
Krankheitsaktivität
DAS28/BSG
0.56x冪TJC28+0.28x冪(SJC28)+0.70xlognat(BSG)+0.014GG
Remission: < 2,6;
niedrig ⱖ 2,6 und < 3,2;
moderat ⱖ 3,2 und < 5,1;
hoch ⱖ 5,1
SDAI
SJC28+TJC28+GAP+GAU+CRP
Remission: < 3,3;
niedrig ⱖ 3,3 und < 11;
moderat ⱖ 11 und < 26;
hoch ⱖ 26
CDAI
SJC28+TJC28+GAP+GAU
Remission: < 2,8;
niedrig ⱖ 2,8 und < 10;
moderat ⱖ 10 und < 22;
hoch ⱖ 22
DAS28:
SDAI:
CDAI:
TJC28:
SJC28:
BSG:
GG:
GAP:
GAU:
CRP:
Disease Activity Score, basierend auf 28 Gelenken
Simplified Disease Activity Score
Clinical Disease Activity Score
Tender Joint Count, 28 Gelenke
Swollen Joint Count, 28 Gelenke
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
Globaler Gesundheitsscore (0–100 auf visueller Analogskala)
Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Untersucher
C-reaktives Protein
Die subjektive Einschätzung der Krankheitsaktivität, der Funktion und der Lebensqualität kann mittels Fragebogen
erhoben werden (z.B. RADAI-5, RAPID-3, HAQ etc.).
Tab. 2: Objektive Scores der Krankheitsaktivität
IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra
(Kineret®). RTX und Abatacept dürfen
derzeit nur nach Versagen einer TNF-␣Blocker-Therapie eingesetzt werden,
Tocilizumab ist auch in der Monotherapie zugelassen.
Für alle gängigen Biologika wurde zur
Therapie der RA eine gute Wirksamkeit
nachgewiesen, wobei die Kombination
mit MTX bezüglich klinischem Ansprechen und radiologischer Progression
wirksamer ist als die Monotherapie.
Kürzlich wurde in einem Cochrane
Review von Metaanalysen zu Adalimumab, Etanercept, RTX, Abatacept und
Infliximab eine Number Needed to Treat
(NNT) zur Erreichung einer 50%igen
Verbesserung der Krankheitsaktivität
(ACR 50) zwischen 3 und 5 für diese
Biologika errechnet.
Bei Durchführung einer Basistherapie sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen in definierten Abständen stattfinden: Bei RA-Patienten sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Dabei soll der
Therapieerfolg durch die Erfassung klinischer Scores (z.B. DAS28) überprüft
werden. Es wird empfohlen, bei jeder
Visite den gleichen klinischen Score zu
verwenden, damit die Ergebnisse ver-
gleichbar sind. Zudem dienen regelmäßige Visiten der Früherkennung von
Nebenwirkungen. Bei jeder Kontrollvisite sollen den Leitlinien der ÖGR
zufolge neben der klinischen Untersuchung und der ausführlichen Anamnese im Hinblick auf infektiöse oder allergische Episoden folgende Laborparameter erhoben werden: komplettes Blutbild
(rotes Blutbild, Thrombozyten, Leukozyten, Differentialzählung), Leberfunktionsproben (GOT, GPT, Gamma-GT,
alkalische Phosphatase, Serumbilirubin), Kreatinin, BUN und Harnbefund.
Zur Dokumentation eventueller Strukturschäden durch die RA ist in regel-
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rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
mäßigen Abständen (zu Beginn jährlich)
eine konventionelle Röntgenuntersuchung der betroffenen Gelenke,
zumeist der Hände und Vorfüße, durchzuführen. Funktionseinschränkungen
sollten durch jährlich erfasste Fragebögen (z.B. durch den HAQ) dokumentiert
werden.
Vor Einleitung einer Biologikatherapie
empfiehlt die ÖGR die Durchführung
einer ausführlichen Laboruntersuchung
auch mit Bestimmung der ANA- und
dsDNA-Antikörper. Maligne Tumoren,
eine Herzinsuffizienz NYHA III/IV,
demyelinisierende Erkrankungen und
Infekte müssen ausgeschlossen werden,
wobei besonderes Augenmerk auf die
Abklärung einer aktiven oder latenten
Tuberkulose gelegt werden sollte. Diese
Abklärung umfasst eine detaillierte
Anamnese im Hinblick auf eine Tuberkulose-Vorerkrankung und/oder Kontakte
mit Tbc-Patienten, eine Thoraxröntgenaufnahme sowie einen Mendel-MantouxTest. Eine aktive Tbc ist eine Kontraindikation für eine TNF-␣-Blocker-Therapie, bei einer latenten Tbc sollte eine Prophylaxe mit Isoniazid (5 mg/kg Körpergewicht, max. 300 mg pro Tag) über neun
Monate erfolgen. Die TNF-␣-BlockerTherapie sollte dabei frühestens ein bis
zwei Monate nach Einleitung der
Isoniazid-Chemoprävention begonnen
werden.
