urn:nbn:de:hbz:38m

Aus dem Zentrum für Operative Medizin der Universität zu Köln
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. A. H. Hölscher
Häufigkeit und prognostische Wertigkeit des Kapseldurchbruchs metastatisch befallener
Lymphknoten beim Kolonkarzinom
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Waged Frayje
aus Bagdad/Irak
promoviert am
10.09.2014
I
Dekan: Universitätsprofessor. Dr. med. Dr. h. c. Th. Krieg
1. Berichterstatter: Professor Dr. med. R. O. Metzger
2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. J. B. L. Wolf
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe
Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus
fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich
gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes
habe ich Unterstützungsleistungen von Herrn Prof. Dr. med. R. O. Metzger und von Herrn
Dr. med. H. Alakust erhalten.
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt.
Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/eines Promotionsberaters in
Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte
Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorliegenden
Dissertation stehen.
Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher
oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt.
Köln, den 10.12.2013
Waged Frayje
II
Zu der Doktorarbeit gehört zunächst das Zusammentragen der erforderlichen klinischen Daten
der untersuchten Patienten. Nach der persönlichen Akkumulation dieser Daten aus dem
Archiv der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der
Universität zu Köln habe ich diese Daten in einer Datenbank dokumentiert, die von Seiten der
chirurgischen Klinik zu Verfügung gestellt wurde.
Dr. H. Alakus half mir bei der statistischen Auswertung der Daten mit Unterstützung von
Herrn Prof. Dr. med. R. O. Metzger.
III
Danksagung
Zunächst gilt mein Dank Herrn Prof. Dr. med. A. H. Hölscher, Direktor der Klinik und
Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln, der mir die
Möglichkeit zur Dissertation gegeben hat.
Mein besonderer Dank geht an Herrn Prof. Dr. med. R. O. Metzger für die Überlassung des
Themas zu dieser Dissertation.
Ferner danke ich besonders Herrn Dr. med. H. Alakus für die außergewöhnlich sorgsame
Betreuung.
IV
Meiner Familie gewidmet
V
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung ........................................................................................................................... 1
1.1
Das kolorektale Karzinom .......................................................................................... 1
1.1.1
Definition des Kolorektalen Karzinoms ............................................................... 1
1.1.2
Anatomie des Kolon ............................................................................................. 1
1.1.2.1 Makroskopische Anatomie ................................................................................... 1
1.1.2.2 Mikroskopische Anatomie ................................................................................... 3
1.1.2.3 Blutversorgung des Kolon .................................................................................... 4
1.1.2.4 Innervation des Kolon .......................................................................................... 6
1.1.2.5 Funktion des Kolon .............................................................................................. 7
1.1.3
Epidemiologie ...................................................................................................... 8
1.1.4
Ätiologie ............................................................................................................... 9
1.1.5
Pathogenese ........................................................................................................ 14
1.1.6
Klassifikation und Einteilung ............................................................................. 17
1.1.7
Ausbreitung und Metastasierung ........................................................................ 21
1.1.8
Klinik .................................................................................................................. 25
1.1.9
Diagnose ............................................................................................................. 26
1.1.10
Therapie .............................................................................................................. 32
1.1.11
Prognose ............................................................................................................. 41
1.1.12
Rezidive .............................................................................................................. 42
1.1.13
Komplikation ...................................................................................................... 43
1.1.14
Prophylaxe .......................................................................................................... 44
1.1.15
Nachsorge ........................................................................................................... 46
1.2
Kapseldurchbruch ...................................................................................................... 48
1.3
Fragestellung ............................................................................................................. 60
2
Material und Methoden ..................................................................................................... 60
2.1
Studienprotokoll ........................................................................................................ 60
2.2
Datenerhebung ........................................................................................................... 61
2.3
Statistische Analyse der Daten .................................................................................. 62
3
Ergebnisse ......................................................................................................................... 62
3.1
Patientengruppe ......................................................................................................... 62
3.2
Lymphknotenmetastasen ........................................................................................... 63
3.3
Häufigkeitsverteilung der Gesamtgruppe nach histopathologischen Parametern ..... 64
3.4
Korrelationsanalysen ................................................................................................. 68
VI
3.4.1
Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Geschlecht der Patienten............ 68
3.4.2
Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und histopathologischen Parametern 69
3.5
Prognostische Bedeutung histopathologischer Parameter ......................................... 72
3.6
Prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs .................................................... 75
4
Diskussion ......................................................................................................................... 77
5
Zusammenfassung............................................................................................................. 84
6
Literaturverzeichnis .......................................................................................................... 86
7
Anhang ............................................................................................................................ 100
7.1
Tabellenverzeichnis ................................................................................................. 100
7.2
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................ 101
7.3
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 103
VII
1
Einleitung
1.1
Das kolorektale Karzinom
Das kolorektale Karzinom stellt sich mit über 70.000 Neuerkrankungen (89; 88; 28) und
ca. 30.000 Todesfällen pro Jahr in Deutschland (89; 88; 9; 84) als die zweithäufigste
maligne Tumorerkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen dar (81; 69; 40; 84;
24).
Die häufigste Ursache für die Entstehung der Erkrankung ist überwiegend das Vorhandensein von Adenomen (Adenom-Karzinom-Sequenz) (88; 80), daher ist die endoskopische
Untersuchung als Präventionsmaßnahme und die Entfernung der Adenome in hohem Maße
wichtig, um die Erkrankung rechtzeitig zu diagnostizieren und die passende Therapie
einzuleiten (89).
Aus diesem Grund übernehmen die Krankenkassen in Deutschland seit 2002 die Kosten der
Vorsorgekoloskopie (Darmspiegelung) für alle Versicherten ab dem 55. LJ. im Abstand
von mindestens 10 Jahren (69), insbesondere weil die Früherkennung der Erkrankung für
die Prognose und damit für die Senkung der Gesamtmortalität eine entscheidende Rolle
spielt (89).
1.1.1
Definition des kolorektalen Karzinoms
Das kolorektale Karzinom ist ein maligner epithelialer Tumor der Dickdarmschleimhaut
(112). Eine Distanz von 16 cm zwischen ab oralen Tumorrand und Anokutanlinie gilt in
Europa als Grenzmarke zwischen Kolon- und Rektumkarzinom, d.h. man spricht von einem
Kolonkarzinom, wenn das Karzinom oberhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie liegt (40;
72) und von Rektumkarzinom, wenn das Karzinom bis zu 16 cm ab der Anokutanlinie
lokalisiert ist (40; 91; 72).
1.1.2
1.1.2.1
Anatomie des Kolon
Makroskopische Anatomie
Der Dickdarm teilt sich in folgende Darmabschnitte:
• Caecum (Blinddarm) (86)
• Colon (Grimmdarm) (66)
• Rektum (Mast- oder Enddarm) (66; 86).
1
Das Kolon wiederum wird unterteilt in folgende Abschnitte:
• Colon ascendens (aufsteigender Teil) (66), retroperitoneal gelegen (69; 66; 8; 11; 72)
• Colon transversum (querverlaufender Teil) (66), intraperitoneal gelegen (69; 66; 8; 72)
• Colon descendens (absteigender Teil) (66), retroperitoneal gelegen (69; 66; 8; 11; 72)
• Colon sigmoideum (S-bogenförmiger Teil) (66), intraperitoneal gelegen (69; 66; 8; 72)
(s. Abb. 1).
Abbildung 1: Anatomie des Dickdarms (70)
2
1.1.2.2
Mikroskopische Anatomie
Die Wandschicht des Dickdarmes besteht wie beim übrigen Magen-Darm-Trakt aus
folgenden Schichten (s. Abb. 2; 3):
• Tunica mucosa wird unterteilt in:
o Lamina epithelialis mucosae: Das Epithel enthält Becherzellen und enteroendokrine
Zellen (7; 55; 78; 86). Die Becherzellen sind für die Schleimproduktion zuständig,
welche zur besseren Gleitfähigkeit des Darminhaltes führt (55; 78).
o Lamina propria mucosae: Sie enthält Lymphozyten (86) und solitäre Lymphfollikel
(78).
o Lamina muscularis mucosae: Sie verändert das Relief der Schleimhaut (35).
•
Die Tela submucosa besteht aus lockerem Bindegewebe, Blut- und Lymphgefäßen
sowie dem Plexus submucosus (Meissner-Plexus) als Teil des enterischen Nervengeflechts (35). Sie ist relativ breit und reich an Fettgewebe. Sie ermöglicht, die
Schleimhaut gegenüber der Tunica muscularis zu bewegen (12).
•
Die Tunica muscularis besteht aus dem Stratum circulare (innere Ringmuskelschicht)
und dem Stratum longitudinale (äußere Längsmuskelschicht) (78). Zwischen beiden
Schichten befindet sich der Plexus myentericus (Auerbach-Plexus) als weiterer Teil des
enterischen Nervengeflechts. Dieser Plexus ist für die Peristaltik des Magen-DarmTraktes verantwortlich (69).
•
Die Tela subserosa ist reich an Bindegewebe und Fettzellen (78) und ist für die Bildung
der zottenartigen Vorstülpungen der Serosa (Appendices epiploicae) zuständig (12; 120;
86).
• Tunica serosa (69; 35)
Der Dickdarm ist charakterisiert durch Taenien, Haustren, Appendices epiploicae und
Plicae semilunares (66; 86). Die Mukosa des Kolon ist geprägt durch einschichtiges hochprismatisches Epithel (12; 78; 82). Sie enthält nur Krypten und keine Zotten wie beim
Dünndarm (66; 12; 7; 120; 55; 78; 82; 86). Zwischen den Kryptenmündungen und dem
Kryptenepithel sind Saumzellen zu finden. Diese Zellen enthalten einen Bürstensaum,
welcher die vermehrte Rückresorption im Dickdarm ermöglicht (7). Die Zellerneuerung
geht beim Dickdarm vom Kryptengrund aus (7; 120; 78).
Die Plicae semilunares coli entstehen durch die Kontraktion der Ringmuskulatur des Dickdarmes (66; 12) und verursachen die Bildung der nach außen sichtbaren Haustren (66; 12).
An ihrer Bildung sind alle Wandschichten beteiligt (66).
3
Abbildung 2: links: Dickdarmhistologie; rechts: Aufbau der Dickdarmwandschichten (15)
Abbildung 3: links: Querschnitt durch die Krypten (15); rechts: Längsschnitt durch die Krypten
(1= Krypte, 2= Muscularis mucosae) (120)
1.1.2.3 Blutversorgung des Kolon
Für die arterielle Versorgung des Kolon sind die Aa. mesenterica sup. und inf. zuständig
(66; 11; 86). Die A. mesenterica sup. versorgt mit ihren Ästen das Kolon bis zum zweiten
Drittel des Colon transversum. Der weitere distale Anteil wird über die A. mesenterica inf.
versorgt (66). Die Riolan-Anastomose bildet die Verbindung von Ästen der A. mesenterica
sup. mit Ästen der A. mesenterica inf..
Bei Verschluss einer der beiden Arterien kann über die Riolan-Anastomose die
Durchblutung weiterhin aufrechterhalten werden (8; 72) (s. Abb. 4).
Äste der A. mesenterica superior:
4
• A. ileocolica; versorgt Caecum und den unteren Teil des Colon ascendens
• A. colica dextra; versorgt Colon ascendens bis zur Flexura coli dextra
•
A. colica media; versorgt 2/3 des Colon transversum und anastomosiert mit der A.
colica sinistra.
Äste der A. mesenterica inferior:
• A. colica sinistra; versorgt 1/3 des Colon transversum und Colon descendens
• Aa. sigmoideae; versorgen das Colon sigmoideum
• A. rectalis superior; versorgt Rektum bis zum M. sphincter ani internus (66).
Abbildung 4: Arterielle Blutversorgung des Kolon (8)
Die venöse Versorgung des Kolon erfolgt über die V. mesenterica superior und die V.
mesenterica inferior. Anschließend fließt das venöse Blut in die V. portae (66; 8; 86; 72).
5
1.1.2.4 Innervation des Kolon
Der Gastrointestinaltrakt besitzt ein eigenes enterisches Nervensystem, welches die
motorischen und sekretorischen Funktionen von Magen und Darm steuert (87).
Die Aktivitäten des enterischen (autonomen) Nervensystems werden durch das vegetative
Nervensystem (Sympathikus, Parasympathikus) moduliert (51; 87). Im enterischen Nervensystem werden erregende, hemmende und Interneurone unterschieden (51) (s. Abb. 5).
Das enterische Nervensystem besteht aus:
•
Plexus myentericus (Auerbach): Der Plexus myentericus befindet sich zwischen der
Längs- und Ringmuskelschicht der Tunica muscularis (51; 86). Die Hauptaufgabe des
Plexus myentericus ist die Kontrolle der Motorik (51).
•
Plexus submucosus (Meissner): Der Plexus submucosus befindet sich in der Submucosa
(69; 51; 86). Er ist unter anderem für die Regulation des epithelialen Transportes
zuständig (51).
Beide Plexus werden sowohl von präganglionären Fasern des Parasympathikus (Nervus
Vagus, Sakralnerven), als auch von postganglionären Fasern des Sympathikus innerviert
(51).
Der Parasympathikus fördert die Darmmotorik und die Drüsensekretion (66; 87). Der
Sympathikus hemmt die Darmmotorik und die Drüsensekretion (66) und führt zur
Verminderung der Durchblutung und Tonussteigerung der gastrointestinalen Sphinkteren
(87).
Die efferenten Fasern des Plexus myentericus enden an den glatten Muskelzellen der
Längs- und Ringmuskulatur und beeinflussen den Muskeltonus und den Rhythmus der
Kontraktion (87). Der Plexus submucosus sorgt durch die Koordination von Durchblutung,
Sekretion von Verdauungsenzymen und Absorption von Nahrungsbestandteilen für eine
regelrechte Verdauungsfunktion des Darmes (18).
Die afferenten Fasern beider Plexus leiten sensorische Impulse von Mechano-, Chemo- und
Temperatursensoren zum ZNS (87).
Der Cannon-Böhmsche Punkt liegt auf Höhe der Flexura coli sinistra. Vor diesem wird der
Darm vom Plexus mesentericus superior und unterhalb von ihm vom Plexus mesentericus
inferior und den Nn. splanchnici pelvici innerviert (66).
6
Abbildung 5: Einfluss des vegetativen Nervensystems auf das enterische Nervensystem (51)
1.1.2.5
Funktionen des Kolon
Zu den wichtigen Funktionen des Kolon gehören:
•
Rückresorption von Wasser und Elektrolyten (18; 8; 102; 82; 86) aus dem Chymus
(18). Durch die Flüssigkeitsrückresorption wird das Stuhlvolumen auf 100-150 ml pro
Tag reduziert (82). Das Kolon resorbiert bis zu 5 l Wasser pro Tag (8; 72).
•
Produktion von Schleim (Muzine) (7; 55; 78; 86), um die Gleitfähigkeit des
Darminhaltes trotz Flüssigkeitsrückresorption zu ermöglichen (12)
•
Speicherung (18; 102) und Ausscheidung des restlichen, nicht verwertbaren Darminhaltes als Kot (18)
•
Exkretion von schwerlöslichen Stoffen, z.B. Calciumphosphat, Metallen und einigen
Medikamenten (12)
•
Die physiologischen Dickdarmbakterien (Mikroflora= Bacteroides-species-Stämme)
haben folgende Aufgaben:
o Anregung der Darmbewegung (Motilität, Peristaltik) (35)
o Produktion von Vitaminen, die durch den Darm resorbiert werden z.B. Vitamin K,
B12, Thiamin und Riboflavin (8; 72)
o Spaltung von Faserstoffen (Cellulose, Pektin, Lignine), die durch Verdauungsenzyme nicht gespalten werden können (82)
o Stimulation des Immunsystems (35)
7
o Verhindern das Eindringen von Allergenen (35)
o E. coli-Bakterien im Kolon haben die Aufgabe der Auflockerung des Stuhls und
damit der Erleichterung der Defäkation (8).
1.1.3
Epidemiologie
In Deutschland beträgt die Zahl der Neuerkrankungen an einem kolorektalen Karzinom
mehr als 70.000/Jahr (89; 88; 28), wobei zu erwähnen ist, dass ca. 30.000/Jahr dieser
Menschen an den Krebsfolgen sterben (89; 12; 9; 84).
Das kolorektale Karzinom ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen die zweithäufigste
Krebserkrankung und Krebstodesursache in Deutschland (81).
Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms steigt vor allem in Ländern mit hohem sozioökonomischen Niveau (99; 75; 28) und westlicher Ernährungsweise an (28), so dass es
einen Zusammenhang zwischen der Ernährungsweise (fette und fleischreiche bzw. ballaststoffarme Ernährung) und dem Auftreten des kolorektalen Karzinoms zu geben scheint (40;
101; 28).
Bei Übersiedlern aus risikoärmeren Gebieten nimmt die Inzidenz des kolorektalen
Karzinoms bei Migration in risikoreichere Gebiete als Folge des Einflusses von Umweltfaktoren (z.B. Ernährung) noch innerhalb einer Generation zu (101).
Mangelnde körperliche Aktivität und hoher Nikotin- und Alkoholkonsum gelten als weitere
wichtige Risikofaktoren des kolorektalen Karzinoms (90).
Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms stellt sich in Europa und Amerika wie folgt dar:
Westeuropäische Länder:
> 20/100.000/Jahr (101)
Finnland:
10/100.000/Jahr (101)
Griechenland:
< 20/100.000/Jahr (40)
Deutschland :
50/100.000/Jahr (69; 19)
USA:
> 30/100.000/Jahr (101)
Am wenigsten betroffen sind Südafrika, Asien und Südamerika. Am häufigsten betroffen
sind die USA, Australien und Westeuropa (101; 34).
In Deutschland wird die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms lediglich durch das Mammaund das Bronchialkarzinom als maligne Erkrankungen übertroffen (69; 40; 106; 33).
Das Prädispositionsalter liegt zwischen dem 50. und 80. LJ., wobei das Durchschnittsalter
bei ca. 65 Jahren liegt (69). In manchen Fällen tritt das KRK schon vor dem 40. LJ.
8
erkranken (40). Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verdoppelt sich bei den Über-40Jährigen alle 10 Jahre (40; 38).
1.1.4
Ätiologie
Die Ätiologie des kolorektalen Karzinoms ist multifaktoriell (38). Für die Entstehung eines
kolorektalen Karzinoms spielen Risikoerkrankungen, Risikofaktoren und genetische
Faktoren eine besondere Rolle:
a) Risikoerkrankungen
•
Kolorektale Adenome (Adenom-Karzinom-Sequenz) stellen ein erhöhtes Risiko für das
KRK dar (80; 9; 11; 76; 97; 34; 119; 30; 72). Mehr als 90% der KRK entstehen auf dem
Boden vorbestehender Adenome (80; 9; 72). Das Risiko hängt wesentlich von der
Größe, der Zahl (80; 97) und dem Typ der Polypen ab. Bei Vorliegen von multiplen
Adenomen (> 3) bzw. größeren Adenomen (> 1 cm) steigt das Karzinomrisiko (76; 97;
100) um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zur normalen Bevölkerung (97). Da die
Mehrzahl der KRK aus Adenomen entsteht (20), spielt die rechtzeitige Entfernung
dieser Adenome eine entscheidende Rolle (88; 97). Das Entartungsrisiko der Adenome
hängt neben der Größe der Adenome im Wesentlichen von der Histologie und dem
Grad der intraepithelialen Neoplasie ab. Es beträgt 25-43% innerhalb von 10 Jahren bei
villösen Adenomen mit hoher intraepithelialen Neoplasie und einer Größe von mehr als
10 mm (88). Ob hyperplastische Polypen als präkarzinose Läsionen angesehen werden
müssen, ist umstritten (97).
•
Chronische entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) (81; 69;
99; 40; 42; 9; 75; 36; 24; 97; 28; 20; 38; 72; 100; 38): Die Colitis ulcerosa mit high
grade IEN (intraepithelialen Neoplasie) hat eine wichtige Bedeutung für die Entstehung
des KRK (40).
•
Zustand nach Ureterosigmoidostomie (99; 40; 42; 11; 36; 24; 20; 38; 72; 38)
•
Schistosomiasis (69; 40; 20; 38; 38)
•
Karzinome in Bereich der Mamma, des Ovars (99; 40; 36; 24; 38; 38) und des Corpus
uteri (40; 36; 24; 38; 38)
• Adipositas (69; 99); insbesondere wenn, der BMI größer als 25 kg/m2 ist (90).
b) Risikofaktoren
• Langjähriger erhöhter Nikotin- und Alkoholkonsum (40; 75; 36; 90)
9
•
Alter über dem 40. LJ. ; ca. 90% der kolorektalen Karzinome treten ab dem 50. LJ. auf
(76)
• Falsche Lebensweise, dazu zählt:
o Falsche Ernährung: Ballaststoffarme sowie fett- (11; 76; 28; 34; 38; 30; 72) und
fleischreiche Ernährung (40; 24; 100; 38). Diese Ernährungsweise verursacht eine
intestinale Stase, welche die Kontaktzeit der Darmschleimhaut mit potentiellen
Kanzerogenen verlängert (76). Zu den potentiellen Kanzerogenen gehören die
Gallensäurenmetaboliten (Desoxycholinsäure, Lithocholinsäure) (75; 24; 76), die
durch die anaeroben Darmbakterien gebildet werden (4). Es wird vermutet, dass ein
Zusammenhang zwischen erhöhter Aufnahme von tierischen Fetten und einer
Zunahme von anaeroben Darmbakterien besteht (28).
o Geringe bzw. fehlende körperliche Aktivität (81; 69; 99; 90)
o Erhöhte Stressexposition (99)
c) Genetische Faktoren
•
FAP (Familiäre adenomatose Polyposis) (s. Abb. 6) (81; 69; 99; 40; 101; 80; 9; 112; 13;
11; 24; 76; 28; 20; 48; 30; 72; 100; 38), ist eine autosomal-dominant vererbte
Erkrankung mit sehr hoher Penetranz. Die Ursache dieser Erkrankung sind Mutationen
im Bereich des APC-Gens (99; 101; 80; 9; 68; 28; 100) auf Chromosom 5q 21 (13; 11;
100; 38). Die Erkrankung wird charakterisiert durch den Nachweis von mehr als 100
Adenomen (80; 9; 97; 68; 100). Es handelt sich meistens um tubuläre Adenome (80; 9).
