Diagnosik und Therapie der Autoimmunthyreoiditis

Diagnosik und Therapie der
Autoimmunthyreoiditis
50. Bayerischer Internistenkongress
2011
Roland Gärtner
Medizinische Klinik Innenstadt
Universität München
35% Schilddrüsenknoten
16 % AIT mit Euthyreose
1,4% erhöhtes TSH
0,6% supprimiertes TSH
Autoimmunthyreoiditis
Autoantikörper gegen SD-spezifische Antigene haben:
8%
16 %
2%
5%
aller Frauen vor der Menopause
nach der Menopause
der Männer
Postpartum – Thyreoiditis
Definition Hashimoto-Thyreoiditis
•
•
•
Vergrößerte Schilddrüse
Lymphozytäre Infiltration
Hypothyreose
Hashimoto´Thyreoiditis
• Cave: erhöhte TPOAk mit Euthyreose:
= Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose (AIT)
•
•
Erhöhte TPOAk/TgAk mit subklinischer Funktionsstörung =
autoimmune thyroid disease (AITD)
Cave: nicht SD krank sondern Immunssystem! Assoziation mit
anderen organspezifische Autoimmunerkrankungen (Vitiligo,
Autoimmun-Gastritis, Typ I Diabetes, M. Addison, rheumatische
Erkr. auch Allergien)
Organ-Manifestationen APS II
Dittmar M & Kahaly GJ JCEM 2003
AITD Inzidenz
mean values
• Hypothyreose (Hashimoto´)
– 80/100 000 Männer/Jahr
– 350/100 000 Frauen/Jahr
• Hyperthyreose (Graves´)
– 8/100 000 Männer/Jahr
– 80/100 000 Frauen/Jahr
Depending on age, ethnic, country
McGrogan A et al Clin Endocrinol 69 (2008)
Prävalenz AIT bei PCOS
Janssen O et al EJE 150; 2004
Kontrollen
40
PCOS
Prävalenz (%)
N = 159+163
30
20
10
0
TPO/Tg AK +
Echoarmut
kleine SD
T4-Substitution
Spezifität der Antikörper
• TgAk wahrscheinlich unspezifisch
• TPOAk spezifisch
– sind assoziiert mit der Aktivität der AIT
– richten sich gegen spezifische Epitope, können Komplement
aktivieren
– Induzieren die Antigen-Präsentation autoaggressiver TZellen
– aktivieren Killer-Zellen
• TRAk
– Stimulieren oder blockieren den TSH-R
– Oder: nur Bindung, keine Funktion
Wheetman 2009, McLachlan 2007, Rodien 1996, Guo 2000)
100000
10000
1000
Reihe1
Reihe2
100
10
1
1
6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86 91
TPOAK Assay Vergleich
Genetische Faktoren
Umweltfaktoren
HLA-DR, DQ, CTLA-4, T-Zell Defekt
Sexualhormone, Jodid, Stress
Selenmangel, Virusinfektion
Autoimmunität
Humorale und zelluläre Immunreaktion
Stimulierend
Blockierend
Destruierend
TSH-Rezeptor
stimulierende AK
Zytokine
TSH-Rezeptor
blockierende AK
IFN-γ, IL-1, TNF-α
AK verm. Zytotox.
Zytotox. T-Lympho.
TNF-ß
M. Basedow
Hyperthyreose
Hashimoto
Hypothyreose
Neuer oberer Normalbereich für das
basale TSH
TSH
Norm 0,4-4,0 µU/ml
0,5-2,5
95%
Subklinische
Hyperthyreose
Inzidenz von
TPOAk erhöht
Subklinische
Hypothyreose
Bei Normalwerten für freies Thyroxin
(fT4) und Trijodthyronin (fT3), +/Symptome!!
Morphologische Abklärung bei V.a.
Schilddrüsenerkrankung
• Schilddrüsensonographie < 7,5 MHZ
• Lagerung: Kopf leicht nach hinten gelagert
• Wichtig standardisierte Einstellung des Gerätes
– Muskulatur nahezu schwarz, echoarm
• Bei Verwendung von CFDS: Muskulatur keine Perfusion,
normale Schilddrüse nur gering perfundiert
Dynamische Entwicklung einer
AIT
TSH
TPOAk
Echoarmut
SD-Sono
Spencer C. et al 2004
Homogen echoarme, kleine Schilddrüse (Vol 6 ml)
Diagn.: AIT mit noch Euthyreose (TSH 3,5 µU/ml)
Ab welchem TSH Substitution mit
L-Thyroxin?