Die DGRh empfiehlt anstelle des TbcHauttests die Durchführung eines Interferon-␥-Tests (IGRA; z.B. QuantiferonTest). Beim IGRA wird die Zytokinproduktion von T-Lymphozyten nach Stimulation mit Tuberkulose-Antigenen gemessen, wodurch eine spezifischere Aussage
als durch den Mendel-Mantoux-Test
möglich ist. Beim Mendel-Mantoux-Test
kann bei Infektion mit atypischen Mykobakterien und bei früherer BacillusCalmette-Guérin (BCG)-Impfung und
wiederholtem Anlegen des MendelMantoux-Tests ein (falsch) positives
Ergebnis erzielt werden.
Wenig Erfahrung gibt es zum Einsatz
von TNF-␣-Blockern bei chronischviralen Infektionen wie Hepatitis B und
C. In mehreren Fallserien traten bei
Patienten mit chronischer Hepatitis C
keine Veränderungen des Virusloads
und/oder der Transaminasen durch eine
TNF-␣-Blocker-Therapie auf. Bei
Patienten, die an einer chronischen
Hepatitis B leiden, kam es in Einzelfäl-
die PUNKTE
len nach wenigen Applikationen zu
einer Reaktivierung der Hepatitis. Aus
diesem Grund wird der Einsatz von
TNF-␣-Blockern bei chronischer Hepatitis B nicht empfohlen.
Für die Anwendung von RTX ist ein
systematisches Tbc-Screening nicht
erforderlich, eine chronische Hepatitis
und ein Immunglobulinmangel sollten
aber ausgeschlossen werden. Bei RAPatienten mit Anamnese eines B-ZellLymphoms scheint RTX deutlich sicherer zu sein als ein TNF-␣-Blocker. Unter
RTX wurden jedoch einzelne Fälle einer
progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgrund einer Reaktivierung des JC-Polyomavirus beobachtet, weshalb Patienten über diese seltene
Komplikation informiert werden sollten.
Weitere Details zu den Empfehlungen
der ÖGR über die konventionellen
Basistherapeutika und Biologika sind
auf www.rheumatologie.at/aerzteinformation/publikationen/konsensus.php zu
finden.
Kortikosteroide und NSAR können
begleitend zur Basistherapie eingesetzt werden: Die zusätzliche Gabe
einer niedrig dosierten Kortikosteroidtherapie ist geeignet, die Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der
Basistherapie zu unterdrücken, und trägt
zudem zur Verzögerung der radiologisch
nachweisbaren Gelenkzerstörung bei
(Grad-A-Empfehlung der DGRh).
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)
können zur symptomatischen Therapie
der RA eingesetzt werden. Dabei sollte
die niedrigste noch wirksame NSARDosis gewählt werden. NSAR sollten
reduziert oder ganz abgesetzt werden,
wenn ein gutes Ansprechen auf die Basistherapie vorliegt. Eine NSAR-Monotherapie ist heute aufgrund der fehlenden
krankheitsmodifizierenden Wirkung der
RA obsolet.
Koordinierte, problemorientierte,
multidisziplinäre Behandlung von
RA-Patienten: Die Versorgung von
RA-Patienten sollte möglichst von
Beginn an in Form einer koordinierten,
problemorientierten, multidisziplinären
Behandlung erfolgen (Grad-B-Empfehlung der DGRh).
Regelmäßige aktive und passive physiotherapeutische Maßnahmen sollen die
Beweglichkeit betroffener Gelenke ver-
7
bessern, durch ergotherapeutische Beratung können Hilfsmittel für nicht mehr
mögliche Tätigkeiten im Alltag besprochen werden. Eine spezielle „Rheumadiät“ wurde bisher nicht etabliert. Umfassende Informationen über die Erkrankung sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe,
z.B. im Rahmen von Patientenschulungen oder Selbsthilfegruppen, können
betroffene Patienten dabei unterstützen,
ein möglichst normales Leben zu führen.