Die Bildung der Polypen erfolgt häufig in der zweiten Lebensdekade (97). Das
Wachstum der Adenome nimmt von distal nach proximal zu. Um die proximalen
Adenome nicht zu übersehen wird jährlich eine komplette Koloskopie ab dem 10. LJ.
Empfohlen (68). 1% der KRK entsteht aus einer FAP (40; 9; 38). Das Karzinomrisiko
beträgt unbehandelt bis zum 45. LJ. (69) 100% (69; 24; 76; 97; 68; 30; 100). Die
Erkrankung gilt als obligate Präkanzerose (99; 40; 101; 9; 11; 30). Das Medianalter
dieser Erkrankung liegt im 36. LJ. (69). Therapie der Wahl ist die prophylaktische
totale Proktokolektomie (69; 99; 9; 97; 68) mit ileoanalem-J-Pouch (69; 68). Häufig
(ca. 75%) treten bei den Patienten extrakolische intestinale Manifestationen in Form
von Duodenal- bzw. Papillenadenomen auf. Weniger häufig (< 10%) bekommen
Patienten mit FAP Magenadenome (97). Als besondere Form der FAP gilt die
attenuierte FAP, die im Gegensatz zu der typischen FAP erst im späteren Lebensalter
10
auftritt und mit weniger als 100 Polypen, meist im proximalen Kolon assoziiert ist (9;
97).
•
Das HNPCC (Hereditäres, nicht polypöses Kolonkarzinom-Syndrom) (81; 9; 75; 36;
76; 28; 20; 48; 72), ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung (99; 40; 9; 11; 28;
6; 119; 72; 38) und wird auch als Lynch-Syndrom bezeichnet. Sie beträgt 5% der KRK
(69; 40; 38; 38). Ursache der HNPCC liegt in der Mutation verschiedener DNAReparatur-Gene (Mismatch-repair-System=MMR-Gene) auf Chromosom 2, 3 oder 7
(69) und der dadurch verursachten Mikrosatelliteninstabilität (75; 97; 28; 48; 38; 38).
Als Mikrosatelliten bezeichnet man kurze repetitive DNA-Fragmente. Diese Stellen
sind für Basenfehlpaarung besonders anfällig. Das allgemeine Tumorrisiko der
Patienten beträgt 80-90% (97). Das KRK-Risiko der HNPCC-Patienten liegt bei 6080% (97; 100). Den Risikopersonen wird eine genetische Beratung ab dem 18. LJ. (11;
97) und die komplette jährliche Vorsorgekoloskopie (69; 40; 97) und Oberbauchsonographie ab dem 25. LJ. empfohlen (97; 30). Die bevorzugte Lokalisation dieser
Erkrankung ist das proximale Kolon (99). Das Medianalter liegt beim 46. LJ. (69).
Neben dem KRK können extrakolische Neoplasien vorkommen, z.B. Endometrium-,
Ovarial-, Magen-, Dünndarm- und Urothelkarzinome (99; 101; 97; 100).
Eine seltene phänotypische Variante des HNPCC ist das Muir-Tore-Syndrom mit
zusätzlichem Nachweis eines Talgdrüsenadenoms bzw. -karzinoms (40; 9; 97; 100).
Die Diagnose der HNPCC wird anhand folgender Amsterdam-II-Kriterien gesichert:
o Mindestens drei Familienmitglieder mit HNPCC-assoziierten Karzinomen
(Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel (Ureter/Nierenbecken)
o Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen.
o Ein Familienmitglied ist erstgradig verwandt mit den beiden anderen.
o Ein Erkrankter ist zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre.
o Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)
(99; 40; 101; 9; 11; 95; 119; 100).
Bei Patienten mit erfüllten Amsterdam-II-Kriterien lässt sich die Mikrosatelliteninstabilität in 80-90% der Fälle im Tumorgewebe nachweisen (97).
Die weniger spezifischen Bethesda-Kriterien finden ihre Anwendung bevorzugt in
kleinen Familien (40; 97).
11
Zu den überarbeiteten Bethesda-Kriterien gehören:
Tumore von Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sollten auf eine Mikrosatelliteninstabilität untersucht werden:
o Diagnose eines KRK vor dem 50. LJ.
o Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen HNPCCassoziierten Tumoren (Kolon, Rektum, Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas,
Ureter, Nierenbecken, biliäres System, Gehirn (v. a. Glioblastom), Haut
(Talgdrüsenadenome und -karzinome, Keratoakanthome), Dünndarm unabhängig
vom Alter bei Diagnose
o Diagnose eines KRK vor dem 60. LJ. mit typischer Histologie eines MSI-H-Tumors
(tumorinfiltrierende Lymphozyten, Crohn’s like lesions, muzinöse oder siegelringzellige Differenzierung, medulläres Karzinom)
o Diagnose eines KRK bei mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, davon Diagnose eines Tumors vor dem 50. LJ.
o Diagnose eines KRK bei zwei oder mehr erstgradig Verwandten mit einem
HNPCC- assoziierten Tumor, unabhängig vom Alter (95; 100).
Die Mikrosatelliteninstabilität lässt sich bei ca. 30% der Patienten mit erfüllten
Bethesda-Kriterien nachweisen (97).
•
Positive Familienanamnese (69; 40; 42; 24; 38; 38)
Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzinom haben ein erhöhtes
Risiko ebenfalls an einem KRK zu erkranken. Verwandte zweiten Grades haben ein
gering erhöhtes Risiko an einem KRK zu erkranken. Für Verwandte dritten Grades wird
kein erhöhtes Karzinomrisiko angenommen. Verwandte ersten Grades von Patienten
mit kolorektalen Adenomen vor dem 50. LJ. haben ebenfalls ein erhöhtes
Karzinomrisiko (97).
Abbildung 6: FAP (Familiäre Adenomatosis Poliposis Coli), A= Adenom, K= Karzinom (9; 32)
12
Differenzierung der Karzinomrisiken:
•
Bei der Normalbevölkerung liegt das Karzinomrisiko (ab dem 40. LJ.) (40) bei ca. 6%
(40; 76; 19; 27; 5)
•
Risikogruppen werden unterteilt in:
o Patienten mit kolorektalen Adenomen (36); die Unterteilung erfolgt nach histologischen Aspekten, wie folgt (69; 99; 80; 11; 28; 34; 33):
 Tubuläres Adenom: Das KRK-Risiko beträgt 5-10% (69).
 Tubulovillöses Adenom
 Villöses Adenom: Das KRK-Risiko beträgt bis zu 15-30% (69) (s. Abb. 7; 8).
o Bei Verwandten 1. Grades von KRK-Patienten im Alter > 60. LJ. liegt das
Karzinomrisiko bei ca. 10% (40).
o Bei den Verwandten 1. Grades von KRK-Patienten im Alter < 60. LJ. liegt das
Karzinomrisiko bei ca. 30% (40).
o Bei Patienten mit Colitis ulcerosa (Krankheitsdauer > 15 Jahre) liegt das Karzinomrisiko bei ca. 15% (40).
o Bei Patienten mit HNPCC liegt das Karzinomrisiko bei ca. 75% (40).
o Bei Patienten mit FAP liegt das Karzinomrisiko bei 100% (40; 9; 97; 68; 100).
Abbildung 7: Adenomatöse Polypen (80)
Abbildung 8: links: Villöses Adenom des Sigmoid; rechts: Tubulovillöses Adenom des Kolon (74)
13
1.1.5
Pathogenese
Tumorprogressions-Modell nach Vogelstein und Fearon:
Etwa 80-90% der KRK entstehen durch Tumorsuppressor-pathway. Ein Tumorsuppressorpathway ist durch sequenzielle Mutationen und loss of hetrozygosity (LOH) charakterisiert
(6).
Unter Tumorprogression wird die Umwandlung des normalen Gewebes über eine niedriggradige Dysplasie (Adenom I), mittelgradige Dysplasie (Adenom II) und hochgradige Dysplasie (Adenom III) bis hin zum Karzinom (Adenom-Karzinom-Sequenz) verstanden (40;
30). Dieser Prozess verläuft in Schritten und kann bis zu 10 Jahre dauern (40; 30).
Die Mutationen führen zur Aktivierung der Onkogene und/oder Inaktivierung der Tumorsuppressorgene (40; 80). Dies kann die Ursache für das unkontrollierte Wachstum und
damit die Bildung eines Karzinoms darstellen (40).
Anhand von Stuhlproben kann mittels einer genetischen Untersuchung, die genetische
Mutation nachgewiesen werden (5) (s. Abb. 9).
Zu den häufig betroffenen Tumorsuppressorgenen gehören:
•
APC (adenomatous polyposis coli) (40; 75; 6): Der Verlust von APC führt zur veränderten Signalvermittlung (40).
•
MCC (mutated in colorectal cancer) (6)
•
DCC (deleted in colorectal cancer): DCC fördert die Apoptose und wirkt tumorsupprimierend (75). Sein Verlust führt zum Zelladhäsionsproteindefekt (40).
•
p53: p53 programmiert die Apoptose bei DNA-Schäden. Bei ca. 75% der an KRK
erkrankten Patienten konnte keine Funktion von p53 nachgewiesen werden (75).
Zu den betroffenen Protoonkogenen gehört:
•
K-ras: K-ras verursacht eine Steigerung der Transduktion von mitotischen Signalen
durch die Zellmembran (75).
Der Nachweis einer Mutation im Bereich des Tumorsuppressorgens p53 bzw. des
Onkogens K-ras ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (119).
Mikrosatelliteninstabilität (Mutator- Pathway):
Die spezifischen DNA-Reparaturenzyme werden durch Keimbahnmutationen inaktiviert.
Dadurch können die, bei der DNA-Replikation entstehenden Fehler nicht mehr korrigiert
werden (5; 6). Dies kann zum Wachstum des Tumors beitragen (5).
14
Besonders anfällig für Mutationen sind repetitive Sequenzen (Mikrosatelliten= DNA-Sequenzen mit einer Länge von bis zu 6 Basen) (6). Die Mikrosatelliteninstabilität ist bei ca.
15% des sporadischen KRK nachweisbar (5; 100).
Serratierter Krebsentstehungsweg (serrated pathway):
Circa 20% der KRK entstehen auf dem Boden eines serratiertes Adenoms. Serratierte
Adenome wachsen schneller als die klassischen Adenome und begünstigen somit die
Entstehung der Intervallkarzinome (kolorektale Karzinome, die nach einer primär
unauffälligen Koloskopie gebildet werden) (41).
Serratierte Läsionen werden unterteilt in:
•
Hyperplastische Polypen (89; 117): Sie befinden sich im linken Hemikolon und sind
zumeist harmlos. Sie lassen sich durch ihre geringe Größe und multiples Vorkommen
charakterisieren (117).
•
Sessile serratierte Adenome (SSA) (89; 88; 117): Sie befinden sich vor allem im
proximalen Kolon und können sich schnell in maligne Formen transformieren. Sie
machen ca. 11% aller Kolonläsionen aus und haben ein Entartungsrisiko von ca. < 5%
(117).
•
Gemischte Polypen (mixed polyps) (89; 88; 117): Sie enthalten Anteile von serratierten
Läsionen und adenomatösen Polypen. Ihre Entartung erfolgt meistens über adenomatöse Anteile (117).
•
Traditionelle serratierte Adenome (TSA) (89; 88): Sie befinden sich im distalen Kolon
und sind häufig bei älteren Patienten zu finden (117). Sie machen 2% aller kolorektalen
Polypen aus (89).
Alle der o.g. Polypenvarianten weisen einen gemeinsamen molekularen Kanzerogeneseweg
auf. Circa 8% der bisher diagnostizierten hyperplastischen Polypen sind nach neuen
Erkenntnissen sessile serratierte Adenome (SSA), die bei einer Größe mehr als 1 cm und
rechtsseitiger Lokalisation ein Progressionspotenzial zum Karzinom besitzen (89). Eine
Kontrollkoloskopie wird nach vollständiger Resektion der Polypen in einem Zeitabstand
von drei Jahren empfohlen (88).
15
(Adenom-Karzinom-Sequenz)
Normales Epithel
APC-Tumorsuppressor-Gen-Mutation
Adenom I
< 1 cm tubulär
geringe Dysplasie
K-RAS-Onkogen-Mutation
Adenom II
1-2 cm tubulovillös
mittelgradige
Dysplasie
DCC-Tumorsuppressor-Gen- Mutation
Adenom III
> 2 cm villös
hochgradige
Dysplasie
p53-Suppressor-Gen-Mutation
Karzinom
Abbildung 9: Adenom-Karzinom-Sequenz
(99; 40; 30)
16
1.1.6
Klassifikation und Einteilung
a) Einteilung nach Lokalisation des KRK
Circa 60% der kolorektalen Tumoren liegen im Rektum (69; 9; 13; 36, 76) und die übrigen
40% im Kolon (69; 13; 36; 76).
Die in Kolon lokalisierten Tumoren werden eingeteilt in:
• 15-20% Sigma (69)
• 10% Caecum und Colon ascendens (69; 40; 76)
• 10% der Rest von Colon (69; 40; 76)
b) Einteilung nach makroskopischem Wachstum des KRK (s. Abb. 10)
• Diffus-infiltrierend (42; 80; 9; 75; 13; 30)
• Ringförmig stenosierend (30)
•
Schüsselförmig ulzerierend (42; 80; 9; 75; 30): Der Tumor ist charakterisiert durch
einen aufgehobenen Randwall und eine Zentralulzeration (häufigster Typ) (80).
•
Polypös (42; 80; 9; 75; 13; 11; 30): Der Tumor ist charakterisiert durch ein blumenkohlartiges Wachstum (zweithäufigster Typ) (80)
Abbildung 10: Makroskopisches Wachstum des KRK, links: Zirkuläres Adenokarzinom des Kolon; Mitte:
Ulzeriertes, endophytisches Adenokarzinom des Kolon; rechts: Exophytisches Adenokarziom des Kolon (74)
c) Einteilung nach der Histologische des KRK
• Adenokarzinom (95% der Fälle) (13; 24; 57; 76; 20; 30) (s. Abb. 11)
• Verschleimte Karzinome werden eingeteilt in (69; 99; 112):
o Siegelringkarziome (> 50% Siegelringzellen) (112)
o Gallertkarzinome (> 50% Schleimmassen) (112): Diese haben eine besonders
schlechte Prognose (13).
• Undifferenziertes Karzinom (69; 99; 42; 80; 9; 76)
• Adenosquamöse Karzinome (9; 20)
17
• Plattenepithelkarzinom (selten) (69; 99; 9; 76)
• Kleinzellige Karzinome (80; 9)
Abbildung 11: Kolonkarzinom, links: Adenokarzinom mit Infiltration der Mucosa;
rechts oben: Normale Kolonkrypte mit Becherzellen und ovaler Lichtung; rechts unten:
Karzinomdrüse mit Mitose (112)
Klinische Klassifikation nach TNM-Stadium:
T: Primärtumor
N: regionäre Lymphknotenmetastasen
M: Fernmetastasen
(69; 99; 40; 101; 42; 31; 9; 75; 13; 84; 36; 24; 19; 28; 20; 30)
18
Tabelle1: TNM – Klinische Klassifikation 2009 – deutsche Auflage 2010 (31)
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria (ohne
feststellbare Ausbreitung durch die Muscularis mucosae in
die Submucossa)
T1
Tumor infiltriert Submucosa
T2
Tumor infiltriert Muscularis propria
T3
Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in das nicht-peritonealisierte perikolische oder
perirektale Gewebe
T4
Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und
/oder perforiert das viszerale Peritoneum
T4a
Tumor perforiert viszerales Peritoneum
T4b
Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen
NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden.
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
PN0
Regionäre Lymphadenektomie und histologische
Untersuchung üblicherweise von 12 oder mehr Lymphknoten ohne Befund
N1
Metastase(n) in 1-3 regionären Lymphknoten
N1a
Metastase in 1 regionären Lymphknoten
N1b
Metastasen in 2-3 regionären Lymphknoten
N1c
Tumorknötchen bzw. Satellit(en) im Fettgewebe der Subserosa oder im nicht-peritonealisierten perikolischen/perirektalen Fettgewebe ohne regionäre Lymphknotenmetastasen
PN1c
Wenn ein solches Tumorknötchen vom Pathologen als
vollständig durch Tumor ersetzten Lymphknoten (im
Allgemeinen mit glatter äußerer Kontur) angesehen wird,
dann sollte es als Lymphknotenmetastase klassifiziert
werden und jedes Tumorknötchen sollte einzeln als Lymphknotenmetastase gezählt und in der Klassifikation berück19
sichtigt werden.
N2
Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten
N2a
Metastasen in 4-6 regionären Lymphknoten
N2b
Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten
MX
Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
M1a
Metastase(n) auf ein Organ beschränkt (Leber, Lunge, Ovar,
nicht regionäre nicht regionäre Lymphknoten)
M1b
Metastasen in mehr als einem Organ oder im Peritoneum
Tabelle 2: UICC-Stadium (2009) (31)
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1,T2
N0
M0
Stadium IIA
T3
N0
M0
Stadium IIB
T4a
N0
M0
Stadium IIC
T4b
N0
M0
Stadium III
Jedes T
N1,N2
M0
Stadium IIIA
T1, T2
N1a
M0
T1
N2a
M0
T3, T4a
N1
M0
T2, T3
N2a
M0
T1, T2
N2b
M0
T4a
N2a
M0
T3,T4b
N2b
M0
T4b
N1, N2
M0
Stadium IVA
Jedes T
Jedes N
M1a
Stadium IVB
Jedes T
Jedes N
M1b
Stadium IIIB
Stadium IIIC
20
Tabelle 3: UICC-Stadium-Dukes (69; 99; 40; 42; 31; 75; 36; 76; 30)
Stadium I
Dukes A
Stadium II
Dukes B
Stadium III
Dukes C
Stadium IV
Dukes D
Tabelle 4: Histopathologisches Grading (40; 31; 9; 75; 11; 22; 20)
GX
Nicht bestimmbar
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3
Schlecht differenziert
G4
Undifferenziert
Tabelle 5: R-Klassifikation (R = Residualtumor (Resttumor nach OP)) (9; 20)
RX
Residualtumor kann nicht bestimmt werden.
R0
Kein Residualtumor
R1
Mikroskopisch nachgewiesener Residualtumor
R2
Sichtbarer Residualtumor
1.1.7
Ausbreitung und Metastasierung
Maligne Tumore besitzen eine genomische Instabilität, die eine erhöhte zelluläre Heterogenität mit der Bildung von Subklonen begünstigt. Diese Subklone haben durch ihre
amöboide Eigenbewegung und die Sekretion von protolytischen Enzymen eine invasive
und metastatische Fähigkeit. Die Tumorzellen lösen sich von ihren Zellverband ab und
gelangen mit Hilfe ihrer protolytischen Enzyme in das Lymph- bzw. Gefäßsystem (34).
Die disseminierten Tumorzellen verlassen den primären Tumor und invadieren über zwei
mögliche Wege (hämatogen oder lymphogen) in die Blutgefäße (Intravasation), und so
gelangen sie über den Blutkreislauf zu den weit liegenden Organen (106; 73; 105; 34). Hier
werden sie arretiert und invadieren in die anliegenden Organe (Extravasation). Durch
erneute Proliferation und Neoangeogenese werden Fernmetastasen gebildet (106; 105).
21
Die Ausbreitung des Kolonkarzinoms erfolgt über verschiedene Wege:
•
Per continuitatem (80; 13; 76; 72): Der Tumor infiltriert das umgebende Fettgewebe, in
diesem Fall das perikolische Fettgewebe oder der naheliegenden Organe (19; 20) z.B.
Retroperitoneum, Magen, Pankreas, Leber, Bauchwand (101) und Dünndarm (80).
•
Lymphogene Metastasierung: Da die Lymphkapillaren nur aus einer dünnen Endothelschicht bestehen (124; 82) und keine Basalmembran besitzen,
kann die
Gewebsflüssigkeit, die aus den Blutkapillaren ausgetreten ist, ins Gefäßlumen einfach
übertreten (82). Dies gibt dem Tumor die Möglichkeit, in die Lymphgefäße
einzubrechen (13; 124; 125). Als Folge können sich die Tumorzellen über das
Lymphsystem ausbreiten (112; 13) und die regionären Lymphknoten befallen (13). Die
regionären Lymphknoten dienen als Filterstationen (82; 67; 86) für die Tumorzellen
und sind in der Lage, die Tumorzellausbreitung für eine bestimmte Zeit zurückzuhalten
(67). Die Tumorzellen erreichen im frühen Stadium der Ausschwemmung über den Vas
afferent den Lymphknotensinus (insbesondere im Randsinus) (s. Abb. 12-13). Später
greifen sie das Lymphknotenparenchym an (112). Wenn die Tumorzellen sich in den
Lymphknoten vermehren, kommt es zur Bildung von Lymphknotenmetastasen (13; 86).