Bei bereits vorhandenen Gelenkdestruktionen sollten im Konsil mit der
Rheumaorthopädie operative Maßnah■
men in Betracht gezogen werden.
Ausgewählte Literatur:
1 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT,
Bingham CO 3rd et al.: The 2010 American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism
Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis. ACR
Meeting 2009, Philadelphia
2 Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung (nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network),
siehe http://dgrh.de/fileadmin/media/Qualitaetssicherung/Leitlinien/10_ANH1-7.PDF
Lecture Board:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter
Brezinschek
Prim. Dr. Burkhard Leeb
Ao. Univ.-Prof. Dr. Michael Schirmer
Korrespondenzadresse:
Dr. Christian Dejaco, PhD
Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin,
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Tel.: +43/316/385-80595
Fax: +43/316/385-7813
E-Mail:
[email protected]
Akkreditierter Herausgeber:
Klinische Abteilung für
Rheumatologie der Universitätsklinik
für Innere Medizin Graz
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die PUNKTE 1/2010
PROMOTION
Tocilizumab (RoActemra®)
Neue Wege der Therapie
in der rheumatoiden Arthritis
Mit dem IL-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab steht ein Präparat zur Verfügung, das die Symptome
der rheumatoiden Arthritis, physische Behinderung und das Fortschreiten der Gelenkzerstörung ebenso
vermindert wie die systemischen Manifestationen der Erkrankung. Klinische Studien und deren
Redaktion: Mag. Harald Leitner
Langzeitextensionen belegen die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz.
Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) spielt
in der Pathogenese der rheumatoiden
Arthritis (RA) eine Schlüsselrolle. Es
wird von B- und T-Zellen sowie von
Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen gebildet und wirkt über verschiedene Mechanismen proinflammatorisch. In den Gelenken führt IL-6 bei
aktiver RA zu einer Zerstörung der knöchernen Strukturen, indem es die Bildung und Reifung der Osteoklasten stimuliert. Darüber hinaus fördert das
Zytokin am Ort der Entzündung die
Rekrutierung und das Überleben von
Neutrophilen, was zu einer Prolongierung des inflammatorischen Prozesses
führt. IL-6 ist auch an der Bildung des
Pannus – das Kennzeichen einer aktiven
RA – beteiligt.
Neben den Gelenkschädigungen sind
auch viele systemische Auswirkungen
der RA durch IL-6 vermittelt. So stimuliert IL-6 etwa die Produktion von Akut-
Phase-Proteinen wie CRP und Fibrinogen und es reguliert den Eisenmetabolismus, Grund für den häufigen Eisenmangel von RA-Patienten. Die Effekte
von IL-6 auf die HPA-Achse („hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis“)
sind wiederum für affektive Störungen
und Fatigue der Patienten verantwortlich.
Der monoklonale IgG1-Antikörper
Tocilizumab wirkt als IL-6-RezeptorAntagonist, der sowohl an lösliche
IL-6-Rezeptoren als auch an IL-6Rezeptoren, die an die Zellmembran
gebunden sind, bindet und damit den
IL-6-Signalweg unterbricht und so die
Entzündungsreaktionen hemmt. „Die
IL-6-Inhibition mittels Tocilizumab
bekämpft die Gelenkentzündung und
die systemischen Manifestationen der
rheumatoiden Arthritis“, sagt Prof.
Ernest Choy, King’s College Hospital,
London (UK).
50
–
40
–
30
–
20
–
10
–
0
–
p < 0,0001
47
p < 0,0001
33
8
4
n=
211
316
24 Wochen
151
269
52 Wochen
241
–
–
–
60
Open Label
65
–
70
–
–
Patienten (%)
Placebo + MTX (n = 393)
Tocilizumab + MTX (n = 398)
104 Wochen
Abb. 1: LITHE – Steigerung der DAS28-Remissionsraten in den Wochen 24, 52
und 104
Rasche und
anhaltende Wirkung
Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab wurden in einem umfangreichen
Studienprogramm mit fünf randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie in den
unterschiedlichsten Settings evaluiert.
Vier Studien – AMBITION1, OPTION2,
TOWARD3 und RADIATE4 – dauerten
sechs Monate, wobei die Verbesserungen
der Symptomatik im Zentrum des
Interesses standen. In der LITHE-Studie5
wurde die Wirkung von Tocilizumab auf
die Progression der Gelenkzerstörung
sowie die physische Funktion und den
Verlauf von Behinderungen evaluiert.
Derzeit laufen die auf weitere drei
Jahre ausgelegte, offene Verlängerungsstudie im Anschluss an LITHE sowie die
beiden offenen Verlängerungsstudien
GROWTH 956 und GROWTH 966, in
denen die Langzeitergebnisse der Patienten, die an den 6-Monats-Studien teilgenommen hatten, erhoben werden. „Alle
Studien haben gezeigt, dass Tocilizumab
rasche und anhaltende Verbesserungen
der Symptome der rheumatoiden Arthritis
bewirkt“, fasst Prof. Arthur Kavanaugh,
University of California, San Diego
(USA), die Hauptaussage zusammen.
So konnten durchgehend DAS28Remissionsraten (Disease Activity
Score) zwischen 30 und 34% nach 24
Wochen erzielt werden; dies sowohl in
der Monotherapie von Methotrexat(MTX-)naiven Patienten bzw. Patienten,
die mindestens sechs Monate MTX-frei
waren1, als auch in Kombination mit
einem anderen krankheitsmodifizierenden Therapeutikum (DMARD – Disease
Modifying Antirheumatic Drug)7. Dabei
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1/2010 die PUNKTE
PROMOTION
2,0
–
1,5
–
1,0
–
0,5
–
Placebo + MTX (n = 393)
Tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n = 398)
1,96
p < 0,001
81 %
p < 0,001
0,72
0,37
294
353
294
Gesamt-SharpGenant-Score
0,15
353
294
353
–
n=
0,22
–
–
1,24
–
0
Inhibition
Erosionen
–
–
Gelenkspaltverengung
Lineare Extrapolation, Daten nach Rescue-Medikation oder Studienabbruch nicht inkludiert. Angaben in Klammern entsprechen der Gesamtzahl an PatientInnen, die die Studienzeitpunkte erreichten und eine gültige Datenerfassung hatten.
Abb. 2: LITHE – Signifikante Inhibition der radiophrafischen Progression (Woche 104)5
erreicht wurde, für ein weiteres Jahr
Tocilizumab 8 mg/kg. Nach zwei Jahren
zeigte die Datenauswertung, dass in beiden Tocilizumab-Armen der SharpScore signifikant geringer war als unter
Placebo (Abb. 2). Darüber hinaus wies
ein signifikant höherer Anteil der
Patienten aus der Gruppe mit Tocilizumab 8 mg/kg keine radiographische Progression auf als im Placeboarm (82% vs.
60%, p < 0,0001). Bei jenen Patienten
im Placeboarm, die aufgrund fortschreitender Gelenkzerstörung nach einem
Jahr auf Tocilizumab eingestellt worden
waren, konnte die Progression ebenfalls
verzögert bzw. gestoppt werden.
Die Behandlung mit Tocilizumab resultierte weiters in einer anhaltenden Erhöhung der Knochenformationsmarker
und einer Senkung der Marker für den
Knorpelumbau.8 „Diese Veränderungen
waren mit signifikanten und anhaltenden Verbesserungen der Gelenkstrukturen assoziiert“, berichtet Landewé.
Kardiovaskuläre
Sicherheit
„IL-6 ist ein wichtiger Regulator der
Neutrophilen-Funktion und es ist nicht
überraschend, dass es unter Tocilizumab
zu einer Neutropenie kommen kann“,
sagt Prof. Andrea Rubbert-Roth, Klinik
I für Innere Medizin der Univ.-Klinik
Köln (D). Deshalb wird in der Produktcharakteristik auch ein NeutrophilenMonitoring vier bis acht Wochen nach
Therapiebeginn sowie bei Patienten mit
niedrigen absoluten Neutrophilen-Zahlen erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen.
Hinsichtlich der Sicherheit von Tocilizumab liegt die Auswertung der Daten von
10.000 Patientenjahren aus klinischen
Studien und deren Verlängerungen vor.
Dabei zeigte sich, dass je 100 Patientenjahre 4,5 schwer wiegende Infektionen
auftraten. Diese inkludierten Pneumonie, Herpes zoster, Gastroenteritis und
Sepsis. „Die schwer wiegenden Infektionen waren jedoch nur selten fatal und
es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Tocilizumab-induzierter
Neutropenie und dem Auftreten dieser
Infektionen“, so Rubbert-Roth.