Die Tumorzellen werden über den Ductus thoracicus in die Blutgefäße transportiert
(13). Diese Art von Metastasierung tritt erst bei Tumorinfiltration der Submukosa auf
(20). Es werden Mikrometastasen (< 2 mm Karzinomverbände) von Makrometastasen
(> 2 mm Karzinomverbände) unterschieden. Bei hoher Wachstumstendenz können die
Metastasen die Lymphknotenkapsel durchbrechen. Dieser Vorgang kann bei der
Prognosebestimmung eine wichtige Rolle spielen (112). Die Metastasierung erfolgt
meist in eine Richtung, was als unipolare Metastasenstraße bezeichnet wird. Das Colon
ascendens und das Colon transversum metastasieren z.B. entlang der A. mesenterica
superior. Das Colon descendens metastasiert entlang der A. mesenterica inferior.
Eine Ausnahme bilden die Tumoren in der Mitte des Colon transversums, wo sich die
Riolan-Anastomose (Verbindung zwischen Ästen der A. mesenterica superior und der
A. mesenterica inferior) befindet (69). Diese Tumoren können in beide Richtungen
metastasieren (69; 72). Die Wachstumsgeschwindigkeit der Metastasen ist 5-6-mal
höher als die des Primärtumors (69; 72).
22
Zu den wichtigen regionären Lymphknotenstationen gehören:
o Caecum: A. ileocolica, A. colica dextra
o Colon ascendens: A. ileocolica, A. colica dextra, A. colica media
o Flexura hepatica: A. colica dextra, A. colica media
o Colon transversum: A. colica dextra, A. colica media, A. colica sinistra
o Flexura Lienalis: A. colica media, A. colica sinistra
o Colon descendens: A. colica sinistra, A. mesenterica inf.
o Sigma: A. colica sinistra, A. mesenterica inf, Aa. sigmoideae, A. rectalis sup. (20)
Abbildung 12: Aufbau eines Lymphknotens (86)
Abbildung 13: Vergrößerter Ausschnitt vom Lymphknoten (85)
23
•
Hämatogene Metastasierung: Hämatogene Metastasierung bedeutet die Ausbreitung des
Tumors über das Blutkreislaufsystem. Die Wanderung der Tumorzellen ins Gewebe
wird durch protolytische Enzyme ermöglicht (13).
Bei Patienten mit Fernmetastasen finden sich 75% Lebermetastasen, 15% Lungenmetastasen und 5% Knochen-, Gehirnmetastasen. In seltenen Fällen können Milz-, Nieren-,
Nebennieren-, Pankreas-, Mamma- oder Hautmetastasen vorkommen (20).
Es werden zwei Formen von Metastasierungsverhalten unterschieden:
o Pfortadertyp: Hier erfolgt die Metastasierung über die V. portae in die Leber (40;
13; 33) (s. Abb. 14) Von dort aus kann sie über die V. cava inferior die Lunge
erreichen (76; 34)
o Cavatyp: Hier erfolgt die Metastasierung in die V. cava inferior. Über diesen Weg
werden primär Lungenmetastasen gebildet (34; 33).
Abbildung 14: Verkalkte Lebermetastase bei KRK (50)
24
1.1.8
Klinik
Das Kolonkarzinom zeigt keine zuverlässigen Frühsymptome (40) und verläuft lange Zeit
stumm (69), daher wird der Tumor meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert
(69; 80).
Ernst zu nehmen sind folgende Symptome:
•
Plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheiten im Alter ab dem 40. LJ. (69; 40); zum
Beispiel über lange Zeit anhaltende Diarrhö bzw. Obstipation (69), konstant üble Windgerüche (40; 36) oder paradoxe Diarrhö (99; 42). Die paradoxen Diarrhöen entstehen,
wenn der prästenotische Stuhl durch die Darmbakterien zersetzt und durch den Wassereinstrom verflüssigt wird (8).
•
Blut- und Schleimabgang (69; 99; 42; 72):
Hierbei sollte man sich mit der Diagnosestellung „Hämorrhoiden“ bei perianalen
Blutabgang nicht zufrieden geben (40; 101; 24; 72), da die ca. 50% der KRK-Patienten
unter Hämorrhoiden leiden (40; 24). Aus diesem Grund sollte beim Auftreten von Blut
im Stuhl bei Patienten ab dem 50. LJ. eine Untersuchung auf KRK erfolgen (33).
Außerdem schließt das Ausbleiben von Blutabgang die Existenz eines Tumors nicht
aus, denn 1/6 der Tumoren befindet sich im rechten Kolon (40). Bei Patienten mit
positiver Diagnose können Allgemeinsymptome auftreten wie z.B. Minderung der
Leistungsfähigkeit, Gewichtsverlust, hypochrome Anämie (als Folge des chronischen
Blutverlustes) (69; 75; 36; 24; 76; 19), Bauchschmerzen oder evtl. tastbarer Tumor (69;
40; 101; 36; 30).
Tabelle 6: Übersicht der Symptome in Abhängigkeit der Tumorlokalisation:
Symptomatik
Befall des rechten Kolon
Befall des linken Kolon
Anämie (69; 99; 40; 101; 42; 9; 28)
Kolikartige Schmerzen (101; 11; 28)
Okkulte Blutung (99; 101; 28)
Obstipation (101; 11)
Gewichtsverlust (99; 101; 9)
Meteorismus (101)
Schmerzen im rechten Unterbauch
Blut- und Schleimabgang (99; 101)
(40; 101; 30)
Obstruktion (42; 24; 28)
Palpabler Tumor (99; 40; 101; 11; 30)
Perforation (28)
Stuhlunregelmäßigkeiten (101; 9)
25
1.1.9
Diagnose
Die Diagnosestellung eines KRK kann unter Einbeziehung folgender Untersuchungsmethoden erfolgen:
a) Anamnese
Wichtige Fragen bei der Erhebung der Anamnese sind:
•
Plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheiten (8; 83): Hierbei sollte die Einnahme von
Abführmittel oder obstipierenden Medikamenten, wie Psychopharmaka ausgeschlossen
werden (8).
•
Blut-Schleimabgang (69; 8; 83): Jede Blutung muss abgeklärt werden (69).
•
Familienanamnese (69; 8; 83): Liegt eine positive Familienanamnese vor, kann der
Verdacht auf ein hereditäres Kolonkarzinom unterstützt werden (8).
•
Vorhandensein von präkanzerösen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Bestrahlung des
Adomens und Beckens und Uretero-Sigmoidostomie (83).
•
Gewichtsabnahme (83).
b) Klinische Untersuchung
•
Inspektion (99; 8): Bei der Inspektion werden Hautfarbe, Turgor, Narben und
Ernährungszustand der Patienten beurteilt (8).
•
Auskultation (8; 76): Die metallisch klingende Darmgeräusche deuten auf eine Stenose
hin (8; 76); verminderte bzw. fehlende Darmgeräusche auf eine Paralyse (8).
•
Palpation (99; 8): Hier wird die äußere Palpation (Palpation des Abdomens) (42) von
der inneren Palpation (digital-rektale Untersuchung) (69; 8; 42) unterschieden; Durch
die digital-rektale Untersuchung können sowohl die Funktionen des Sphinkters
beurteilt, als auch tiefsitzende Tumore ertastet werden (8; 91).
•
Perkussion: Mit Hilfe der Perkussion kann die Erfassung eines Meteorismus oder einer
mit Flüssigkeit gefüllten Darmschlinge erfolgen (8).
c) Haemoccult-Test (FOBT (Fäkal Okkulter Blut Test)) (8; 42; 76)
Der Haemoccult-Test untersucht das makroskopisch unsichtbare Blut im Stuhl (8) in drei
aufeinander folgenden Stuhlproben (69; 75; 92; 20). Da kolorektale Karzinome häufiger
und mehr als die normale Darmmukosa bluten, begünstigt dieser Test die Entdeckung der
Karzinome. Die Wiederholung des Testes ist insofern sinnvoll, da viele Karzinome
intermittierend bluten. Liegt ein positiver Blutungsbefund vor, sollte eine komplette
Koloskopie durchgeführt werden (92). Die Kosten dieser Methode werden bei
26
asymptomatischen Personen erst ab dem 50. LJ. von den gesetzlichen Krankenkassen
übernommen (69).
Vorteil: Der Test ist einfach durchführbar, nicht belastend, kostengünstig (99) und hilft
KRK zu entdecken (40). Der positive Effekt dieser Untersuchung liegt in der Erfassung
zahlreicher Adenomträger (99). Eine jährliche Durchführung dieser Untersuchung senkt die
kumulative Mortalität des KRK (99; 92) durchschnittlich um 30% (75; 98) (s. Abb. 15).
FOBT gilt laut einer Studie als kosteneffizient und wird bei Patienten ab dem 50. LJ.
empfohlen (58).
Nachteil: Durch diese Testmethode können allerdings ca. 30% der Karzinome nicht
nachgewiesen werden (99), denn diese Testmethode besitzt eine mäßige Sensitivität für
Karzinome (92) und eine geringe Sensitivität für Adenome (75; 92). Die Spezifität ist
ebenfalls niedrig (40; 75). Sie beträgt ca. 30% (75).
Abbildung 15: Kumulative Mortalität des KRK in Abhängigkeit vom Okkultbluttest (99)
d) Koloskopie (69; 40; 75; 36; 76; 30) (s. Abb. 16)
Die Koloskopie gehört seit 2002 in Deutschland zu den Screeningverfahren beim KRK (10;
84; 45; 20; 44). Die ersten Auswertungen dieser Methode zeigten trotz geringer Teilnahme
(84; 118) eine gute Akzeptanz (84; 45) und eine geringe Komplikationsrate (84; 92).
Derzeit fehlt dem in Deutschland eingeführten Koloskopiescreening ein adäquates
Evaluationsprogramm zur Überprüfung seines Erfolges (84; 62). Die Koloskopie ist als
Screeninguntersuchung für das KRK von Nicht-Risikopersonen ab dem 50. LJ. vorgesehen
(40; 84), jedoch werden die Kosten dieser Untersuchung erst ab dem 55. LJ. von den
27
gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Bei Unauffälligkeit wird die Untersuchung nach
zehn Jahren wiederholt (69; 10; 20). In einer Fall-Kontrollstudie wurde gezeigt, dass die
Koloskopie kosteneffizient ist (84; 92). Bei Patienten, die am Koloskopiescreening
entsprechend der Richtlinien teilnehmen, erübrigt sich das FOBT-Screening-Verfahren.
Dennoch ist eine digitale rektale Untersuchung ein Obligat (92). Da die Koloskopie die
höchste Sensitivität und Spezifität für das KRK und für Polypen besitzt (89), gilt sie als
Goldstandard für die Diagnostik des KRK (89; 75; 84; 45; 98; 118; 92). Falls eine
vollständige Koloskopie präoperativ aufgrund einer Stenose nicht möglich ist, sollte sie
innerhalb von 3-6 Monaten postoperativ erfolgen (75; 91; 38). Als alternative diagnostische
Maßnahme steht die virtuelle Koloskopie (CT-/MRT-Kolonographie) zu Verfügung (89;
40; 42; 19). Durch die Koloskopie kann das Kolon bis zum Caecum beurteilt werden und
bei Schleimhautauffälligkeiten eine Biopsie entnommen werden (69; 8). Kleinere Polypen
werden in toto abgetragen (8). Die entnommene Biopsie wird von einem Pathologen
histologisch untersucht (42). Eine Dickdarmspülung ist vor der Durchführung der
Untersuchung unbedingt erforderlich, um eine bessere Sicht bzw. Beurteilung des
Dickdarms zu ermöglichen (89; 8).
Die Sigmoidoskopie gilt als Ersatzuntersuchung für Patienten, die eine Koloskopie
ablehnen. Die Untersuchung sollte alle 5 Jahre durchgeführt werden. Eine Kombination mit
FOBT ist notwendig (98; 92), um proximale Karzinome zu erkennen. Durch diese
Kombination werden laut Studien mehr Neoplasien entdeckt als bei alleinigen FOBT. Der
FOBT sollte einmal jährlich und vor der Sigmoidoskopie erfolgen. Sollte der Test positiv
ausfallen, ist eine Koloskopie anstatt einer Sigmoidoskopie indiziert. Die Sigmoidoskopie
senkt laut einer Fall-Kontroll-Studie die Mortalität der Karzinome im Bereich des
Rektosigmoid um 60-80%. Die proximalen Karzinome lassen sich über die Sigmoidoskopie
nicht erfassen und machen daher die Koloskopie unentbehrlich (92).
In Deutschland hat die Sigmoidoskopie für die Primärdiagnostik keine Bedeutung (89).
Die komplette Koloskopie ist bei positivem FOBT oder Tumorverdacht unbedingt
erforderlich (89; 93).
28
Vorteile der Koloskopie:
•
Sie ist die einzige diagnostische und therapeutische Methode mit der höchsten
Sensitivität und Spezifität für das KRK bzw. für Darmpolypen (89; 92).
•
Diagnosesicherung durch Biopsie (99)
•
Durch die endoskopische Abtragung der Adenome < 3 cm Durchmesser kann eine endgültige Therapie erzielt werden (99). Eine Fall-Kontroll-Studie berichtet über die
Effektivität der Polypektomie im Rahmen einer Koloskopie durch Senkung des KRK
um ca. 66-90% (92).
•
Sie ist eine effektive Methode zur frühzeitigen Entdeckung von Darmtumoren und führt
somit zur Verbesserung der Prognose von Patienten mit KRK (10; 44).
•
Sie ermöglicht den Nachweis der nicht blutenden Karzinome und Adenome mit höherer
Sensitivität (92).
•
Die Methode ermöglicht den Nachweis von proximalen Neoplasien mit höherer
Sensitivität (92).
•
Die endoskopischen Methoden haben den Doppelkontrasteinlauf, aufgrund des Vorteils
der Biopsieentnahme weitgehend abgelöst (101). Zudem ist heutzutage die Röntgendoppelkontrastuntersuchung des Dickdarms obsolet (89).
•
Sie kann auch bei älteren Patienten durchgeführt werden (89; 92).
•
Die Darmspiegelung schützt vor Darmkrebs (10); sogar kleine Darmspiegelungen
(Sigmoidoskopie), können von großem Nutzen sein, insbesondere bei Patienten, die
eine Koloskopie ablehnen (92).
Nachteile der Koloskopie:
• Aufwendige Methode (99)
• Blutungen (98)
• Darmperforation (0,005% (Sieg 2001)) (98)
• Circa 4-6% der Darmkarzinome werden übersehen (89).
• Mortalität (0,001% (Sieg 2001)) (98)
• Hohe Kosten (118)
29
Abbildung 16: Endoskopische Darstellung von Kolonkarzinom;
links oben: Sigma- Normalbefund; rechts oben: Sigmakarzinom;
rechts unten: Colon ascendens-Normalbefund; links unten: Colon ascendens-Karzinom (60)
e) Endosonographie
Sie wird durchgeführt, um die Tumorausdehnung in der Darmwand zu beurteilen (69; 42).
Durch dieses Verfahren kann vor der Operation die T-Klassifikation nachgewiesen werden
(69). Dies kann mitentscheidend für die Therapie sein. Darüber hinaus können Lymphknotenmetastasen, Fisteln und Abszesse untersucht werden. Diese Methode hat eine
diagnostische Bedeutung beim Rektumkarzinom (8).
f) Bildgebende Verfahren
Umfasst Röntgen-Thorax (in zwei Ebenen, um Lungenmetastasen auszuschließen) (69; 75),
CT und MRT (Suche nach Lymphknotenmetastasen) (69).
Die virtuelle Koloskopie (Spiral CT, 3D MRT) (42) findet ihre Anwendung bei Patienten,
die eine Koloskopie ablehnen. Ferner kommt die virtuelle Koloskopie bei Patienten in
Betracht, für die aus medizinischen Gründen eine Koloskopie unzumutbar ist (75; 84).
Bei KM-Unverträglichkeit wird statt KM-gestützter CT eine Nativ-CT des Thorax und
eine MRT des Abdomens durchgeführt (84).
g) Labor
Da Tumor-Marker wie z.B CEA im Frühstadium oft nicht erhöht sind (76; 83), sind sie für
eine Screeninguntersuchung nicht geeignet (69; 75; 76; 83). Die präoperativ erhöhten
Tumormarker normalisieren sich nach einer kompletten Resektion eines Tumors (40; 75;
30
76). Sollten sie postoperativ wieder ansteigen, könnte dies auf ein Tumorrezidiv deuten (40;
75; 83). Daher hat die Tumormarkerbestimmung eine wichtige Bedeutung für die
Nachsorge der Patienten (40; 101; 36; 76; 19; 20; 83; 30).
Zu den Tumormarkern gehören: CEA (Karzioembryonale Antigen), CA19-9, CA50,
CA125, HL-6-Antigen, Thymidinkinase, Phosphohexoseisomerase (69).
Das CEA gilt als unabhängiger prognostischer Parameter, der zur präoperativen Diagnostik
gehört (91; 43). Es zeigt allerdings eine geringe Spezifität (40; 75; 76) und Sensitivität (76).
Zum Screening ist das CEA nicht geeignet (40; 75; 76; 83), da es bei frühen Karzinomen
nur wenig erhöht ist (75). Als neuer Marker ist das CCSA-2 (Colon Cancer-Specific
Antigen) zu erwähnen. Über diesen Marker kann das Kolonkarzinom im Frühstadium
nachgewiesen werden (118). mRNA der tumorassoziierten HL-6 Antigene ist sensitiver als
CEA (40). Bei Verdacht auf HNPCC sollte eine molekulargenetische Untersuchung auf
Mikrosatelliteninstabilität im Alter von 18 Jahren durchgeführt werden (69).
h) Tumorstaging
Bei Diagnosestellung eines Kolonkarzinoms erfolgt das Tumorstaging, um den genauen
Tumorstadium zu bestimmen.
Zu den dabei verwendeten diagnostischen Verfahren gehören:
• Digital-rektale Untersuchung (75; 91; 20; 38)
•
Komplette Koloskopie mit Biopsie (75; 91; 38; 37); wenn die komplette Koloskopie
aufgrund einer vorliegenden Stenose unmöglich ist, sollte sie ca. 3-6 Monate postoperativ nach Tumorresektion erneut durchgeführt werden (75; 91; 38).
•
Abdomensonographie (69; 99; 75; 19; 91; 38; 37; 72), evtl. Angio-CT der Leber (40)
(bei Verdacht auf Lebermetastasen) (69; 75; 38); bei Vorliegen eines verdächtigen
Befundes sollte es mit weiteren diagnostischen Maßnahmen abgeklärt werden (91).
•
Röntgen-Thorax (69; 99; 40; 75; 19; 91; 38; 37; 72) (bei Verdacht auf
Lungenmetastasen) (69; 99; 75; 91; 38); bei Vorliegen eines verdächtigen Befundes
sollte es mit weiteren diagnostischen Maßnahmen abgeklärt werden (91).
•
CT oder MRT des Abdomens (69; 75) (bei Verdacht auf Lymphknotenmetastasen (69)
bzw. Lebermetastasen) (75)
•
CEA-Bestimmung (42; 75; 19; 91; 20; 38; 37); Eine CEA-Bestimmung hat einen
bedeutsamen Stellenwert für die Beurteilung einer postoperativen Verlaufskontrolle
(42; 20; 38).
31
•
PET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie): PET ist ein
nicht-invasives Verfahren, welches im Körper verlaufende Stoffwechselvorgänge darstellen kann (53; 23). Mittels ein mit radioaktiven Fluor markiertes Traubenzuckermolekül (FDG= Fluordesoxyglukose) (23) ist dieses Verfahren verhältnismäßig sensitiv
bezüglich der Glukosemetabolisierung des Tumors (53). Es bietet eine gute Methode
für den Nachweis auf Tumormetastasen (8; 23). bzw. Rezidive (99; 8; 57; 23). Auch
Metastasen mit einem Durchmesser kleiner als 1 cm können mittels PET nachgewiesen
werden (23). Eine Kombination zwischen PET und CT ermöglicht eine bessere
Beurteilung, der in der PET nachgewiesenen positiven Befunde (57).
• Immunszintigraphie (bei Verdacht auf Knochenmetastasen) (69)
1.1.10
Therapie
Circa 90% der Tumoren können operiert werden (69; 99; 33; 72). Eine radikale Operation
mit kompletter Entfernung des Tumors und seines Lymphabflussgebietes (69; 42; 37; 27)
entlang der intestinalen Arterien bis zur Aorta (69) im Sinne einer R0-Resektion (42) wird
bevorzugt. Ist die radikale Operation nicht möglich, so wird mit anderen Therapieoptionen,
wie z.B. Chemo- bzw. palliative Therapie, zu behandeln versucht.
Im Falle der malignen Polypen (T1-Karzinom) unterscheidet sich je nach Low-risk- oder
High-risk-Situation die Therapie:
•
Low-risk-Situation (G1/G2 ohne Lymphgefäßinvasion): Hier ist die R0-Abtragung
ausreichend.
•
High-risk-Situation (G3/G4 mit Lymphgefäßinvasion): Hier ist nach R0-Abtragung eine
Nachresektion erforderlich.
Die Gruppe der T1-Karzinome hat eine Lymphknotenmetastasierungsrate von 0-20%,
wobei die Metastasierungsrate der Low-risk-Gruppe 0-4% beträgt (88).
Etwa 10% der onkologischen Eingriffe am Kolon werden laparoskopisch durchgeführt
(54).
Früher wurde präoperativ
zur Darmvorbereitung eine orthograde
Darmspülung
durchgeführt (8; 101). Heute wird laut Studien davon ausgegangen, dass die Darmspülung
keinen Einfluss auf die Reduktion der Anastomoseninsuffizienz bzw. die Verbesserung des
postoperativen
Verlaufs
hat.