Patienten mit aktiver RA haben, wie auch
Patienten mit anderen entzündlichen
Erkrankungen, ein verändertes Lipidprofil mit reduziertem HDL und LDL sowie
reduziertem Gesamtcholesterin. „Wie zu
erwarten, werden die Lipidspiegel durch
die antiinflammatorische Therapie mit
einem IL-6-Inhibitor gehoben“, erklärt
Prof. Naveed Sattar, Universität Glasgow
(UK). Während ein Ansteigen der Lipide
in der Regel eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bedeutet, scheint die
antiinflammatorische Wirkung der RATherapie das kardiovaskuläre Risiko zu
senken. Studien, die diesen Effekt für
Tocilizumab wissenschaftlich belegen,
sind allerdings noch ausständig. In den
jüngst publizierten EULAR-Guidelines
wird daher eine jährliche Überprüfung
des kardiovaskulären Risikos von RA■
Patienten empfohlen.9
Quelle: „The New Era in RA Management: From Plans to
Construction“, Satelliten-Symposium von Roche im
Rahmen des EULAR 2010, 17. 6. 2010, Rom
1 Jones et al.: Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96
2 Smolen et al.: Lancet 2008; 371: 987-97
3 Genovese et al.: Arthitis Rheum 2008; 58: 2968-80
4 Emery et al.: Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516-23
5 Fleischmann et al.: ACR 2009; Abst. 637
6 Smolen et al.: ACR 2009; Poster 413
7 gepoolte Daten von LITHE, OPTION und TOWARD,
Data on file Hoffmann-La Roche
8 Garnero et al.: Arthritis Rheum 2010; 62(1): 33-4
9 Peters et al.: Ann Rheum Dis 2010; 69: 325-31
Fachkurzinformation siehe Seite 10
„Gelenkschädigungen sind die wesentliche Ursache für Behinderungen aufgrund
von RA. Die radiographische Progression ist daher ein wichtiger OutcomeParameter in klinischen und Beobachtungsstudien“, erläutert Prof. Robert
Landewé, Univ.-Klinik Maastricht (NL).
So stellte die radiographische Progression
nach zwei Jahren Therapie, gemessen
mittels des Sharp-Scores, einen primären Endpunkt der LITHE-Studie dar.
Insgesamt wurden 1.196 Patienten mit
RA, die auf eine Therapie mit MTX
nicht adäquat angesprochen hatten, in
die LITHE-Studie inkludiert. Die Studienmedikation bestand aus Tocilizumab
4 mg/kg, 8 mg/kg oder Placebo jeweils
plus MTX alle vier Wochen. Nach
einem Jahr erhielten alle Studienteilnehmer, bei denen weniger als 70% Verbesserung hinsichtlich geschwollener
Gelenke oder verengter Gelenkspalte
2,5
Entgeltliche Einschaltung
Struktur und Funktion
der Gelenke erhalten
p < 0,001
Mittlere Veränderung vs. Baseline
war ein rascher Wirkungseintritt zu
beobachten. Bereits nach zwei Wochen
konnte eine ACR20-Response erzielt
werden und bei den meisten Patienten
hatten sich in diesem Zeitraum auch die
CRP- und Hämoglobin-Spiegel normalisiert und die Fatigue-Symptomatik
signifikant verbessert.
In Woche 24 waren in allen Studienpopulationen, die mit Tocilizumab behandelt worden waren, hohe DAS28Remissionsraten zu verzeichnen, die im
Verlauf der Verlängerungsstudien noch
weiter anstiegen (Abb. 1). Ebenso verhielt es sich hinsichtlich der ACR50und ACR70-Responder-Raten, die laut
Kavanaugh im Laufe der Verlängerungsstudie ebenfalls anstiegen, sodass bei
einem großen Teil der Patienten die
ACR70-Therapieantwort über weitere
24 Wochen erhalten blieb.
Die Behandlung mit Tocilizumab führte
darüber hinaus zu einer signifikanten
Schmerzreduktion, einer Reduktion von
geschwollenen und druckempfindlichen
Gelenken sowie Verbesserungen der
physischen Funktion und Minderung
des Behinderungsgrades. „Die Ergebnisse der offenen Verlängerungsstudie
bestätigen die Wirksamkeit von Tocilizumab, so wie sie in klinischen Studien
gezeigt wurde, allerdings in einem Setting, das dem klinischen Alltag näher
kommt“, so Kavanaugh.