Indes
kann
32
die
Spülung
zur
Erhöhung
der
Elektrolytentgleisung und Verstärkung des Hungerstoffwechsels führen. Aus diesem Grund
hat sich die Fast-Track-Chirurgie in vielen Bereichen der Viszeralchirurgie durchgesetzt.
Die folgenden Punkte gehören zu den Zielen der Fast-Track-Chirurgie:
• Verkürzung der stationären Behandlung
• Beschleunigung der postoperativen Erholungsphase
• Senkung der negativen Operationsfolgen und der Komplikationsrate (8)
• Reduzierte orthograde Lavage
• Frühzeitiger Kostaufbau
• Unmittelbar postoperative Mobilisation (101)
Zu den weiteren wichtigen Maßnahmen gehören die thorakale PDK (Periduralanalgesie),
der frühzeitige Beginn des oralen Kostaufbaus und die Mobilisation der Patienten. Die Periduralanalgesie dient der Optimierung der perioperativen Schmerztherapie und Vermeidung
der postoperativen gastrointestinalen Atonie.
Bei Notfalleingriffen kann eine intraoperative Darmspülung erforderlich sein, um eine
Stuhlimpaktierung und dadurch bedingte Darmwanddilatation zu vermeiden. Dies spielt
eine Rolle bei stenosierenden Prozessen, wie z.B. Tumoren, Entzündungen oder Ileus (8)
(s. Abb. 17).
Zur notwendigen perioperativen Maßnahmen gehört die einmalige antibiotische Prophylaxe
(69; 8; 11), die vorwiegend in der Narkoseeinleitung dem Patienten verabreicht wird (69;
8). Als Antibiotika werden meistens Cephalosporine der dritten Generation (Ceftriaxon)
mit Metronidazol (Clont) eingesetzt (69). Dieses Vorgehen reduziert die Infektionsgefahr
(8) und verringert damit das Auftreten von septischen Komplikationen (101).
33
Abbildung 17 : Intraoperative Darmspülung (sog. Wash. out) (8)
Eine intraoperative Inspektion und Palpation der Leber ist auch bei unauffälligen präoperativen Staging erforderlich. Die intraoperative Sonographie der Leber ist nur bei
verdächtigem präoperativen Staging sinnvoll. Die Kombination von Palpation und
Sonographie der Leber hat eine hohe Sensitivität für die Erfassung von Lebermetastasen
(91).
Operationsprinzip: Zunächst wird eine mediane Laparotomie durchgeführt und nach dem
Tumor gesucht (69; 11). Der Darm wird proximal und distal des Tumors abgebunden bzw.
abgeklemmt um eine intraluminale Tumorzellverschleppung zu vermeiden (8). Je nach
Tumorlokalisation werden alle Gefäße (Arterien, Venen) unterbunden, die zum Tumor
führen (69; 27). An dem Tumor selbst darf nicht geschnitten werden (69; 8; 20), um eine
Verschleppung der Tumorzellen (69) und damit die Bildung von intraoperativer
Metastasierung zu vermeiden (40).
Diese Vorgehensweise wird als „no touch isolation technique“ bezeichnet (69; 40; 8; 27).
Nach Mobilisierung und Präparation des tumorenthaltenen Darmabschnitts wird das Mesocolon mit den Lymphknoten an der Mesenterialwurzel durchgetrennt (69). Es sollten
mindestens 12 Lymphknoten entfernt werden (101; 96; 20; 27). Im Anschluss wird der
Darmabschnitt mit dem Tumor und dem regionären Lymphabflussgebiet unter Einhaltung
des möglichen Sicherheitsabstandes von 2 cm (91; 27) reseziert, welches als En-blocResektion bezeichnet wird (69). Im Falle einer Tumoradhärenz an die Nachbarorgane kann
makroskopisch nicht zwischen einer Tumorinfiltration oder einer entzündlichen
peritumorösen Reaktion unterschieden werden. Aufgrund dessen sollte in solchen Fällen
34
keine Biopsie oder Schnellschnittuntersuchung erfolgen, um eine Tumorzelldissemination
zu vermeiden. Dies erklärt die Bedeutung der En-bloc-Resektion im Falle einer
Tumorzelladhärenz zu umgebenden Organen bzw. Strukturen (91). Abschließend wird die
Anastomose der Kolonenden durchgeführt (69; 75).
Tabelle 7: Operatives Verfahren in Abhängigkeit der Tumorlokalisation (s. Abb. 18):
Chirurgische Therapie des Kolonkarzinoms
Sitz des
Standardoperation
Primärtumors
Entferntes Lymphabflussgebiet
und zentrales Gefäß/Anastomose
Caecum und Colon
HC rechts
-A. ileocolica (8; 101; 11; 20; 72)
ascendens
(69; 8; 101; 11; 91;
-A. colica dextra (8; 101; 11; 91;
(69; 8; 101; 11; 91;
20; 30; 72)
20; 72)
20; 30; 72)
-Das Mesokolon (69)
/Ileotransversostomie (69; 8; 20;
72)
Rechte Flexur und
Erweiterte HC rechts
-A. ileocolica
proximales Colon
(101; 91)
-A. colica dextra
transversum (101; 91)
-A. colica media (101; 91)
-das große Netz mit Ligamentum
gastrocolicum und der Arkade der
A. bzw. V. gastroepiploica dextra
(91)
Colon transversum
Komplette Trans-
-A. colica media (8; 91; 20; 72)
(69; 8; 101; 91; 20;
versum-Resektion
-das große Netz (8; 91; 20; 72) mit
72)
mit Mitresektion der
Ligamentum gastrocolicum und der
beiden Kolon-
gastro-epiploischen Arkade (91)
flexuren (69; 8; 91,
72), evtl. erweiterte
HC rechts oder links
je nach Lokalisation
des Tumors zur
rechten oder linken
Flexur (69; 101; 20)
35
Colon descendens (8 ;
HC links
-A. mesenterica inferior (8; 20)
20 ; 30)
(8; 20; 30)
-A. colica media (linker Ast)
/Transversorektostomie
(8)
Linke
Flexur
(101;
20)
Erweiterte HC links
-A. colica media
(101; 20)
-A. mesenterica inferior
-A. colica sinistra (101; 20)
/Aszendosigmoideostomie
bzw. Aszendorektostomie (20)
Sigma (69; 8; 101)
Erweiterte Sigma-
-A. mesenterica inferior (8; 101;
resektion
91)
(Entfernung von
/Transversorektostomie (69)
Sigma und colon
descendens) (69)
Tabelle 8: Operatives Vorgehen bei Kolonkarzinomsondersituationen:
Sondersituationen (91)
Sitz des Primärtumors
Standardoperation
Entferntes Lymphabflussgebiet und zentrales
Gefäß/Anastomose
Mehrfachkarzinome
Kolektomie (69; 8)
(69; 8)
Entsprechend der Ausdehnung
(16)
/Ileorektostomie (69; 8)
FAP (69; 91; 68)
Proktokolektomie
Ileoanastomie (69; 68)
(69; 91; 68)
(s. Abb. 19)
HNPCC (91)
Kolektomie beim
Je nach Operation wird die
Kolonkarzinom und
entsprechende Anastomose
Proktokolektomie
durchgeführt.
beim Rektumkarzinom
(91)
Karzinome auf Boden
Proktokolektomie
Ileum-Pouch-anale
einer Colitis ulcerosa (8;
(8; 91)
Anastomose (8)
36
91)
Bei Vorhandensein von solitäreren Leber- (69; 40; 94; 30) bzw. Lungenmetastasen (69; 40;
94) ist eine radikale Entfernung der Metastasen indiziert (69; 40; 94; 30).
Da jedoch ca. 20% der Mutationsträger nicht an einem Karzinom erkranken, ist eine reine
prophylaktische Protokolektomie beim HNPCC (Lynch-Syndrom) ohne Nachweis einer
Neoplasie nicht indiziert (68).
A
B
C
D
Abbildung 18: Standardoperationsverfahren beim Kolonkarzinom (A= HC rechts mit einer End zu End
Ileotransversostomie, B= Transversumresektion, C= HC links mit Transversosigmoidostomie,
D= Sigmaresektion mit einer Descendorektostomie) (11)
37
Abbildung 19: Proktokolektomie (8)
Postoperatives Vorgehen: Der Patient erhält 5 bis 6 Tage eine Infusionstherapie. Nach dem
ersten Stuhlgang beginnt, wie unten aufgeführt, der eigentliche Kostaufbau. Ab dem 8. bis
10. postoperativen Tag erfolgt die Verabreichung von Schonkost. Die Drainage wird am 3.
bzw. 4. postoperativen Tag in den Verband abgeleitet und täglich gekürzt (s. Abb. 20). Die
Fäden werden am ca. 10. postoperativen Tag entfernt (69).
Tee
Passierte
Kost
Flüssige
Kost
Schonkost
Abbildung 20: Verlauf des postoperativen Kostaufbaus (69)
Adjuvante Chemotherapie (postoperative Chemotherapie): Ziel der adjuvanten Chemotherapie beim Kolonkarzinom Patienten ist es die disseminierten Tumorzellen zu vernichten
und damit das Langzeitüberleben dieser Patienten zu verbessern (88). Die R0-Resektion
und die pathohistologische Stadienbestimmung (insbesondere pN-Stadium) spielen eine
entscheidende Rolle für die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie (89; 88; 96). Darüber
hinaus sollte die Indikationsstellung zur adjuvanten Chemotherapie in Abhängigkeit vom
Allgemeinzustand, der Lebenserwartung und von Begleiterkrankungen des Patienten
erfolgen (88).
38
Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie erfolgt bei einem R0 resezierten
Kolonkarzinom im UICC Stadium III (89; 69; 40; 42; 75; 19; 96; 65; 30; 72) (Dukes C=
nodal positives Stadium N1-2) (40).
In diesem Stadium wird Indikation zur adjuvanten Chemotherapie ohne Altersbeschränkung festgestellt (89; 54; 115). Als Standardtherapie wird in diesem Stadium die
Oxaliplatin-haltige Chemotherapie empfohlen (89; 4; 79; 3; 54), z.B. FOLFOX4
(infusionales 5-FU, Oxaliplatin). Im Falle einer Kontraindikation gegen Oxaliplatin wird
die Monotherapie mit Fluoropyrimidin (Capecitabin) empfohlen (89; 115). Die 6-monatige
adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX führt zur Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate
um 15-20% (41). Der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie bei Patienten ohne
Risikofaktoren mit UICC Stadium II nach R0-Resektion wurde in vielen Studien diskutiert.
Als Schlussfolgerung ergibt sich, dass die adjuvante Chemotherapie in diesem Stadium
eingesetzt werden kann, unter der Voraussetzung, dass Nutzen und Risiken des Patienten in
Betracht gezogen werden (89). Es ist anzumerken, dass der Überlebensvorteil in diesem
Stadium bei ca. 3,6% liegt (4; 77; 79; 54; 115). Anderseits wird diese Art von Therapie bei
Tumorpatienten im Stadium II mit Risikofaktoren (T4, Tumorperforation/-einriss,
Operation
unter
Notfallbedingungen
(Ileus,
Perforation),
Anzahl
untersuchter
Lymphknoten zu gering) erwogen (89; 88; 96; 79; 3). In diesem Fall liegt die
Überlebensverbesserung bei ca. 7,2% (89; 54; 115). Sollte die adjuvante Chemotherapie in
UICC Stadium II durchgeführt werden, können Fluoropyrimidine als Monotherapie
eingesetzt werden (89; 88; 79; 54).
Laut der MOSAIC-Studie profitieren die Patienten in Stadium II mit Risikofaktoren von
der Kombinationstherapie FOLFOX (infusionales 5-FU, Oxaliplatin) (3; 54).
Alternative Chemopharmaka: Bei Kontraindikation für eine Oxaliplatin-haltige Therapie
sollte die orale Gabe von Fluoropyrimidinen (Capecitabin= Orale Prodrug von 5-Fu) als
eine Monotherapie durchgeführt werden (89; 69). Eine spezifische Nebenwirkung von
Oxaliplatin ist die peripher-sensible Neuropathie (28; 4; 3). Diese unangenehme
Nebenwirkung tritt bei nahezu allen Patienten in unterschiedlicher Stärke auf, bildet sich
jedoch nach Therapieabschluss in den meisten Fällen wieder zurück (3).
Ergänzend zur Chemotherapie beim Kolonkarzinom im UICC Stadium III erfolgt die
monoklonale Antikörpertherapie. Sie beinhaltet folgende Punkte:
•
Vaskulo-endothelialer Wachstumsfaktor: Bevacizumab (Avastin) ist ein Antikörper
gegen Angiogeneserezeptoren (75; 28) und wird 4 Wochen postoperativ, dann alle 14
Tage in Kombination mit 5-Fu/Folinsäure+/- Irinotectan verabreicht (69). Bevacizumab
39
gilt als First-line-Therapie bei metastasierendem KRK (41). Die Wirksamkeit von
Bevacizumab hinsichtlich des Überlebensvorteils in Kombination mit einer Irinotecanhaltigen Chemotherapie ist in einer auf dem Jahrestreffen der American Society of
Clinical Oncology Anfang Juni 2003 vorgestellten großen randomisierten Phase-IIIStudie belegt worden (49).
•
Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor: Cetuximab (Erbitux) ist ein Antikörper gegen
epidermale Wachstumsrezeptoren (EGFR) (75; 28) und wird bei Tumoren, die den
EGFR exprimieren in Kombination mit Irinotectan gegeben (69).
Die Behandlung mit Cetuximab ist nur erforderlich, wenn im Tumorgewebe das K-ras-Gen
nicht mutiert ist (2; 109). Die Testung des K-ras-Gens erfolgt am bereits entnommen
Tumorgewebe. Der monoklonale Antikörper Panitumab (vectibix) ist seit Dezember 2007
für die Behandlung von Tumorpatienten mit auf den Tumorzellen exprimierten EGFR
(epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) ohne mutiertes K-ras-Gen zugelassen. Die
Mutation des K-ras-Gens in den Tumorzellen führt zur Anregung des Tumorwachstums.
Diese Substanz wird eingesetzt, wenn die Kombinationstherapie, Fluoropyrimidin (wie 5FU), Oxaliplatin und Irinotecan keinen Erfolg erzielt hat. Die Patienten wurden zuvor mit
5-FU basierter Chemotherapie behandelt (26).
Das Treiben von Sport während der Chemotherapie des Kolonkarzinoms verbessert die
Überlebensrate um ca. 50% im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie. Dies gilt auch für
Patienten mit Mamma-Karzinom und bei einzelnen Fällen des Bronchialkarzinoms (71).
Die körperliche Aktivität während der Chemotherapie ist zur Verminderung der Müdigkeit,
Verbesserung und Aufrechterhaltung der Lebensqualität der Patienten von großer
Bedeutung (116).
Palliative Therapie: Circa 25% der KRK sind aufgrund der Fernmetastasierung oder des
hohen Lebensalter inoperabel (99).
Es erfolgt eine Unterteilung in:
•
Operation: Indikation bei onkologischer oder funktioneller Inkurabilität (42).
Onkologische Inkurabilität bedeutet, dass die radikale Tumorexstirpation unter
Vorhandensein von Fernmetastasen unmöglich ist, daher wird versucht, über die lokal
radikale Tumorexstirpation (99) die Lebensqualität des Patienten zu verbessern (42).
Die lokal radikale Tumorexstirpation gilt als beste Palliativoperation und ist beim KRK
häufig möglich (99). Durch diesen Eingriff werden Tumorzerfall bzw. Blutung und
40
Ileus verringert bzw. vermieden (42). Bei einer funktionellen Inoperabilität im Sinne
einer Stenose wird eine Umgehungsoperation (Entlastungsoperation) durchgeführt, um
die Wiederherstellung der Darmpassage zu gewährleisten (42; 94) und einen drohenden
Darmverschluss bzw. Ileus zu vermeiden (8) (s. Abb. 21). Sollte die Umgehungsoperation nicht möglich sein, so ist die Anlage einer Kolostomie (Anus praeternaturalis)
nicht vermeidbar (69). Im Falle eines lokoregionären Lymphknotenrezidivs beim
Kolonkarzinom, sollte falls möglich eine kurative komplette Resektion angestrebt
werden (94).
•
Chemotherapie: Die Chemotherapie erfolgt mit Folinsäure, 5-FU und Oxaliplatin
(FOLFOX 4) (40; 30).
•
Bestrahlung (69,94): Die Strahlentherapie der isolierten Knochenmetastasen, sollte bei
Schmerzsymptomatik im Betracht gezogen werden. (94) Die Strahlentherapie spielt bei
der Behandlung eines vorliegenden Kolonkarzinoms keine wesentliche Rolle (101).
Abbildung 21: Umgehungsoperation (8)
1.1.11
Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) beim Kolonkarzinom beträgt durchschnittlich 55%
(69) und ist vom Tumorstadium besonders abhängig (4) (s. Tab. 9).
Nach elektivem Eingriff liegt die Letalität unter 3% (42)
Tabelle 9: Die 5- Jahres-Überlebenszeit nach UICC (41):
Stadium I
Bis 95%
Stadium II
Bis 85%
Stadium III
Bis 65%
Stadium IV
Bis 5%
41
Die Prognose der Kolonkarzinom Patienten hängt von folgenden Faktoren ab
•
Primäres Tumorstadium (42; 24; 19; 30; 72): Hierzu gehört die Infiltration der Darmwand (pT), Vorliegen von Lymphknotenmetastasen (pN) und Fernmetastasen (pM) (11;
75; 106; 34; 33) (s. Tab. 1).
•
Differenzierungsgrad (42; 11; 72) (s. Tab. 4):
o Low grade: G1, G2
o High grade: G3, G4
Die Prognose ist signifikant schlechter bei G3/4 (22; 28; 6)
•
Erfahrung und Sorgfalt des Operateurs (40; 6): Eine adäquate Lymphadenoektomie und
Resektion des primären Tumors sind für die Prognose des Patienten entscheidend (6).
Die 5-Jahres-Überlebenszeit steigt mehr als 30%, stadienabhängig (40; 41).
•
Residualtumorstatus nach Resektion (R-Status) (19; 6) (s. Tab. 5): Eine R0-Resektion,
die auch durch erweiterte multiviszerale Resektion erreichet werden kann, hat einen
guten prognostischen Effekt auf die Tumorpatienten (42). Die 5-Jahres-Überlebensrate
bei diesen Patienten kann bis 70% oder mehr betragen (101). Die Patienten mit R0
entfernbaren Lebermetastasen haben eine 5-JÜR von 25-35% (69).
• Invasion lymphatischer und venöser Gefäße (19; 6)
• Tumorperforation (28)
• Perineurale Infiltration (6)
• Dedifferenzierung im Bereich der Invasionsfront (6)
•
Lymphoide (peri)tumoröse Infiltration: Hier besteht eine bessere Überlebenswahrscheinlichkeit insbesondere bei nachgewiesenen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen)
bzw. Eosinophilie beschrieben (6).
•
Präoperativ erhöhte CEA-Wert im Serum (99; 28); Die CEA hat eine praktische
Bedeutung für die Prognose der Tumorpatienten. Hohe Werte der CEA korrelieren mit
schlechter Prognose, z.B. CEA-Werte > 20 ng/ml deuten auf eine schlechte Prognose.
Bei noch höheren Werten steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Fernmetastasen nachgewiesen werden können (99).
1.1.12
Rezidive
Ein erhöhtes Risiko für Rezidive wird häufig in den ersten fünf Jahren nach der kurativen
KRK Operation beobachtet. Es tritt im Sinne von Lokal- oder lokoregionärem Rezidiv (324%), metachronen Zweittumor (1,5-10 %) oder Fernmetastasen (25%) auf (95; 38). Ein
besonders erhöhtes Risiko haben Patienten mit genetischer Veranlagung oder Patienten mit
42
fortgeschrittenen Tumorstadien (95). Fast die Hälfte der Rezidive treten innerhalb der
ersten 18 Monate und knapp 15% treten nach 36 Monaten auf. Die Behandlung von
Rezidiven ist schwierig und sollte in einem Therapiezentrum erfolgen. Eine Reoperation,
meist in Form einer multiviszeralen Resektion, wird gelegentlich benötigt (101).
1.1.13
Komplikationen
Die Komplikationen des Kolonkarzinoms werden eingeteilt in:
• Durch den Tumor selbst verursachte Komplikationen
o Obstruktion (69; 30; 72), Ileus und Invagination (69; 72)
o Blutungen (9; 84; 30)
o Ausbreitung des Karzinoms und Befall der Nachbarorgane (30)
o Perforation (69; 9; 84; 30; 72): Als Folge kann es zu Fisteln bzw. Einbruch in die
Nachbarorgane (69) oder in die Bauchhöhle und damit die Entstehung von
fäkulenter Peritonitis kommen (9).
o Kompression: Als Folge kann es zu Ureterstenose und Miktion- bzw. Potenzstörung
kommen (69)
o Höhere Tumor-Rezidivrate: Ca. 70% der Tumorrezidive treten vor allem in den
ersten beiden postoperativen Jahren auf (41).
o Bei Vorliegen einer HNPCC (Lynch-Syndrom) haben die Patienten ein erhöhtes
Risiko zur Bildung anderer Tumore wie z.B. Endometrium-, Ovarial-, Magen-,
Dünndarm-, Pankreas-, Gallenwege-, Ureter- oder Nierenbeckenkarzinom (69).