9
DFP Rheuma 1_10_Layout 1 21.07.10 09:57 Seite 10
10
die PUNKTE
rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
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die PUNKTE
GASTROENTEROLOGIE 1/10
Divertikulose
und Divertikulitis
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Fokus Morbus Crohn
die PUNKTE
OSTEOLOGIE 1/10
Osteoporose-Guidelines 2010
die PUNKTE
DIABETOLOGIE 1/10
Diabetische Spätkomplikationen
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HYPERTENSIOLOGIE 1/10
Die antihypertensive
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„Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Abgabe: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC07. Besondere Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und
zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
Impressum
Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Karin
Duderstadt. Produktion: Mag. (FH) Nicole Kaeßmayer. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Mag. Andrea Crevato. Layout/DTP: Gerald Mollay. Foto:
Fotolia. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Druckauflage: 9.400. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. § 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Herausgeber, Reviewer
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rheumatologie 1/2010 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
DIE FRAGEN
11
Fax an: +43/1/522 52 70 oder Web: www.meindfp.at
Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben.
1. Nach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen
Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen vier von fünf Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen zwei DFP-Fachpunkte
angerechnet.
2. Schicken Sie diese Seite per Post oder Fax an Mag. (FH) Nicole Kaeßmayer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien,
Fax: +43/1/522 52 70. Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖÄK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte Ihrem Online-Fortbildungskonto gutgeschrieben werden können.
3. Sie haben auch im Internet bei der österreichischen akademie der ärzte die Möglichkeit, den Artikel zu lesen bzw. die Fragen zu beantworten:
www.meindfp.at
4. Folgende Erkrankungen sind Kontraindikationen für eine
TNF-␣-Blocker-Therapie: (4 richtige Antworten)
1. Folgende Aussage zu den Antikörpern gegen citrullinierte
Proteine (APCA) ist richtig: (1 richtige Antwort)
a) APCA und RF sind bei RA immer positiv.
b) APCA werden üblicherweise mittels ELISA nachgewiesen und
mit der Immunfluoreszenz bestätigt.
c) Der Nachweis von APCA hat eine höhere Spezifität für die
Diagnose RA als die Bestimmung des Rheumafaktors.
d) APCA sind auch bei malignen und infektiösen Erkrankungen
häufig vorhanden.
❑
❑
❑
❑
2. Bei einem 46-jährigen Patienten wurde eine RA diagnostiziert.
Welches Vorgehen ist richtig? (1 richtige Antwort)
a) Aufgrund der hohen Spontanremissionsrate sollte einige Monate
zugewartet werden. Bei anhaltender Krankheitsaktivität erfolgt die
Einleitung einer Basistherapie.
b) Frühzeitige Einleitung einer effektiven Basistherapie mit Methotrexat,
weil dadurch die Progredienz der Erkrankung reduziert werden kann.
c) Primäre NSAR-Monotherapie und bei Therapieversagen Einleitung
einer Basistherapie. Die Auswahl des Präparats erfolgt dann in
Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität.
d) Monotherapie mit einem TNF-␣-Blocker, weil in der BeST-Studie
gezeigt wurde, dass nach sechs Jahren dadurch mehr Patienten
in Remission sind als beim Einsatz von MTX.
❑
❑
❑
❑
❑
❑
a) Aktive maligne Tumoren
b) Herzinsuffizienz NYHA III/IV
c) Psoriasis vulgaris
d) Bekannte demyelinisierende Erkrankungen
e) Aktive Tuberkulose
f) Niereninsuffizienz
5. Folgende Untersuchung wird nicht bei jeder rheumatologischen
Visite bei RA-Patienten unter laufender Basistherapie empfohlen: (1 richtige Antwort)
❑
❑
a) Erfassung der klinischen Krankheitsaktivität z.B. mit dem DAS28
b) Komplettes BB
c) Handröntgen
d) Leberenzyme
e) Harn
❑
❑
❑
❑
❑
❑
❑
3. Welche der folgenden Aussagen zu Biologika ist falsch?
(1 richtige Antwort)
a) Laut Zulassung dürfen Rituximab und Abatacept nur nach
Versagen einer TNF-␣-Blocker-Therapie eingesetzt werden.
b) Tocilizumab ist auch für die Monotherapie zugelassen.
c) Kombinationen von Biologika werden nicht empfohlen.
d) Bei bestehender TNF-␣-Blocker-Therapie bringt eine
Kombination mit MTX keinen Vorteil.
❑
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Arzt/Ärztin für Allgemeinmedizin
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ÖÄK-Arztnummer*§
Facharzt/Fachärztin für
1 9
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Telefon
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