• Durch die Operation hervorgerufene Komplikationen
o Nachblutung (42)
o Anastomoseninsuffizienz (69; 8; 101; 42; 72): Hier wird zwischen der früheren und
der späten Anastomoseninsuffizienz unterschieden. Bei der früheren Anastomoseninsuffizienz (am 2.-4. postoperativen Tag) wird eine Relaparotomie mit Aufhebung
der Anastomose unverzichtbar. Anderseits wird die späte Anastomoseninsuffizienz
(ab 7. postoperativen Tag) aufgrund einer zwischenzeitlichen Verklebung des
Drainagenkanals mit der freien Bauchhöhle unter konservativer Therapie im Sinne
einer parenteralen Ernährung behandelt (42). Zu den Faktoren, die eine
Anastomoseninsuffizienz begünstigen, gehören ein reduzierter Allgemeinzustand
des Patienten, Immunsuppression, schlechte Durchblutung der Anastomose,
instabile Naht, Notfalleingriff bei Ileus bzw. Perforation und Anastomosenbildung
auf Spannung (101).
43
o Peritonitis (69; 8)
o Intraabdominale Abszesse (8)
o Verdauungsstörungen (8)
o Mechanischer Ileus (42; 19): Der mechanische Ileus wird meistens durch
Verwachsungen (42) oder Verlegung des Lumens durch den Tumor verursacht (19).
1.1.14
Prophylaxe
Es wurde in Studien bewiesen, dass Personen mit höherer körperlicher Aktivität weniger
Kolonpolypen und damit ein geringes Karzinomrisiko aufweisen. Die tägliche körperliche
Aktivität von 30-60 Minuten reduziert das Risiko für das KRK. Bei Übergewichtigen oder
Rauchern treten häufiger Kolonpolypen (Adenome) und somit KRK auf (90). Daher gelten
regelmäßige körperliche Aktivität (69; 90), Gewichtsreduktion bei Personen mit BMI > 25
kg/m2 und Nichtrauchen als wichtige Maßnahmen für die Risikoreduktion eines KRK (90).
Die Ernährung spielt eine weitere wichtige Rolle für die Risikoerhöhung bzw. -reduktion
eines KRK. Eine ballaststoff- (viel Obst und Gemüse: Vitamin-C-haltige Nahrung),
kalzium- (75; 90; 28), und folsäurereiche Ernährung ist mit geringem Risiko für KRK
assoziiert. Anderseits gelten der tägliche Verzehr von rotem Fleisch und hoher Alkoholkonsum, insbesondere bei geringer Folsäureeinnahme, als risikosteigernd. Es ist wichtig
darauf hinzuweisen, dass die Alkoholmenge und nicht die Art des Alkohols eine
entscheidende Rolle spielt (90). Ein erhöhter Alkohol- und Nikotinkonsum steigert das
Risiko auf KRK (75; 90). Die Assoziation zwischen der Einnahme von ASS und der
Risikoreduktion des KRK ist in mehreren Studien untersucht worden. Einige dieser Studien
bestätigen den positiven Effekt von ASS-Einnahme auf die Risikoreduktion des KRK und
berichten (89; 69; 76; 28; 30; 41), dass die Einnahme von ASS (2-3 Tabletten pro Woche)
das Karzinomrisiko um ca. 40% reduzieren kann (69). In anderen Studien wurde dieser
Zusammenhang nicht nachgewiesen. Daher wird aufgrund der unsicheren Daten und
fehlenden Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation von ASS-Einnahme, als primäre
Prävention, für die asymptomatische Bevölkerung nicht empfohlen (76; 90).
Die Einnahme von COX-2-Hemmer führt zur Senkung der Adenorezidivrate (89; 47) um
24-45% (89). Jedoch wird aufgrund kardiovaskulärer Nebenwirkung das Präparat nicht
empfohlen (89; 28). Zu den empfohlenen Screeningverfahren gehören FOBT (FäkalOkkultes-Blut-Test), Koloskopie (84; 76; 19) und Sigmoidoskopie (19).
44
Tabelle 10: Screening auf Kolorektale Karzinome
Screening auf Kolorektale Karzinome
Für Nicht-Risikopatienten
Für Risikopatienten
-Anamnese, eine digitale rektale
-Koloskopie vor dem 50. LJ.:
Untersuchung (69), 3-mal Hämoccult-
Bei Verwandten 1. Grad von KRK-
Test: Die Kosten dieser
oder Adenompatienten (< 60 LJ.);
Untersuchungen werden bei Patienten
das Untersuchungsintervall beträgt 5 Jahre
ab dem 50. LJ. von allen gesetzlichen
(41).
Krankenkassen übernommen (69; 40;
-Rektosigmoidoskopie bzw. Koloskopie ab
75).
dem 10 LJ.:
-Koloskopie: Die Kosten dieser
Bei FAP-Patienten; das Untersuchungs-
Untersuchung werden bei Patienten ab
intervall beträgt ein Jahr (69; 97; 68).
dem 55. LJ. von allen gesetzlichen
-Koloskopie mit 15 Jahren:
Krankenkassen übernommen (69; 30;
Bei Patienten mit attenuierten FAP (75;
72). Bei einem unauffälligen Befund
97; 68), wenn keine Polypen gefunden
sollte die Untersuchung in 10 Jahren
werden, sollten die Patienten ab dem 20.
erneut durchgeführt werden (69; 40;
LJ. einmal jährlich koloskopiert werden
75; 30; 72).
(97; 68).
-Koloskopie ab dem 25 LJ.:
Bei HNPCC- Patienten; das
Untersuchungsintervall beträgt ein Jahr
(69; 75; 36; 97; 68; 30; 41).
45
1.1.15
Nachsorge
Die Nachsorgeuntersuchungen sind für Tumorpatienten nach der kurativen Operation
unabhängig vom Tumorstadium bedeutend (95). Ihre Bedeutung liegt in der Früherkennung
von Tumorrezidiven (101; 42; 11; 38), Fernmetastasen und Zweittumoren (38). Die
Erfassung der postoperativen Komplikationen gehört ebenso zu den Zielen der Nachsorgeuntersuchung (101). Sie dienen damit der Heilung bzw. Lebensverlängerung und
Verbesserung der Lebensqualität von Tumorpatienten (95; 38). Sie sollen, zum Zwecke der
Früherkennung und des frühzeitigen Handelns, in einem festen Zeitschema stattfinden (42).
Aufgrund der geringen Rezidivrate und der günstigen Prognose von Tumorpatienten mit
UICC Stadium I und nach R0-Resektion, wird eine regelmäßige Nachsorge nicht
empfohlen. Eine Ausnahme stellen jedoch die Patienten mit hohem lokalem Rezidivrisiko
dar, z.B. infolge einer etwaigen intraoperativen Tumoreröffnung oder Invasion der
perikolischen Venen bzw. des angiolymphatischen Systems. Bei dieser Patientengruppe
sollte die Nachsorge engmaschig erfolgen. Anderseits wird eine regelmäßige Nachsorge bei
den Patienten mit UICC Stadium II, III nach R0-Resektion vor allem, wenn bei diesen
Patienten eine therapeutische Konsequenz zu erwarten ist, dringend empfohlen (95). Die
Nachsorge wird nach Abtragung eines kleinen hyperplastischen Polypen (< 1 cm), bei
Patienten mit negativer Familienanamnese für KRK nicht empfohlen. Eine Ausnahme gilt
für die nicht-neoplastischen Polyposiserkrankungen, bei denen das Karzinomrisiko erhöht
ist. Daher benötigen die insoweit betroffenen Patienten eine engmaschige Nachsorge (89).
Für die Tumornachsorge sind folgende Untersuchungen von Bedeutung:
•
Anamnese, körperliche Untersuchung, Abdomensonographie (69; 76; 95; 38) und Labor
(Tumormarker (CEA), BSG) (99; 36): Die Kontrolle des CEA-Werts sollte in den
ersten zwei Jahren alle sechs Monate (69; 95; 38), dann jährlich erfolgen (69). Eine
hohe CEA benötigt weitere diagnostische Maßnahmen im Sinne von Bildgebenden
Verfahren oder PET. Die Bestimmung der CEA in der Nachsorge ist für die
Früherkennung der Lebermetastasen sogar besser geeignet als Koloskopie, CT und
Sonographie. Trotz der schwankenden Sensitivität (53-82%) der Abdomensonographie
zum Nachweis von Lebermetastasen (95), wird sie aufgrund der einfachen Handhabung
und der niedrigen Kosten in der Nachsorge zur Entdeckung von Lebermetastasen
empfohlen (95; 38).
46
•
Röntgen-Thorax (69; 99; 40; 36; 76; 38): Diese Untersuchung wird zunächst jährlich
(69; 76) und ab dem dritten Jahr alle zwei Jahre durchgeführt (69).
•
Koloskopie (69; 99; 40; 76; 95; 38): Innerhalb von 6 Monaten postoperativ sollten alle
Patienten eine komplette Koloskopie erhalten. Die Koloskopie wird nach 3 Jahren und
dann alle 5 Jahre durchgeführt, um metachrone Karzinome oder Polypen rechtszeitig zu
entdecken. Eine jährliche endoskopische Untersuchung sollte bei Patienten mit FAP
bzw. HNPCC postoperativ durchgeführt werden (95). Bei Patienten mit abgetragenen
Adenomen hängt der Zeitpunkt der Kontrollkoloskopie von Anzahl, Größe und
Histologie der abgetragenen Adenome ab, d.h. eine hohe Anzahl, große Polypen,
unvollständige Entfernung und hohe intraepitheliale Neoplasie sind wichtige Punkte für
die frühzeitig einsetzbare Kontrollkoloskopie (89). Beispielsweise ist nach der
Entfernung von ein oder zwei kleinen tubulären Adenomen (< 10 mm) die Kontrollkoloskopie nach 5 Jahren ausreichend. Da aber diese Konstellation in der Praxis
häufiger vorkommt, wird die Kontrollkoloskopie statt nach 5 Jahren, bereits nach 3
Jahren empfohlen. Anderseits wird sie nach 3 Jahren nach der Entfernung von drei oder
mehr Adenomen oder Adenomen > 10 mm bzw. Adenomen mit villöser oder hochgradiger Neoplasie empfohlen. Wenn aber die Patienten zehn oder mehr Adenome
haben, wird die Kontrollkoloskopie bereits nach einem Jahr durchgeführt. Im Falle
anderer Läsionen, in Form von SSA, TSA oder gemischten Polypen, wird die Kontrollkoloskopie nach der totalen Resektion erst nach drei Jahren empfohlen. Nach der
Resektion eines singulären hyperplastischen Polypen ist keine gesonderte Kontrollkoloskopie erforderlich, hier gilt also wie bei der unauffälligen Koloskopie das Zehn-JahresKontrollintervall (88).
•
Kolon-Doppelkontrasteinlauf: Diese Methode dient vor allem zur Erkennung von
Anastomosenrezidiven bei Anastomosen, die höher als 25 cm ab ano liegen (99). Heute
ist diese Untersuchung obsolet (89). Der Kolonkontrasteinlauf, die virtuelle Kolonographie (CT, MRT) und PET haben laut „S3-Leitlinienkonferenz, Kolorektales
Karzinom“ 2004 in der Nachsorge keinen Stellenwert mehr (95; 38).
47
1.2
Kapseldurchbruch
Unter dem Begriff Kapseldurchbruch wird der Austritt von Tumorzellen bei metastasierten
Lymphknoten durch die fibröse Lymphknotenkapsel in das perinodale Fettgewebe
verstanden (1; 122; 123; 56) (s. Abb. 22-24). Die Malignität des Tumors ist eine wichtige
Voraussetzung für die Bildung von Lymphknotenmetastasen (86).
Die Tumorzellen
gelangen über die afferenten Lymphgefäße (112) in die regionären Lymphknoten (86).
Zum Beginn ihrer Ausschwemmung, befinden sich die Tumorzellen im Randsinus der
Lymphknoten. Dann greifen sie das eigentliche Parenchym der Lymphknoten an. Dieser
Prozess begünstigt den Einbruch von Tumorzellen in das Gefäßsystem.
Es werden Mikrometastasen (< 2 mm Karzinomverbände) von Makrometastasen (> 2 mm
Karzinomverbände) unterschieden. Bei hoher Wachstumstendenz können die Metastasen
die Lymphknotenkapsel durchbrechen. Dieser Vorgang kann bei der Prognosebestimmung
eine wichtige Rolle spielen (112).
Der Kapseldurchbruch stellt sich in vielen Studien als wichtiger unabhängiger Parameter
für die Prognose der Tumorpatienten dar (1; 123; 56; 21; 46; 39; 110; 14; 25). Die
Fähigkeit der Tumorzellen, sich in die Lymphknoten ausbreiten zu können und durch die
fibröse Lymphknotenkapsel hin durchzudringen, spiegelt die Invasivität und damit die
Aggressivität des primären Tumors wider (123; 56; 21; 39; 110; 61; 16; 22; 29; 63; 64).
Patienten mit extrakapsulären Metastasen zeigen eine schlechtere Prognose (122; 123; 56;
21; 25; 121) und eine schlechte Ansprechbarkeit auf die adjuvate Chemotherapie im
Vergleich zu Patienten ohne extrakapsuläre Metastasen (123).
Die prognostische Bedeutung eines Kapseldurchbruchs ist bei mehreren malignen Erkrankungen, wie beispielsweise Mamma-, Ösophagus-, Prostata-, Vulva-, Blasen-, Lungen-,
Kopf- bzw. Hals-, und Dickdarmkarzinom untersucht worden (122; 123). Bei allen diesen
Tumoren haben Patienten mit Kapseldurchbruch eine erkennbar verminderte Überlebensrate (122; 123; 56; 21; 46; 39; 104). Der Kapseldurchbruch ist ein häufiges Phänomen bei
Patienten
mit
gastrointestinalen
Tumoren
(122;
123).
Der
Nachweis
eines
Kapseldurchbruchs in den chirurgischen Resektaten ist nicht nur für die Beurteilung der
Prognose von Tumorpatienten wichtig (52), sondern auch für die Bestimmung
postoperativer Therapiestrategien für diese Patienten (122; 123; 56; 25). Studien zufolge
tritt ein Kapseldurchbruch in fortgeschrittenen T- und N-Stadien mit großer
Wahrscheinlichkeit auf (122). Eine Korrelation zwischen Vorhandensein des Kapseldurchbruchs und der Anzahl der metastasierten Lymphknoten (122; 123; 56; 110; 63) und
Lympho- bzw. vaskulärer Invasion wurde in einigen Studien festgestellt (122; 123). Laut
48
einer Studie korreliert der Kapseldurchbruch ebenso mit der Größe der Lymphknotenmetastase, vor allem bei einem Durchmesser vom > 3 cm (21; 25; 16; 103; 104). Ebenso
konnte der Kapseldurchbruch auch in etwa 20% der Fälle bei kleinen Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser < 1 cm nachgewiesen werden (25; 16; 103; 104). Der
Kapseldurchbruch kann bei kleinen, peripher gelegenen Metastasen vorkommen, wenn sich
Tumorzellembolien primär in intra- oder juxtakapsulären Lymphgefäßen eingesiedelt haben
(25; 114). Trotz dieser Korrelation mit anderen bekannten prognostischen Faktoren wurde
der Kapseldurchbruch als unabhängiger signifikanter prognostischer Parameter identifiziert
(122). Die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs wurde in anderen Studien
weiter erforscht, wobei die Überlebensrate der Patienten ohne Lymphknotenmetastasen,
Patienten
mit
nur
intrakapsulären
Lymphknotenmetastasen
und
Patienten
mit
extrakapsulären Lymphknotenmetastasen (mit Kapseldurchbruch) verglichen worden sind.
In dieser Vergleichsstudie konnte festgestellt werden, dass die lymphatische Ausbreitung
der Tumorzellen nicht wesentlich auf die Prognose verschlechternd auswirkt, solange noch
die Lymphknotenkapsel intakt ist (56). Es ist nachgewiesen, dass ein Kapseldurchbruch,
und zwar bei nur einer einzigen Lymph-knotenmetastase, zu einer vergleichbar
schlechteren Prognose führen kann (56; 63).
Ferner wird vermutet, dass der Kapseldurchbruch die Invasivität bzw. Aggressivität des
primären Tumors sogar in einer immunologisch feindlichen Umgebung widergibt (122;
63). Eine andere Hypothese besagt, dass die umfangreiche lymphatische Ausbreitung zur
lymphatischen Obstruktion führen kann. Das kann zur Folge haben, dass es zum Austritt
von lymphatischer Flüssigkeit in das venöse System kommt (124; 125; 17), welches eine
hämatogene Ausbreitung begünstigt (124; 125). Ein Zusammenhang zwischen dem
Vorliegen des Kapseldurchbruchs und dem histologischen Typ eines primären Tumors
wurde weder beim Speiseröhrenkrebs noch beim Magenkrebs nachgewiesen (122).
49
Abbildung 22: Metastasierte Lymphknoten mit Krebszellen (die Krebszellen dringen in die Lymphknoten ein
und infiltrieren ihre Kapsel mit Eintritt in das perinodale Gewebe) (1)
Abbildung 23: links: Intrakapsulärer Lymphknotenbefall mit einer umfangreichen perinodal
desmoplastischen Reaktion (eine vorgedachte Linie stellt die bereits vorhandene Kapsel dar);
rechts: Extrakapsulärer Lymphknotenbefall (das Adenokarzinom
erstreckt sich durch die Kapsel in das perinodale Gewebe) (56)
50
Abbildung 24: oben: Intrakapsuläre Metastase beim Ösophaguskarzinom; unten: Extrakapsuläre Metastase
beim Ösophaguskarzinom (der Pfeil zeigt auf den Kapseldurchbruch) (111)
Die Diagnose des Kapseldurchbruchs kann mit Hilfe der folgenden Untersuchungsmethoden festgestellt werden:
•
Sonographie: Die Sonographie gilt als nicht-invasive und kostengünstige Methode zur
Beurteilung von metastatisch befallenen Lymphknoten. Die Bezeichnung der malignen
Lymphknoten bezieht sich auf folgende Punkte: ein Längsdurchmesser von mehr als 10
mm (abhängig von der Lokalisation), eine unregelmäßige Konfiguration, eine unscharf
abgrenzbare Kontur, eine inhomogene Struktur, echoarm bzw. echofreie fokale Areale,
Fehlen des echoreichen Binnenreflexes, Infiltration benachbarter Strukturen, eine ovale
bis rundliche Form (113), und ein Kapseldurchbruch (126; 59). Die Sonographie eignet
sich insbesondere bei der Lokalisation von oberflächlichen Lymphknoten (4-6 cm
Tiefe). Ein Beispiel hierfür sind die im Kopf-Hals Bereich lokalisierten Lymphknoten.
Mit einer Spezifität von 81,8% und Sensitivität von 78,6% stellt sich die Sonographie
als
zufriedenstellende
diagnostische
Maßnahme
bei
der
Beurteilung
eines
Kapseldurchbruchs der zervikalen Lymphknotenmetastasen dar. Die Nichterkennung
von mikroskopisch kleinen Kapseldurchbrüchen ist für die Mehrzahl der falsch
negativen Ergebnisse verantwortlich (107).
51
Insbesondere die fortgeschrittenen Lymphknotenmetastasen zeigen sonomorphologisch
einen Kapseldurchbruch (59), wobei sich der Kapseldurchbruch als unregelmäßige
Kapselbegrenzung darstellt. Die befallenen Lymphknoten sind meistens vergrößert
(107).
•
Dopplersonographie: Durch diese Untersuchung wird die Durchblutung der Lymphknoten und damit die möglicherweise vorhandene Tumorgefäßneogenese dargestellt
(59); sie verstärkt die Diagnosestellung der malignen Lymphknoten (59; 107; 113).
•
Magnetresonanztomographie (MRT) (126): Als malignes Kriterium wird die unregelmäßige Begrenzung der Lymphknoten und ein Längsdurchmesser von mehr als 10 mm
bezeichnet (113). Laut einer Studie zeigte das MRT aufgrund mangelnder Beurteilung
der kleinen Lymphknoten (< 1 cm) und mikroskopisch kleiner Kapseldurchbrüche eine
nur mäßig zufriedenstellende Sensitivität von ca. 74,4% und eine Spezifität von ca.
72,2% auf. Die Studie untersuchte die Bedeutung der MRT-Diagnostik bei der
Beurteilung von zervikal befallenen Lymphknoten mit Kapseldurchbruch. Hierbei
stellte sich die Lymphknotenrandschärfe als ein wichtiges Kriterium für die Diagnose
des Kapseldurchbruchs heraus (108).
•
Biopsie der Lymphknotenmetastasen: Sie ist das Mittel der Wahl zur Sicherung der
Diagnose (51) und Darstellung des Kapseldurchbruchs von metastasierten Lymphknoten. Der Kapseldurchbruch stellt sich unter dem Mikroskop als unregelmäßig
verlaufende Kontur dar (123).
Wind et al. untersuchten die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs der metastasierten Lymphknoten bei Kolonkarzinom Patienten (123). Es handelt sich um eine retrospektive Studie, die in einem Zeitraum von ca. 150 Monaten (Januar 1994 bis Mai 2005),
111 Patienten mit operiertem Kolonkarzinom und metastasierten Lymphknoten untersucht
hat. Das Ergebnis dieser Studie zeigte, dass 58 der 111 Patienten einen Kapseldurchbruch
hatten, d.h. bei mehr als der Hälfte der Patienten wurde ein Kapseldurchbruch nachgewiesen. Bei Patienten ohne Kapseldurchbruch hat die adjuvante Chemotherapie eine
Verbesserung der Überlebensrate (p= 0.010) gezeigt. Bei Patienten mit Kapseldurchbruch
hatte die adjuvante Chemotherapie allerdings keine Verbesserung erzielen können. Die
univariaten Analysen dieser Studie zeigten, dass sich pN-Stadium (p < 0,001), extrakapsuläre Lymphknoteninfiltration (p= 0,003) und Lymphknoten-Ratio (p= 0,023) als
signifikante prognostische Parameter darstellen. Der Kapseldurchbruch spiegelt in dieser
Studie das aggressive biologische Verhalten des primären Tumors wider und wird als
52
unabhängiger prognostischer Parameter bezeichnet. Patienten mit nachgewiesenem Kapseldurchbruch haben im Vergleich zu Patienten ohne Kapseldurchbruch eine signifikant
schlechtere Prognose. Ferner gilt der Nachweis des Kapseldurchbruchs als wichtiger
Aspekt für die postoperativen Therapiestrategien. Interessanteweise wurde kein
Unterschied in der Überlebensrate zwischen Patienten mit nur einem Kapseldurchbruch
oder mehr als nur einem Kapseldurchbruch festgestellt (p= 0,784). Ebenso zeigte diese
Studie, dass der Kapseldurchbruch häufig bei Patienten mit erhöhter Anzahl von
metastasierten Lymphknoten, bei Patienten mit pN2 und bei Patienten mit schlecht
differenzierten Tumoren vorkommt.
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei pN-Stadium:
• pN1: 65%
• pN2: 14%
p < 0,001
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei:
• Intrakapsulärem Lymphknoten-Befall: 69%
• Extrakapsulärem Lymphknoten-Befall: 41%
p= 0,003
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei:
• Lymphknoten-Ratio < 0,176: 67%
• Lymphknoten-Ratio ≥ 0,176: 42%
p= 0,023
Diese Werte zeigen, dass das variable pN-Stadium und die extrakapsuläre Lymphknoteninfiltration als unabhängige signifikante Prognoseparameter bezeichnet werden können.
Die Identifizierung extrakapsulärer Invasion von Lymphknotenmetastasen als nützlicher
prognostischer Parameter bei Patienten mit resektablen KRK, wurde von Komuta et al. in
der unten beschriebenen Studie dargestellt (52).
Die Studie konzentrierte sich auf die Muster der mikroskopischen Ausbreitung von Tumorzellen in den betroffenen Lymphknoten. Ferner untersuchte die Studie den Zusammenhang
zwischen einer mikroskopischen Ausbreitung der Tumorzellen und der Überlebensrate von
Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs.
53
Ebenso wurde festgestellt, dass die Überlebens- bzw. Rezidivrate der Tumorpatienten mit
intrakapsulären Lymphknotenmetastasen besser bzw. niedriger ist, im Vergleich zu den
Tumorpatienten mit extrakapsulären Lymphknotenmetastasen. Es gab in dieser Studie
keine positive Korrelation zwischen Überlebens- und Rezidivrate der Tumorpatienten mit
der gegenwärtigen TNM- bzw. Dukes-Klassifikation. So dass man zu dem Schluss
gekommen ist, dass die sorgfältige Überprüfung der Lymphknotenmetastasen und die
Identifizierung des Kapseldurchbruchs wichtige Informationen über die Existenz der Lokalbzw. Fernmetastasen geben kann. Hiermit stellt sich der Kapseldurchbruch als ein
unabhängiger prognostischer Parameter dar. Darüber hinaus gab es keine positive
Korrelation zwischen Art der Rezidive und der TNM bzw. Dukes-Klassifikation. Es fand
sich jedoch ein Unterschied zwischen Lokal- und Fernmetastasen für Patienten mit bzw.
ohne Kapseldurchbruch. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Persistenz der Krebszellen im
Bindegewebe um die metastasierten Lymphknoten für den oben genannten Unterschied
verantwortlich sein kann.
Die Studie von T. Fujii et al. über das kolorektale Karzinom, konnte den Einfluss eines
Kapseldurchbruchs auf die Ausbreitung von Tumorzellen in die entfernten Lymphknoten
bestätigen. Es wurde folglich eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Existenz
eines Kapseldurchbruchs bei Lymphknotenmetastasen im pN1-Stadium und dem Auftreten
von Lymphknotenmetastasen im pN2-Stadium nachgewiesen (29).
Heide et al. untersuchten die Bedeutung einer extrakapsulären Invasion von metastasierten
Lymphknoten beim Rektumkarzinom (39). In der Studie wurden 145 Patienten mit
behandeltem Rektumkarzinom in einem Zeitabstand von ca. 95 Monaten (Januar 1993 bis
Dezember 2000) untersucht. Alle Patienten wurden präoperativ einem Fernmetastasenstaging in Form von Abdomensonographie, CT und Röntgen-Thorax unterzogen. Postoperativ erhielten die Patienten im Stadium II, III eine Radiochemotherapie. Darüber hinaus
wurden die bekannten prognostischen Parameter wie UICC-Stadien, TNM-Klassifikation
und Vorliegen der Lymphangiosis carcinomatosa beurteilt. Die Studie untersuchte, ob ein
Kapseldurchbruch bei metastasierten Lymphknoten, einen Einfluss auf das Vorliegen von
Lokal-, Fernmetastasen haben könnte.
Über die Studie wird versucht, die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs mit
den anderen bekannten prognostischen Faktoren (UICC-Stadium, T-, N-Stadium, Grading,
Vorhandensein von Lymphangiosis) zu vergleichen.
54
Die Patienten waren in folgenden drei Gruppen unterteilt:
•
Gruppe 1: bestand aus 49 Patienten ohne Lymphknotenmetastasen
•
Gruppe 2: bestand aus 64 Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch
•
Gruppe 3: bestand aus 32 Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch
Die obengenannte Studie zeigte, dass der Kapseldurchbruch nicht nur für das Lokalrezidiv
verantwortlich war, sondern auch eine Assoziation mit der Existenz und der Häufigkeit von
Fernmetastasen hatte. Diese Assoziation war jedoch nicht unabhängig vom Staging bzw.
vom Vorhandensein der Lymphangiosis. Durch diese Studie wurde bewiesen, dass der
Kapseldurchbruch einen Einfluss auf das Lokalrezidiv von Rektumkarzinom Patienten
hatte, unabhängig von anderen prognostischen Faktoren (p= 0,044). Schließlich wurden
UICC-Stadien (p < 0,001) bzw. Lymphangiosis (p= 0,002) als unabhängige prognostische
Faktoren zur Beurteilung der systemischen Ausbreitung von Tumorzellen (Fernmetastasierung) bezeichnet.
Die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs von metastasierten Lymphnoten bei
Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs wurde
von Sjoerd M. Lagarde et al. in der unten beschriebenen Studie nachgewiesen (56). Die
vorliegende Studie umfasste 251 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des distalen
Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs. Die Patienten wurden in einem
Zeitraum von ca. 132 Monaten (Januar 1993 bis Januar 2004) auf das Vorliegen eines
Kapseldurchbruchs untersucht. Alle diese Patienten erhielten eine transhiatale oder
rechtsseitige transthorakale Ösophagoektomie und wurden prospektiv verfolgt.
Von den 251 Patienten waren:
• 85 Patienten mit Lymphknotenbefall ohne Kapseldurchbruch (dies entspricht 34%)
• 166 Patienten mit Lymphknotenbefall mit Kapseldurchbruch (dies entspricht 66%)
Ziel dieser Studie war
•
es, die Inzidenz der extrakapsulären Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit Adenokarzinom am distalen Ösophagus und am gastroösophagalen Übergang zu bewerten;
55
•
die Fragestellung zu diskutieren, ob eine positive Korrelation zwischen Vorhandensein
des Kapseldurchbruchs und der Tiefe der primären Tumorinvasion bzw. Anzahl und
anatomische Lage der befallenen Lymphknoten existiert;
•
der Beweis der prognostischen Bedeutung eines Kapseldurchbruchs und der Einflussnahme des Kapseldurchbruchs auf die Art des Tumorrezidivs.
Die mediane Überlebenszeit der Patienten betrug:
• ohne Kapseldurchbruch: 41 Monate
• mit Kapseldurchbruch: 15 Monate (p < 0,001)
• mit nur einem befallenen Lymphknoten mit Kapseldurchbruch: 21 Monate
• mit zwei oder mehr befallenen Lymphknoten mit Kapseldurchbruch:12 Monate.
Die Patienten mit nur einer intrakapsulären Lymphknotenmetastase hatten eine signifikant
bessere Überlebensrate im Vergleich zu Patienten mit extrakapsulären Lymphknotenmetastasen (p= 0,002). Die lymphatische Ausbreitung der Tumorzellen und das Vorliegen
eines Kapseldurchbruchs spielten eine große Rolle für das Überleben dieser Patienten. In
der univariaten Analyse wurden pT (p< 0,001), Lymphknoten-Ratio (p < 0,001),
Radikalität der Operation (p < 0,001), Differenzierungsgrad des primären Tumors (p=
0.002) und die Existenz des Kapseldurchbruchs (p < 0,001) als wichtige prognostische
Faktoren für das Überleben der Tumorpatienten bezeichnet. Die multivariaten Analysen
zeigten, dass pT (p= 0,001), Lymphknoten-Ratio (p < 0,001) und Kapseldurchbruch (p <
0,001) prognostisch unabhängige Faktoren waren. Die Anwesenheit des Kapseldurchbruchs
betrifft eine Untergruppe von Patienten mit einem deutlich schlechteren Langzeitüberleben.
Als Schlussfolgerung wird der Kapseldurchbruch als ein unabhängiger negativer
prognostischer Faktor bezeichnet, der das aggressive biologische Verhalten des primären
Tumors widerspiegelt. In dieser Studie wurde die positive Korrelation zwischen dem
Vorhandensein des Kapseldurchbruchs und der Invasionstiefe des primären Tumors, der
Anzahl befallener Lymphknoten und dem Vorliegen der befallenen Rumpflymphknoten
nachgewiesen. Ebenso wurde eine Assoziation zwischen Art der Tumorresektion
(Transthorakal vs. Transhiatal) und dem Vorliegen des Kapseldurchbruchs nachgewiesen.
Bei Patienten mit transthorakalen Ösophagoektomie wurde der Kapseldurchbruch häufiger
beobachtet. Dies kann damit erklärt werden, dass bei der transthorakalen Ösophagoektomie
mehr Lymphknoten reseziert werden als bei anderen Verfahren.
56
Folgende Punkte waren vergleichbar zwischen Patienten mit oder ohne Kapseldurchbruch:
• Alter (p= 0,470) und Geschlecht (p= 0,848) der Patienten
• Differenzierungsgrad des Tumors (p= 0,146)
• Vorhandensein des Barrett-Segments (p= 0,368).
Diese Studie ergab keine Korrelation zwischen der Existenz eines Kapseldurchbruchs und
dem Wiederauftrittsmuster des Tumors. Patienten mit oder ohne Kapseldurchbruch zeigten
vergleichbar ähnliche Daten für die Art der Rezidive.
Daisuke Tachikawa et al. untersuchten die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs bei Patienten mit Ösophaguskarzinom in einem Zeitraum von 150 Monaten (Juli
1985 bis Dezember 1997) (111). Die Gesamtzahl der Patienten betrug 141, davon waren 81
operiert und von den operierten Patienten hatten 46 Lymphknotenmetastasen.
Die 46 Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt:
•
Gruppe 1: bestand aus 28 Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch (intrakapsuläre Lymphknotenmetastasen)
•
Gruppe 2: bestand aus 18 Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch
(extrakapsuläre Lymphknotenmetastasen)
Eine positive Korrelation zwischen dem Vorliegen eines Kapseldurchbruchs und der
Anzahl der metastasierten Lymphknoten (p < 0,01), Tiefe der Tumorinvasion (p < 0,001)
und Vorhandensein der Fernmetastasen (p < 0,05), wurde durch dieser Studie bewiesen. Es
gab aber keine signifikanten Unterschiede im Alter, im Geschlecht und im Gewebstyp
zwischen beiden Patientengruppen (p > 0,05). Die Prognose war wesentlich schlechter bei
Patienten mit drei oder mehr befallenen Lymphknoten. Die Studie zeigte, dass die Prognose
bei Patienten mit drei oder mehr befallenen Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch besser
war, als für solche mit Kapseldurchbruch. So konnte über die Studie festgestellt werden,
dass die Prognose der Patienten mit Kapseldurchbruch wesentlich schlechter war, als bei
Patienten ohne Kapseldurchbruch.
Die Studie über das Ösophaguskarzinom von R. Metzger et al. bestätigte, dass ein Kapseldurchbruch sich als ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor darstellt (p= 0,001)
und das aggressive biologische Verhalten des Tumors widerspiegelt. In der obengenannten
57
Studie kam ein Kapseldurchbruch beim Adenocarzinom des Ösophagus häufiger vor als bei
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (64).
Eine weitere Studie von R. Metzger et al. über Ösophaguskarzinome zeigte, dass Patienten
mit Kapseldurchbruch eine Untergruppe von Patienten bilden, die ein deutlich schlechteres
Langzeitüberleben aufweisen. In dieser Studie wurde der Kapseldurchbruch als ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor bezeichnet, der nicht durch die neoadjuvante
Chemotherapie beeinflusst wird (63).
H. Alakus et al. untersuchten mittels einer retrospektiven Studie die prognostische Relevanz
des Kapseldurchbruchs bei 159 Patienten mit operiertem primären Magenkarzinom in
einem Zeitraum von ca. 106 Monaten (März 1996 bis Januar 2005). Mit Hilfe dieser Studie
wurde bewiesen, dass der Kapseldurchbruch sich als ein unabhängiger Prognosefaktor
darstellt (1). Aus diesem Grund sollte der Kapseldurchbruch beim Magenkarzinom als
wichtiger Prognoseparameter neben der TNM-Klassifikation in Betracht gezogen werden.
Von den 159 Patienten hatten 63 (39,65%) Patienten keine Lymphknotenmetastasen.
Hingegen wurden bei 96 (60,3%) der untersuchten Patienten Lymphknotenmetastasen
festgestellt. Bei 57 von 96 Patienten mit Lymphknotenmetastasen (N+) wurde ein Kapseldurchbruch nachgewiesen. Dies entspricht 59,4%.
Es gab keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines
Kapseldurchbruchs und folgenden Faktoren: Geschlecht (p= 0,382) der Patienten, Grad der
Differenzierung (p= 0,741), pT-Stadium (p= 0,200) und Klassifikation nach Borrmann (p=
0,247), WHO (p= 0,462), Laurén (p= 0,944), Goseki (p= 0,768) oder Ming (p= 0,758).
Dagegen zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem
Vorhandensein eines Kapseldurchbruchs und pN (p< 0,001), pM-Stadium (p= 0,048), und
UICC-Klassifikation (p= 0,001). In dieser Studie spielte der Kapseldurchbruch
insbesondere im pN1-Stadium eine wichtige Rolle, da in diesem Stadium die 5-JahresÜberlebensrate der Patienten ohne Kapseldurchbruch 52,5% betrug. Hingegen betrug die 5Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Kapseldurchbruch 18,8% (p= 0,041). Diese
Differenz beweist den großen Einfluss des Kapseldurchbruchs auf die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten.
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei
• Patienten ohne Kapseldurchbruch: 39%
• Patienten mit Kapseldurchbruch: 13%.
58
Über die obengenannte Studie konnte bewiesen werden, dass die Prognose der Patienten
mit Kapseldurchbruch deutlich schlechter war, im Vergleich zur Patienten ohne Kapseldurchbruch.
Dünne et al. Untersuchten mittels einer Metaanalyse, die prognostische Signifikanz des
Kapseldurchbruchs bei einer größeren Gruppe von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im
Kopf-Hals-Bereich (25). Diese Studie legte einen besonderen Wert auf die 5-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit Halslymphknotenmetastasen, wobei es
zwischen extrakapsulären bzw. intrakapsulären Lymphknotenmetastasen zu unterscheiden
galt. Um die Bedeutung des Kapseldurchbruchs erfassen zu können, sollten große
Patientenkollektive mit möglichst einheitlicher Therapie untersucht und über einen längeren
Zeitraum beobachtet werden. Die Gruppe, die untersucht wurde, umfasste 1620 Patienten
mit zervikalen Lymphknotenmetastasen. Bei 623 dieser Patienten wurde histologisch eine
intakte Lymphknotenkapsel (intrakapsuläre Lymphknotenmetastasen) und bei den
restlichen 997 Patienten histologisch ein perinodales Wachstum mit Kapselruptur
(extrakapsuläre Lymphknotenmetastasen) nachgewiesen.
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch: 58,1%
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch: 30,7%.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der Kapseldurchbruch einen negativen
Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebensrate hatte. Es wurden häufig Metastasen, rezidive bzw.
Fernmetastasen bei vorliegendem Kapseldurchbruch beobachtet. In dieser Studie wurde
eine positive Korrelation zwischen prognostischer Signifikanz und perinodalem Wachstum
bewiesen.
59
1.3
Fragestellung
Die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs metastasierter Lymphknoten wurde
an mehreren malignen Tumoren wie z.B. am Magen-, Ösophagus-, Rektum-, Mamma-,
Vulva- und Blasenkarzinom sowie am Karzinom des Kopf-Hals-Bereichs untersucht (122;
123). Bisher gibt es allerding nur wenige Studien zum LK-Kapseldurchbruch beim
Kolonkarzinom (123). In der vorliegenden Studie wurden deswegen retrospektiv 225
Patienten mit operiertem Kolonkarzinom auf das Vorhandensein eines Kapseldurchbruchs
bei metastasierten Lymphknoten und dessen prognostische Bedeutung untersucht. Die
Divergenz der Überlebensraten innerhalb eines TNM-Stadiums kann relativ groß sein (17),
so dass andere prognostische Marker eine weitere sinnvolle Subgruppeneinteilung erlauben
könnten.
Anhand der vorliegenden Studie wurde versucht, insbesondere folgende Fragen zu
beantworten:
•
Wie hoch ist die Rate der Lymphknotenmetastasierung?
•
Wie hoch ist der Anteil der LK mit extrakapsulären LK-Befall?
•
Besteht ein Zusammenhang zwischen dem Kapseldurchbruch und klinisch pathologischen Parametern?
•
Hat der Kapseldurchbruch neben dem TNM-Stadium eine prognostische Bedeutung und
kann er evtl. sogar neben dem TNM-Stadium als unabhängiger prognostischer
Parameter dienen?
2
Material und Methoden
2.1
Studienprotokoll
Für diese Studie wurden die Daten von 225 Patienten mit primär operiertem Kolonkarzinom in einem Zeitraum von 1997 bis 2008 retrospektiv analysiert.
Alle Patienten wurden in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der
Universität zu Köln ihrer Tumorlokalisation entsprechend operiert. Die Operationen
wurden mit kurativer Absicht entweder offen (über mediane Laparotomie) oder laparoskopisch durchgeführt. Das Resektat und die entfernten Lymphknoten wurden in die
Pathologie geschickt. Abhängig vom Stadium des primären Tumors und der vorhandenen
Lymphknotenmetastasen wurde die nachfolgende Therapieoption festgelegt. Standard war
entsprechend den Leitlinien die adjuvante Chemotherapie ab einem UICC-Stadium III
indiziert.
60
2.2
Datenerhebung
Die Daten dieser Studie wurden aus verschiedenen Quellen entnommen:
•
Akten und Karteikarten der Patienten in der Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie
der Universität zu Köln unter der Leitung von Prof. Dr. med. A. H. Hölscher.
•
Pathologische Befunde aus dem Institut für Pathologie der Universität zu Köln unter der
Leitung von Prof. Dr. med. H.P. Dienes
•
das ORBIS-Programm der Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu
Köln
•
Befunde aus dem Zentral- und Digitalarchiv der Uniklinik Köln
•
Überlebensdaten aus den Einwohnermeldeämtern
Die gesammelten Daten wurden in einer Datenbank (Microsoft Excel 2000) eingetragen.
Bei der Datenerhebung wurden folgende Gesichtspunkte berücksichtigt:
•
Tumorlokalisation
•
Status der Patienten (Patient lebt= 1, Patient verstorben= 0)
•
Geschlecht der Patienten (w= weiblich, m= männlich)
•
Art der Operation, Operationsdatum, Komplikation der Operation und welche
Operateure?
•
Aufnahme- und Entlassungsdatum
•
Aufenthaltszeit der Patienten in der Klinik
•
UICC-Stadium nach UICC 2009
•
Folgende Daten aus den pathologischen Befunden:
o Ausstelldatum des pathologischen Berichtes
o Versendetes Material
o Tumorhistologie (mit der Frage, welche Art von Tumor vorliegt)
o TNM- Klassifikation
o L (Lymphgefäßbefall)
o V (Gefäßbefall)
o G (Grading)
o R (Resektion)
o LK ex. (Zahl entfernter Lymphknoten)
o LK M (Zahl befallener Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch)
o LK caps. (Zahl befallener Lymphknoten mit Kapseldurchbruch)
61
Um die Überlebensstatistik anfertigen zu können, wurden die Einwohnermeldeämter
angeschrieben und die erhobenen Daten in der Datenbank dokumentiert.
Informationen über Diagnose, Nebendiagnose, postoperative Komplikationen, Aufnahmeund Entlassungsdatum stammten aus den Entlassungsbriefen und den Aufnahmekarteikarten der Patienten.
Informationen über die Operationsart, Datum der Operation, intraoperative Komplikationen
und den Operateur, wurden aus den Operationsberichten entnommen.
Die Excel-Datei wurde in SPSS für Windows, Version 19.0 (Chicago IL) exportiert und mit
diesem Programm ausgewertet.
2.3
Statistische Analyse der Daten
Die Patienten wurden anhand der entfernten Lymphknoten in drei Gruppen unterteilt:
• Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (N-)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch (N+, caps-)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch (N+, caps+)
Mittels Kendall-Tau-b-Test erfolgte die Auswertung möglicher Zusammenhänge zwischen
dem Kapseldurchbruch befallener Lymphknoten mit klinisch-pathologischen Parametern.
Überlebensanalysen wurden unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode und mittels
Log-Rank-Test durchgeführt.
Die Durchführung der Cox-Regression diente zur Bestimmung prognostisch-statistischer
Faktoren. p-Werte < 0,05 wurden als signifikant gewertet.
3
3.1
Ergebnisse
Patientengruppe
Von 225 Patienten waren 113 Frauen (50,2%) und 112 Männer (49,8%).
Die Patienten waren zwischen 30 und 98 Jahre alt. Das mittlere Alter der Patienten lag bei
ca. 67 Jahren.
Der Beobachtungszeitraum (Follow-Up) pro Patient lag zwischen 0 und 153 Monaten. Der
mittlere Beobachtungszeitraum der untersuchten Patienten entsprach insgesamt 73,37
Monaten.
62
3.2
Lymphknotenmetastasen
Insgesamt wurden bei den 225 Patienten 4139 Lymphknoten entfernt. Die Anzahl der
entfernten Lymphknoten pro Patient betrug im Schnitt ca. 19 Lymphknoten (Range 1- 84).
Lymphknotenmetastasen wurden in 528 Lymphknoten nachgewiesen d.h. 12,7% der
entfernten Lymphknoten waren von Tumorzellen befallen.
Tabelle 11: Häufigkeitsverteilung von entfernten Lymphknoten (LK ex) und Lymphknotenmetastasen (LK M)
LK ex
LK M
Gültig
219
220
Fehlende
6
5
Mittelwert
18,90
2,40
Median
16
0,00
Standardabweichung
10,983
4,241
Spannweite
83
28
Minimum
1
0
Maximum
84
28
Summe
4139
528
N
Angaben
Kapseldurchbruch
Die Zahl metastatisch befallener Lymphknoten lag bei 528. Ein Kapseldurchbruch wurde in
224 (42,4%) befallenen Lymphknoten identifiziert.
Von den 225 Patienten hatten 55 (24,4%) Patienten Lymphknotenmetastasen mit einem
Kapseldurchbruch, 33 (14,7%) Patienten wiesen Lymphknotenmetastasen ohne einen
Kapseldurchbruch und 116 (51,6%) Patienten keine Lymphknotenmetastasen auf. Bei 21
(9,3%) Patienten fehlten die Angaben bezüglich der Existenz eines Kapseldurchbruchs (s.
Tab. 12).
63
Tabelle 12 : Häufigkeitsverteilung von Kapseldurchbruch bei Lymphknotenmetastasen
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
N-
116
51,6
N+, caps -
33
14,7
N+, caps+
55
24,4
Gesamt
204
90,7
Fehlende Angaben
21
9,3
Gesamtzahl der Patienten
225
100
∗ N- = keine Lymphknotenmetastasen, N+, caps- = Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch, N+, caps+ = Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch
3.3
Häufigkeitsverteilung der Gesamtgruppe nach histopathologischen Parametern
pTNM-Klassifikation
Tumorinfiltrationstiefe (pT): Die Tiefeninfiltration des Tumors lag in einem (0,4%) der
Fälle bei pT0, in 11 (4,9%) der Fälle bei pT1, in 32 (14,2%) der Fälle bei pT2, in 148
(65,8%) der Fälle bei pT3, in 26 (11,6%) bei pT4 und in zwei (0,9 %) der Fälle bei Tis.
Tabelle 13: Häufigkeitsverteilung nach pT-Stadium
T-Stadium
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
T0
1
0,4
T1
11
4,9
T2
32
14,2
T3
148
65,8
T4
26
11,6
Tis
2
0,9
Gesamt
220
97,8
Fehlende Angabe
5
2,2
Gesamtzahl der Patienten
225
100
64
Lymphknotenmetastasen (pN): Von den 225 Patienten wurden bei 116 (51,6%) Patienten
keine Lymphknotenmetastasen festgestellt. Bei 103 (45,8%) Patienten wurden hingegen
Lymphknotenmetastasen identifiziert. Die 103 Patienten mit Lymphknotenmetastasen
wurden in 58 (25,8%) Patienten mit pN1 und in 45 (20%) Patienten mit pN2 aufgeteilt.
Bei 6 (2,7%) Patienten fehlten die Angaben bezüglich des pN-Stadiums.
Tabelle 14: Häufigkeitsverteilung nach pN-Stadium
pN-Stadium
Häufigkeit
Prozent (%)
pN0
116
51,6
pN1
58
25,8
pN2
45
20
Gesamt
219
97,3
Fehlende Angabe
6
2,7
Gesamtzahl der Patienten
225
100
Fernmetastasen (pM): Von den 225 Patienten wurden bei 68 (30,2%) Patienten Fernmetastasen nachgewiesen. Bei 128 (56,9%) Patienten wurden keine Fernmetastasen festgestellt.
Bei 29 (12,9%) Patienten fehlten die Angaben bezüglich der Fernmetastasierung. Die
Fernmetastasen kamen vor in Form von Lebermetastasen, Lungenmetastasen, lokalen
Peritonealkarzinosen und Lymphangiosis carcinomatosa.
Tabelle 15: Häufigkeitsverteilung nach pM-Stadium
pM-Stadium
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
M0
128
56,9
M1
68
30,2
Gesamt
196
87,1
Fehlende Angaben
29
12,9
Gesamtzahl der Patienten
225
100
65
UICC-Klassifikation
Bei der UICC-Klassifikation wurden 3 (1,3%) der Patienten dem Stadium 0 zugewiesen, 36
(16%) der Patienten hatten ein Stadium I, 63 (28%) ein Stadium II, 51 (22,6 %) ein
Stadium III und 68 (30,2%) ein Stadium IV.
Im Stadium II hatten 58 (25,8%) Patienten ein Stadium II A, 2 (0,9%) Patienten ein
Stadium II B und 3 (1,3%) Patienten ein Stadium II C. Im Stadium III hatten 5 (2,2%)
Patienten ein Stadium III A, 39 (17,3%) Patienten ein Stadium III B und 7 (3,1%) Patienten
ein Stadium III C.
Karzinome des Stadium IV wurden unterteilt in 54 (24%) Karzinome Stadium IV A und 14
(6,2%) Karzinome Stadium IV B.
Anhand der unten dargestellten Tabelle ergibt sich, dass die Mehrzahl der Karzinome
(30,2%) dem UICC-Stadium IV angehörten.
Tabelle 16: Häufigkeitsverteilung nach UICC-Stadium
UICC-Stadium
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
Stadium 0
3
1,3
Stadium I
36
16
Stadium II A
58
25,8
Stadium II B
2
0,9
Stadium II C
3
1,3
Stadium III A
5
2,2
Stadium III B
39
17,3
Stadium III C
7
3,1
Stadium IV A
54
24
Stadium IV B
14
6,2
Gesamt
221
98,2
Fehlende Angaben
4
1,8
Gesamtzahl der Patienten
225
100
66
Differenzierungsgrad:
Die Karzinome wurden nach ihrem Differenzierungsgrad klassifiziert, wobei in 5 Fällen
(2,2%) die Karzinome als gut differenziert (G 1) eingeteilt wurden. Die Karzinome wurden
in 177 Fällen (78,7%) als mäßig differenziert (G 2) und in 14 Fällen (6,2%) als schlecht
differenziert (G3) eingeteilt.
Ein Differenzierungsgrad zwischen G1 und G2 wurde bei einem der Karzinome nachgewiesen.
18 (8%) der Patienten zeigten Karzinome mit einem Differenzierungsgrad zwischen G2 und
G3. Zwei (0,9%) der Patienten wiesen Karzinome mit einem Differenzierungsgrad
zwischen G3 und G4 auf.
Bei etwa 8 (3,6%) der Patienten fehlten die Angaben bezüglich dem Differenzierungsgrad
der Karzinome.
Die Mehrzahl der Karzinome (78,7 %) wurde als mäßig differenziert (G 2) eingestuft.
Tabelle 17: Häufigkeitsverteilung nach Differenzierungsgrad
Differenzierungsgrad
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
G1
5
2,2
G2
177
78,7
G3
14
6,2
G 1 bis 2
1
0,4
G 2 bis 3
18
8
G 3 bis 4
2
0,9
Gesamt
217
96,4
Fehlende Angaben
8
3,6
Gesamtzahl der Patienten
225
100
Resektion
218 (96,9%) Patienten erhielten eine R0-Resektion und nur bei zwei (0,9%) der Patienten
wurde die R1-Resektion durchgeführt. Bei 5 (2,2%) Patienten fehlten die Angaben über die
Vollständigkeit der Tumorresektion (R0/R1).
67
Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung nach der Vollständigkeit der Tumorresektion
Resektion
Anzahl der Patienten
Prozent (%)
R0
218
96,9
R1
2
0,9
Gesamt
220
97,8
Fehlende Angaben
5
2,2
Gesamtzahl der Patienten
225
100
3.4
Korrelationsanalysen
55 (24,4%) Patienten hatten Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch (N+, caps+),
und 33 (14,7%) Patienten hatten Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch (N+,
caps-). Bei 21 (9,3%) der Patienten fehlten die Angaben bezüglich der Existenz eines
Kapseldurchbruchs. Die in Klammern angegebenen Zahlen beziehen sich auf die in der
Zeile beschriebenen Parameter.
3.4.1
Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Geschlecht der Patienten
Geschlecht
In der Korrelationsanalyse zwischen dem Geschlecht der Patienten und dem Kapseldurchbruch wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang festgestellt (p= 0, 339). Von den
112 Männern hatten 61 (61%) keine Lymphknotenmetastasen, 13 (13%) Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch und 26 (26%) Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch. Anderseits hatten von
den 113 Frauen 55 (52,9%) keine Lymphknoten-
metastasen, 20 (19,2%) Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch und 29 (27,9%)
Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch.
Tabelle 19: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Geschlecht
Geschlecht
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
Männer
61 (61%)
13 (13%)
26 (26%)
100
(100%)
Frauen
55 (52,9 %)
20 (19,2%)
29 (27,9%)
104
(100%)
Gesamt
116 (56,9 %)
33 (16,2%)
55 (27%)
204
(100%)
68
3.4.2
Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und histopathologischen Parametern
pTNM-Klassifikation
Tumorinfiltrationstiefe: In dieser Studie zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang
zwischen dem Kapseldurchbruch und der Infiltrationstiefe des primären Tumors
(p= 0,077). Der Kapseldurchbruch wurde bei einem (9,1%) von insgesamt 11 Karzinomen
des T1-Stadiums, bei zwei (6,7%) von insgesamt 30 Karzinomen des T2-Stadiums, bei 40
(29,6%) von insgesamt 135 Karzinomen des T3-Stadiums und bei 12 (54,5%) von
insgesamt 22 Karzinomen des T4-Stadiums beobachtet. Bei zwei Tumoren des TisStadiums wurde kein Kapseldurchbruch nachgewiesen.
Tabelle 20: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pT-Stadium
T-Stadium
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
T0
1 (100% )
0 (0,0%)
0 (0,0%)
1 (100%)
T1
10 (90,9%)
0 (0,0%)
1 (9,1%)
11 (100%)
T2
26 (86,7%)
2 (6,7%)
2 (6,7%)
30 (100%)
T3
68 (50,4%)
27 (20%)
40 (29,6%)
135 (100%)
T4
8 (36,4%)
2 (9,1%)
12 (54,5%)
22 (100%)
Tis
2 (100%)
0 (100%)
0 (0,0%)
2 (100%)
Gesamt
115 (57,2%)
31 (15,4%)
55 (27,4 %)
201 (100%)
Lymphknotenmetastasen: Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem
Kapseldurchbruch und dem Lymphknotenstatus (p< 0,001). Der Kapseldurchbruch kam bei
hohem pN-Stadium (87,2% der Karzinome im pN2-Stadium) häufiger vor als bei niedrigem
pN-Stadium (45,7% der Karzinome im pN1-Stadium).
Tabelle 21: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pN-Stadium
pN-Stadium
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
pN0
115 (99,1%)
1 (0,9%)
0 (0,0%)
116 (100%)
pN1
1 (2,2%)
24 (52,2%)
21 (45,7%)
46 (100%)
pN2
0 (0,0%)
5 (12,8%)
34 (87,2%)
39 (100%)
Gesamt
116 (57,7%)
30 (14,9%)
55 (27,4%)
201 (100%)
69
Fernmetastasen: Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Kapseldurchbruch und der Fernmetastasierung (p= 0,025).
Der Kapseldurchbruch wurde bei 33 (58,9%) von insgesamt 56 Karzinomen mit nachweisbaren Fernmetastasen (pM1) beobachtet. Anderseits wurde der Kapseldurchbruch bei
nur 18 (14,8%) der Karzinome ohne nachweisbare Fernmetastasen (pM0) festgestellt.
Tabelle 22: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pM-Stadium
pM-Stadium
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
pM0
87 (71,3%)
17 (13,9%)
18 (14,8%)
122 (100%)
pM1
15 (26,8%)
8 (14,3%)
33 (58,9%)
56 (100%)
Gesamt
102 (57,3%)
25 (14%)
51 (28,7%)
178 (100%)
UICC-Klassifikation
Es ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der UICC-Klassifikation und dem
Kapseldurchbruch (p= 0,006). Dieses Resultat ist nachvollziehbar, da der Kapseldurchbruch mit pN und pM-Stadien signifikant korrelierte.
Der Kapseldurchbruch wurde nicht bei Karzinomen der Stadien 0, I und II festgestellt.
Dagegen wurde der Kapseldurchbruch bei 51,2% der Karzinome im Stadium III und bei
58,9% der Karzinome im Stadium IV beobachtet und somit war er häufiger bei fortgeschritteneren UICC-Stadien.
Tabelle 23: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und UICC-Stadium
UICC-
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
Stadium 0
3 (100%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
3 (100%)
Stadium I
36 (100%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
36 (100%)
Stadium II
61 (96,8%)
2 (3,2%)
0 (0,0%)
63 (100%)
Stadium III
0 (0,0%)
21 (48,8%)
22 (51,2%)
43 (100%)
Stadium IV
15 (26,8%)
8 (14,3%)
33 (58,9%)
56 (100%)
Gesamt
115 (57,2%)
31 (15,4%)
55 (27,4%)
201 (100%)
Stadium
70
Differenzierungsgrad (Grading)
Der Differenzierungsgrad von Kolonkarzinomen hatte keine signifikante Bedeutung für das
Vorliegen eines Kapseldurchbruchs (p= 0,839). Der Kapseldurchbruch wurde bei 20% der
gut differenzierten Karzinome, bei 24,8% der mäßig differenzierten und bei 40% der
schlecht differenzierten Karzinome festgestellt.
Tabelle 24: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Grading
Grading
N-
N+, caps -
N+, caps +
Gesamt
G1
4 (80%)
0 (0,0%)
1 (20%)
5 (100%)
G2
100 (60,6%)
24 (14,5%)
41 (24,8%)
165 (100%)
G3
4 (40%)
2 (20%)
4 (40%)
10 (100%)
G 1 bis 2
1 (100%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
1 (100%)
G 2 bis 3
3 (18,8%)
4 (25%)
9 (56,3%)
16 (100%)
G 3 bis 4
0 (0,0%)
1 (100%)
0 (0,0%)
1 (100%)
Gesamt
112 (56,8%)
31 (15,7%)
55 (27,8%)
198 (100%)
Resektion
Die Vollständigkeit der Tumorresektion (R0/R1) korrelierte nicht mit dem Vorliegen eines
Kapseldurchbruchs (p= 0,151). 26,3% der Karzinome mit R0 und 100% der Karzinome mit
R1 zeigten einen Kapseldurchbruch.
Tabelle 25: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Resektion
Resektion
N-
N+, caps-
N+, caps+
Gesamt
R0
114 (57,6%)
32 (16,2%)
52 (26,3%)
198 (100%)
R1
0 (0,0%)
0 (0,0%)
2 (100%)
2 (100%)
Gesamt
114 (57%)
32 (16%)
54 (27%)
200 (100%)
71
3.5
Prognostische Bedeutung histopathologischer Parameter
In der univariaten Überlebensanalyse zeigte sich, dass sowohl das pT-Stadium, das pNStadium, das pM-Stadium, das UICC-Stadium als auch die Art der Resektion (R0, R1)
einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten haben. Während der Differenzierungsgrad (G) keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten hatte (s.
Abb. 25-30) (s. Tab. 26).
Tabelle 26: Darstellung der p-Werte von histopathologischen Parametern
Kovariate
pT
pN
pM
UICC
Resektion
Grading (G)
(R0, R1)
p-Wert
0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,002
0,412
Abbildung 25: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf pT-Stadium
72
Abbildung 26: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf pN-Stadium
Abbildung 27: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf pM-Stadium
73
Abbildung 28: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf UICC-Stadium
Abbildung 29: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf die Resektion (R0, R1)
74
Abbildung 30: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf Differenzierungsgrad (G)
3.6
Prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs
Es zeigte sich, dass das Überleben der Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (N-)
signifikant besser war als Patienten mit Lymphknotenmetastasen (p< 0,001).
Die Existenz eines Kapseldurchbruchs bei Patienten mit Kolonkarzinom spielte in unserer
Studie keine entscheidende Rolle für die Überlebensrate der Patienten. Mit anderen Worten,
es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Überlebensrate zwischen
Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit bzw. ohne Kapseldurchbruch (N+ mit caps+ /
caps-) festgestellt (s. Abb. 31; 32). Der p-Wert lag bei mehr als 0,21 (Log Rank (MantelCox)).
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) betrug bei:
• Patienten ohne Lymphknotenmetastasen: 76,7% (SE ± 4,2%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch: 42,3% (SE ± 9,3%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch: 30,5% (SE ± 6,6%)
75
Abbildung 31: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf den Lymphknotenstatus I
∗ (LK_0_p0_p1) = keine Lymphknotenmetastasen, Lymphknotenmetastasen ohne KDB und
Lymphknotenmetastasen mit KDB
Abbildung 32: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf den Lymphknotenstatus II
∗ (LK caps_0_1)= Lymphknotenmetastasen ohne KDB und Lymphknotenmetastasen mit KDB
76
Tabelle 27: Übersicht über p-Werte für die Korrelation zwischen Kapseldurchbruch
und histopathologischen Parametern
Kovariate
pT
pN
pM
UICC-
Resektion
Grading
0,151
0,839
Stadium
p-Wert
0,077
< 0,001
0,025
0,006
Mit Hilfe dieser Arbeit wurde somit festgestellt, dass es keinen statistisch signifikanten
Zusammenhang zwischen einem Kapseldurchbruch und den folgenden Parametern gibt:
• Geschlecht
• Tumortiefe (pT)
• Differenzierungsgrad (G)
• Resektion (R)
Anderseits zeigte unsere Studie, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem
Kapseldurchbruch mit dem Lymphknotenstatus (pN), der Fernmetastassierung (pM) und
dem UICC-Stadium besteht (s. Tab. 27).
4
Diskussion
Das kolorektale Karzinom stellt sich mit über 70.000 Neuerkrankungen (89; 88; 28) und ca.
30.000 Todesfällen pro Jahr in Deutschland (89; 88; 9; 84) als die zweithäufigste maligne
Tumorerkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen dar (81; 69; 40; 84; 24).
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) beim Kolonkarzinom beträgt durchschnittlich 55%
(69).
Die Prognose von Patienten mit Kolonkarzinom wird insbesondere anhand der TNMKlassifikation beschrieben (24; 106; 34; 33).
Neben dem TNM-Stadium wird auch der Differenzierungsgrad (G) als möglicher
prognostischer Marker diskutiert (22; 28; 6).
Als weiterer entscheidender Prognose bestimmender Faktor zählt die Vollständigkeit der
Tumorresektion (R-Status) (42).
Ziel zahlreicher Studien ist die Etablierung weitere prognostischer Marker, um neben der
TNM-Einteilung weitere Subgruppeneinteilungen zu erlauben, um dann ggfs. Individuellere Therapieentscheidungen zu treffen.
77
Daher wurde der Kapseldurchbruch in vielen Studien zu unterschiedlichen malignen
Tumoren z.B. Mamma-, Ösophagus-, Prostata-, Vulva-, Blasen-, Lungen- Kopf- bzw. Halsund Dickdarmkarzinom auf seinen prognostischen Effekt hin untersucht (122; 123).
Bei den meisten oben genannter Tumore wiesen Patienten mit einem Kapseldurchbruch
metastatisch befallener LK eine verminderte Überlebensrate auf (122; 123; 56; 21; 46; 39;
104), wobei der Kapseldurchbruch ein relativ häufiges Phänomen bei gastrointestinalen
Tumoren ist (122; 123).
Da nur wenige Studien bisher die prognostische Relevanz des Kapseldurchbruchs beim
Kolonkarzinom untersucht haben (123), hat sich unsere Studie damit beschäftigt, die
prognostische Relevanz eines Kapseldurchbruchs beim Kolonkarzinom genauer zu
durchleuchten. In der vorliegenden Studie wurden retrospektiv 225 Patienten mit primär
operiertem Kolonkarzinom auf die Häufigkeit eines Kapseldurchbruchs metastasierter
Lymphknoten und dessen prognostische Bedeutung untersucht. Ein weiteres Hauptaugenmerk unserer Studie war es, mögliche Zusammenhänge zwischen dem Kapseldurchbruch
und klinisch-pathologischen Parametern aufzuzeigen.
In dieser Studie lag die Zahl der Lymphknotenmetastasen bei 528 Lymphknoten von
insgesamt 4139 entfernten Lymphknoten. Der prozentuale Anteil der Lymphknotenmetastasen lag bei 12,7%. In 224 (42,4%) Lymphknotenmetastasen wurde ein Kapseldurchbruch nachgewiesen.
Von den 225 Patienten hatten 55 (24,4%) Patienten Lymphknotenmetastasen mit einem
Kapseldurchbruch, 33 (14,7%) der Patienten Lymphknotenmetastasen ohne einen Kapseldurchbruch und 116 (51,6%) der Patienten keine Lymphknotenmetastasen. Bei etwa 21
(9,3%) der Patienten fehlten die Angaben bezüglich der Existenz eines Kapseldurchbruchs
(s. Tab. 12).
Von insgesamt 103 (45,8%) Patienten mit N+ (positive Lymphknotenmetastasen) wiesen
55 (24,4%) Patienten einen Kapseldurchbruch auf. Infolgedessen wurde der Kapseldurchbruch bei mehr als die Hälfte der Patienten mit Lymphknotenmetastasen nachgewiesen.
Ein ähnliches Resultat brachte die Studie von J. Wind et al. Das Ergebnis dieser Studie
zeigte, dass von 111 Patienten 58 einen Kapseldurchbruch hatten. Demzufolge wurde ein
Kapseldurchbruch bei mehr als der Hälfte der Patienten nachgewiesen (123).
Auch in der Studie von H. Alakus et al. über Magenkarzinome wurde der
Kapseldurchbruch in über die Hälfte der Fälle nachgewiesen (1).
78
Bei der Studie von Sjoerd M. Lagarde et al. über das Adenokarzinom des distalen
Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs wiesen 66% der Patienten mit Lymphknotenmetastasen einen Kapseldurchbruch auf (56).
Ebenso zeigten Daisuke Tachikawa et al. mit ihrer Studie über Ösophaguskarzinome, dass
der Kapseldurchbruch in über die Hälfte der Fälle nachgewiesen wurde (111).
Der Kapseldurchbruch hatte in unserer Studie keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem Geschlecht der Patienten (p= 0,339), mit der Tumortiefe (pT) (p= 0,077), mit
dem Differenzierungsgrad (G) (p= 0,839) und schließlich mit der Vollständigkeit der
Tumorresektion (R) (p= 0,151) gezeigt.
Die Studie von H. Alakus et al. zeigte ein ähnliches Resultat für das Magenkarzinom. Auch
in dieser Studie konnte keine signifikante Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und
dem Geschlecht der Patienten (p= 0,382), der Tumortiefe (pT) (p= 0,200) und dem
Differenzierungsgrad (G) (p= 0,741) gezeigt werden (1).
Die Studie von Sjoerd M. Lagarde et al. über Adenokarzinome des distalen Ösophagus und
des gastroösophagalen Übergang konnte keine signifikante Korrelation zwischen dem
Kapseldurchbruch und dem Geschlecht der Patienten (p= 0,848), dem Differenzierungsgrad
(p= 0,146) und Art der Resektion (R0/R1) (p= 0,181) aufzeigen (56), was mit dem Ergebnis
unserer Studie übereinstimmt. Im Gegensatz zu unserer Studien, konnte die genannte
Studie eine signifikante Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und der
Invasionstiefe des primären Tumors (pT-Stadium) (p < 0,001) zeigen.
Weiterhin zeigten die Daisuke Tachikawa et al. für das Ösophaguskarzinom keine
signifikante Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und dem Geschlecht der
Patienten (p > 0,05) (111). In dieser Studie zeigte sich allerdings eine signifikante
Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und der Tiefe der Tumorinvasion (pTStadium) (p < 0,01).
Die Wind-Studie über Kolonkarzinome konnte analog zu unserer Untersuchung keine
signifikante Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und der Tiefe der Tumorinvasion
79
(pT-Stadium) (p > 0,05) nachweisen. Andererseits beschrieb jene Studie eine signifikante
Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und dem Grading (G3) (p= 0,001) (123).
Ferner wurde in der vorliegenden Studie eine signifikante Korrelation zwischen dem
Kapseldurchbruch und dem pN-Stadium (p< 0,001) beobachtet. Dabei kam der Kapseldurchbruch bei hohem pN-Stadium (87,2% der Karzinome im pN2-Stadium) häufiger vor
als bei niedrigem pN-Stadium (45,7% der Karzinome im pN1-Stadium). Dies deutet
daraufhin, dass ein Kapseldurchbruch häufiger auftreten kann, wenn mehr Lymphknoten
befallenen sind.
Für die Bildung von Lymphknotenmetastasen ist die Malignität des Tumors entscheidend.
Diese Malignität begünstigt den Einbruch von Tumorzellen in die Lymphgefäße und damit
den Befall der regionären Lymphknoten (86).
Weiterhin wurde in unserer Studie ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem
Kapseldurchbruch und dem pM-Stadium (p= 0,025) nachgewiesen. Bei 33 (58,9%) von
insgesamt 56 Karzinomen mit nachweisbaren Fernmetastasen (pM1) wurde ein Kapseldurchbruch beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde ein Kapseldurchbruch bei nur 18
(14,8%) der Karzinome ohne nachweisbare Fernmetastasen (pM0) belegt.
Daraus ergibt sich, dass der Kapseldurchbruch bei steigender Anzahl der entdeckten Fernmetastasen häufiger vorkam. Das oben genannte Ergebnis könnte die Hypothese stützen,
dass der Kapseldurchbruch eine umfangreiche lymphatische Ausbreitung der Tumorzellen
verursachen und damit zur lymphatischen Obstruktion führen kann. Infolgedessen kommt
es zu einem Austritt der lymphatischen Flüssigkeit in das venöse System (124; 125; 17),
welches eine hämatogene Ausbreitung begünstigt (124; 125).
Eine andere Hypothese besagt, dass die Fähigkeit der Tumorzellen, sich in die
Lymphknoten ausbreiten zu können und durch die fibröse Lymphknotenkapsel hin durchzudringen, die Invasivität und damit die Aggressivität des primären Tumors widerspiegelt
(123; 56; 21; 39; 110; 61; 16; 22; 29; 63; 64).
Aufgrund der signifikanten Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch mit dem pN- und
pM-Stadium ergab sich auch ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Kapseldurchbruch und den UICC-Stadien (p= 0,006).
80
Eine signifikante Korrelation zwischen einem Kapseldurchbruch und pN-Stadium (p=
0,000), pM-Stadium (p= 0,048) und UICC-Klassifikation (p= 0,001) wurde analog zu
unserer Studie in der Studie von Alakus et al. über Magenkarzinome beschrieben (1).
Ebenfalls zeigte die Wind-Studie über das Kolonkarzinom einen signifikanten
Zusammenhang zwischen einem dem Kapseldurchbruch und dem pN-Stadium (p= 0,002)
und pM-Stadium (p= 0,031) (123).
Auch in der Studie von Sjoerd M. Lagarde et al. über das Adenokarzinom des distalen
Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs konnte eine signifikante Korrelation
zwischen einem Kapseldurchbruch und pN-Stadium (p < 0,001) nachgewiesen werden (56).
Die Studie von Daisuke Tachikawa et al. über Ösophaguskarzinome bewies eine
signifikante Korrelation zwischen einem Kapseldurchbruch und pN-Stadium (p < 0,05) und
pM-Stadium (p < 0, 05) (111), welches dem Ergebnis unserer Studie entsprach.
Anhand unserer Studie konnte aufgezeigt werden, dass das Überleben der Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen (N-) signifikant besser war als das Überleben von Patienten mit
Lymphknotenmetastasen (p < 0,001). Die Existenz eines Kapseldurchbruchs bei Patienten
mit Kolonkarzinom spielte in unserer Studie allerdings keine entscheidende Rolle für das
Überleben der Patienten.
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) betrug bei:
• Patienten ohne Lymphknotenmetastasen: 76,7% (SE ± 4,2%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch: 42,3% (SE ± 9,3%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch: 30,5% (SE ± 6,6%)
Die Studie über Magenkarzinome von Alakus et al. konnte beweisen, dass sich der
Kapseldurchbruch befallener LK als ein unabhängiger Prognosefaktor darstellt.
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei:
• Patienten ohne Kapseldurchbruch: 39%
• Patienten mit Kapseldurchbruch: 13%.
81
Es gab in der genannten Studie eine signifikante Korrelation zwischen dem Kapseldurchbruch und der 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) (p < 0,001) (1).
Auch die Studie von Sjoerd M. Lagarde et al. konnte für die Adenokarzinome des distalen
Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs zeigen, dass ein Kapseldurchbruch ein
unabhängiger negativer prognostischer Faktor ist, der das aggressive biologische Verhalten
des primären Tumors widerspiegelt. Die Anwesenheit eines Kapseldurchbruchs betrifft eine
Untergruppe von Patienten mit einer deutlich schlechteren Langzeitüberlebensrate (p
< 0,001) (56).
Die mediane Überlebenszeit der Patienten betrug:
• ohne Kapseldurchbruch : 41 Monate
• mit Kapseldurchbruch : 15 Monate
• mit nur einem befallenen Lymphknoten mit Kapseldurchbruch: 21 Monate
• mit zwei oder mehr befallenen Lymphknoten mit Kapseldurchbruch:12 Monate.
In der univariaten Überlebensanalyse von Wind et al. hatte sich der Kapseldurchbruch als
ein signifikanter prognostischer Parameter dargestellt. Ein Kapseldurchbruch spiegelt in der
genannten Studie das aggressive biologische Verhalten des primären Tumors wider.
Patienten mit nachgewiesenem Kapseldurchbruch hatten vergleichsweise zu Patienten ohne
Kapseldurchbruch eine signifikant schlechtere Prognose (p= 0,003) (123).
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei:
• intrakapsulärem Lymphknoten-Befall: 69%
• extrakapsulärem Lymphknoten-Befall: 41%.
Die Studie von Daisuke Tachikawa et al. über Ösophaguskarzinome zeigte, dass die
Prognose bei Patienten mit drei oder mehr befallenen Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch besser war, als bei solchen mit Kapseldurchbruch. So konnte über die Studie
festgestellt werden, dass die Existenz eines Kapseldurchbruchs für die schlechte Prognose
der Patienten verantwortlich war (p < 0,05) (111). Diese Schlussfolgerung stimmte mit
Ergebnissen unserer Studie nicht überein.
82
Abschließend zeigten die Ergebnisse unserer Studie, dass kein statistisch signifikanter
Zusammenhang zwischen der Existenz eines Kapseldurchbruchs und der 5-JahresÜberlebensrate (5-JÜR) unserer Patienten vorliegt (p > 0,21).
83
5
Zusammenfassung
In unserer Studie wurden die Daten von 225 Patienten mit primär operiertem Kolonkarzinom zwischen 1997 und 2008 retrospektiv auf das Vorhandensein eines Kapseldurchbruchs metastasierter Lymphknoten und auf dessen prognostische Bedeutung untersucht.
Die mit Kolonkarzinom befallenen Patienten wurden in der Klinik für Allgemein-,
Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln unter der Leitung von Prof. Dr. med.
A. H. Hölscher entsprechend der Tumorlokalisation primär operiert.
Die prognostische Bedeutung metastasierter Lymphknoten mit Kapseldurchbruch wurde
bei unterschiedlichen malignen Tumoren wie dem Magen-, Ösophagus-, Rektum-,
Mamma-, Vulva- und Blasenkarzinom sowie bei Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich
untersucht (122; 76). Da bisher nur wenige Studien die prognostische Bedeutung des
Kapseldurchbruchs beim Kolonkarzinom untersucht haben (123), war Ziel der vorliegenden
Studie die Häufigkeit und die prognostische Bedeutung des Kapseldurchbruchs beim
Kolonkarzinom näher zu durchleuchten. Zusätzlich sollten mögliche Zusammenhänge
zwischen dem Kapseldurchbruch und histopathologischen Parametern aufgedeckt werden.
Von den insgesamt 225 Patienten hatten 55 (24,4%) Lymphknotenmetastasen mit einem
Kapseldurchbruch, 33 (14,7%) Patienten Lymphknotenmetastasen ohne einen Kapseldurchbruch und 116 (51,6%) Patienten keine Lymphknotenmetastasen. Bei etwa 21 (9,3%) der
Patienten fehlten die Angaben bezüglich der Existenz eines Kapseldurchbruchs (s. Tab. 12).
Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Kapseldurchbruch und dem
Geschlecht der Patienten (p= 0,339), der Infiltrationstiefe des primären Tumors (pTStadium) (p= 0,077), dem Differenzierungsgrad der Karzinome (p= 0,839) und Vollständigkeit der Tumorresektion (R0/R1) (p= 0,151).
Demgegenüber konnte anhand unserer Studie ein signifikanter Zusammenhang zwischen
dem Kapseldurchbruch und dem Lymphknotenstatus (pN-Stadium) (p < 0,001), Fernmetastasen (pM) (p= 0,025) und damit UICC-Stadium (p= 0,006) festgestellt werden.
In der Überlebensanalyse wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit
Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch und Patienten mit Lymphknotenmetastasierung und Kapseldurchbruch nachgewiesen.
84
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) betrug bei:
• Patienten ohne Lymphknotenmetastasen: 76,7% (SE ± 4,2%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch: 42,3% (SE ± 9,3%)
• Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch: 30,5% (SE ± 6,6%)
Zusammenfassend: Es wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der
Existenz eines Kapseldurchbruchs und der 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) unserer
Patienten nachgewiesen (p > 0,21).
Die Ergebnisse unserer Studie stehen somit im Widerspruch zu vorherigen Untersuchungen
mit kleineren Patientenkollektiven und lassen folglich weitere- im Idealfall prospektiveUntersuchungen sinnvoll erscheinen.
85
6
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Peritoneal Cancer Dissemination: Migration of Fluorescent-Labelled Tumor Cells in
a Rat Model of Mesenteric Lymph Vessel Obstruction.
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Zojer N (2007): Diagnostische Überlegung zur Lymphknotenvergrößerung
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Zentrum für Onkologie & Hämatologie, Wilhelminenspital
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(zuletzt abgerufen am 24.09.2013)
99
7
7.1
Anhang
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: TNM – Klinische Klassifikation 2009 – deutsche Auflage 2010. ............................... 19
Tab. 2: UICC-Stadium (2009). ................................................................................................. 20
Tab. 3: UICC-Stadium-Dukes .................................................................................................. 21
Tab. 4: Histopathologisches Grading ....................................................................................... 21
Tab. 5: R-Klassifikation ........................................................................................................... 21
Tab. 6: Übersicht der Symptome in Abhängigkeit der Tumorlokalisation .............................. 25
Tab. 7: Operatives Verfahren in Abhängigkeit der Tumorlokalisation. .................................. 35
Tab. 8: Operatives Vorgehen bei Kolonkarziomsondersituationen ......................................... 36
Tab. 9: Die 5-Jahres-Überlebenszeit nach UICC ..................................................................... 41
Tab. 10: Screening auf kolorektale Karzinome. ....................................................................... 45
Tab. 11: Häufigkeitsverteilung von entfernten Lymphknoten (LK ex) und Lymphknotenmetastasen (LK M) ................................................................................................................... 63
Tab. 12: Häufigkeitsverteilung von Kapseldurchbruch bei Lymphknotenmetastasen ........... 64
Tab. 13: Häufigkeitsverteilung nach pT-Stadium .................................................................... 64
Tab. 14: Haüfigkeitsverteilung nach pN-Stadium.................................................................... 65
Tab. 15: Häufigkeitsverteilung nach pM-Stadium ................................................................... 65
Tab. 16: Häufigkeitsverteilung nach UICC-Stadium ............................................................... 66
Tab. 17: Häufigkeitsverteilung nach Differenzierungsgrad ..................................................... 67
Tab. 18: Häufigkeitsverteilung nach der Vollständigkeit der Tumorresektion ........................ 68
Tab. 19: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Geschlecht ......................................... 68
Tab. 20: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pT-Stadium ........................................ 69
Tab. 21: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pN-Stadium ....................................... 69
Tab. 22: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und pM-Stadium ....................................... 70
Tab. 23: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und UICC-Stadium ................................... 70
Tab. 24: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Grading .............................................. 71
Tab. 25: Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und Resektion ........................................... 71
Tab. 26: Darstellung der p-Werte von histopathologischen Parametern ................................. 72
Tab. 27: Übersicht über p-Werte für die Korrelation zwischen Kapseldurchbruch und
histopathologischen Parametern ............................................................................................... 77
100
7.2
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Anatomie des Dickdarms .............................................................................................. 2
Abb. 2: Dickdarmhistologie, Aufbau der Dickdarmwandschichten .......................................... 4
Abb. 3: Querschnitt durch die Krypten, Längsschnitt durch die Krypten.................................. 4
Abb. 4: Arterielle Blutversorgung des Kolon ............................................................................ 5
Abb. 5: Einfluss des vegetativen Nervensystems auf das enterische Nervensystem ................. 7
Abb. 6: FAP (Familiäre Adenomatosis Poliposis Coli) ........................................................... 12
Abb. 7: Adenomatöse Polypen ................................................................................................. 13
Abb. 8: Villöses Adenom des Sigmoid, Tubulovillöses Adenom des Kolon .......................... 13
Abb. 9: Adenom-Karzinom-Sequenz ....................................................................................... 16
Abb. 10: Makroskopisches Wachstum des kolorektalen Karzinoms ....................................... 17
Abb. 11: Kolonkarzinom .......................................................................................................... 18
Abb. 12: Aufbau eines Lymphknotens ..................................................................................... 23
Abb. 13: Vergrößerter Ausschnitt von Lymphknoten .............................................................. 23
Abb. 14: Verkalkte Lebermetastase bei KRK .......................................................................... 24
Abb. 15: Kumulative Mortalität des kolorektalen Karzinoms in Abhängigkeit vom Okkultbluttest ...................................................................................................................................... 27
Abb. 16: Endoskopische Darstellung von Kolonkarzinom ...................................................... 30
Abb. 17: Intraoperative Darmspülung (sog. Wash. out) .......................................................... 34
Abb. 18: Standardoperationsverfahren beim Kolonkarzinom.................................................. 37
Abb. 19: Proktokolektomie ...................................................................................................... 38
Abb. 20: Verlauf des postoperativen Kostaufbaus ................................................................... 38
Abb. 21: Umgehungsoperation ................................................................................................ 41
Abb. 22: Metastasierte Lymphknoten mit Krebszellen ............................................................ 50
Abb. 23: Intrakapsulärer bzw. extrakapsulärer Lymphknotenbefall ........................................ 50
Abb. 24: Intrakapsuläre und extrakapsuläre Metastase beim Ösophaguskarzinom ................ 51
Abb. 25: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf pT-Stadium .............. 72
Abb. 26: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf pN- Stadium............. 73
Abb. 27: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf pM- Stadium ............ 73
Abb. 28: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf UICC-Stadium ......... 74
Abb. 29: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf die Resektion (R0, R1)
.................................................................................................................................................. 74
Abb. 30: Überlebenskurven zur Kaplan- Meier- Analyse in Bezug auf Differenzierungs-grad
(G) ............................................................................................................................................ 75
101
Abb. 31: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf den Lymphknotenstatus
I................................................................................................................................................. 76
Abb. 32: Überlebenskurven zur Kaplan-Meier-Analyse in Bezug auf den Lymphknotenstatus
II ............................................................................................................................................... 76
102
7.3
Abkürzungsverzeichnis
A., Aa.
Arteria, Arteriae
APC
adenomatous polyposis coli
ASS
Acetylsalicylsäure
BMI
Body-Mass-Index
BSG
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
bzw.
Beziehungsweise
ca.
Circa
CCSA
Colon Cancer-Specific Antigen
CEA
Carcino-Embryonales Antigen
cm
Zentimeter
COX 2-
Cyclooxygenase 2 -Hemmer
Hemmer
CT
Computertomographie
D
Dimensional
d.h.
das heißt
DCC
deleted in colorectal cancer
DNA
Desoxyribonukleinsäure
E. coli
Escherichia coli
EGFR
Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
FAP
Familiäre adenomatose Polyposis
FDP
Fluordesoxyglukose
FLOFOX4
5FU, Oxaliplatin- Therapie
FOBT
Fäkaler okkulter Bluttest
G
Grading
ggfs.
Gegebenenfalls
HC
Hemicolektomie
HNPCC
Heriditäres nicht polypöses Kolonkarzinom Syndrom
IEN
intraepitheliale Neoplasie
Inf.
Inferior
JÜR
Jahres-Überlebens-Rate
KDB
Kapseldurchbruch
kg
Kilogramm
KM
Kontrastmittel
103
KRK
kolorektales Karzinom
l
Liter
LDH
Lactatdehydrogenase
LJ.
Lebensjahr
LK
Lymphknoten
LK caps
Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch
LK ex
Extrahierte Lymphknoten
LK M
Lymphknotenmetastasen
LOH
loss of hetrozygosity
m
Männlich
M.
Musculus
m2
Quadratmeter
MCC
mutated in colorectal cancer
ml
Milliliter
mm
Millimeter
MMR-Gene
Mismatch-repair-System
MRT
Magnetresonanztomographie
N. , Nn.
Nervus, Nervi
N-
Keine Lymphknotenmetastasen
N+
Lymphknotenmetastasen positiv
ng.
Nanogramm
NK-Zellen
N-Killer-Zellen
o.g.
oben genannte/r/s
p-Wert
Signifikanzwert
PE
Probeexzision
PET
Positronenemmissionstomografie
R
Residualtumor
s. Abb.
siehe Abbildung
SE
Standardfehler
SSA
Sessile serratierte Adenome
Sup.
superior
TNM
Tumor, Nodi, Metastase
TSA
Traditionelle serratierte Adenome
UICC
Union internationale contre le cancer
104
V.
Vene
vs.
Versus
w
Weiblich
z.B.
zum Beispiel
ZNS
Zentralnervensystem
105
Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen Fassung
meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
106