• Erhöhtes TSH heute nicht mehr bei Jodmangel,
meist nur bei AIT oder Zust. nach Strumaresektion
• Wenn TSH > 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert) klare
Indikation
• TSH zwischen 5 und 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert)
nur bei Symptomen
• Bei normalem TSH und erhöhten TPOAk keine
Indikation, keine Evidenz für die Verhinderung einer
Manifestation der AIT. Jährliche Kontrollen
Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache
C, Guglielmetti M, Huber P, Braverman
Prospective study of the
spontaneous course of subclinical
hypothyroidism: prognostic value
of thyrotropin, thyroid reserve, and
thyroid antibodies.
J Clin Endocrinol Metab. 2002
87(7):3221-6
Frühzeitige L-Thyroxin-Therapie
• Keine gesicherte Evidenz auf den
TPOAk Verlauf
• Keinen Einfluß auf die Entwicklung
einer manifesten Hypothyreose
• Nur in zwei unkontrollierten Studien mit
kleiner Fallzahl Einfluß auf Immunzellen
Prävalenz der Frühaborte bei AIT
Prummel & Wiesinga EJE 150, 2004
Besonderheiten in SS und Kinderwunsch
• TSH-Screening bei Kinderwunsch
empfohlen:
– Vor der SS und in der 8-12. Woche
– Bei nicht erfülltem Kinderwunsch oder Frühabort zusätzlich
TPOAk/TgAk, wenn erhöht L-Thyroxin Substitution
– Etwa 4 Monate nach Entbindung (Postpartum-Thyreoiditis)
• Bei AIT und/oder TSH > 2 mU/L : L-Thyroxin
+ Jodid ab der 12. SSW
– Fakultativ: zusätzlich 200 µg Selen
Die Glutathionperoxidasen
(GPx)
- schützen die Zelle vor oxidativem
Stress und
- tragen mit zur Regulation der
Schilddrüsenhormonsynthese bei
Selenmangel
Selenium and endocrine systems
Beckett GJ, Arthur JR
J Endocrinol. 2005 Mar;184(3):455-65
„Empfohlener
Selenspiegel im Serum“
Robert-Koch-Institut 2006
Selenaufnahme in Deutschland
0,67 (0.3-1,1) µg Se/kg/KG
16-70 µg Se/Tag
47 µg pro Tag bei Männer
suboptimal
38 µg pro Tag bei Frauen
Junge Menschen ca 8-10 µg weniger (VERA-Studie 1995)
Köhrle J. Thyroid 2005
Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis bei kombiniertem Jodund Selenmangel
p<0,02
Alle Probanden euthyreot
MK = Mischköstler
VGT = Vegetarier
Vg = Veganer
83/50
68/33
56/13
Selen/Jod (µg/L Plasma/Urin)
Zusammenfassung der bisherigen Studienergebnisse
(nur kontrollierte Studien)
SELEN
Na-Selenit
200 µg/d
TPO-KONZ.
NACH
3 MONATEN
(%)
SIGNIFIKAN
TPO-KONZ.
Z
NACH
6 MONATEN (%)
REFERENZ
- 37,4
- 43,4
p = 0,013
Gärtner
2002
Selenmethionin
200 µg/d
- 46
- 55,5
P < 0,01
Duntas
2003
Selenmethionin
100 µg/d
- 3,6
n.d.
n.s.
Tuker
2006
Selenmethionin
200 µg/d
-26,2
-49,9
p < 0,01
Tuker
2006
Selenmethionin
200 µg/d
-12
-21
P<0,0001
Mazopakis
2007
SF12 Quality of life
unter Selensubstititon bei AIT
number of patients
30
25
20
Verum
Placebo
15
10
5
0
better
equal
worse
(Chi-square-Test p < 0.0001)
Gärtner et al 2002
Selenium Supplementation in the Treatment of Hashimoto's
Thyroiditis: A Systematic Review and a Meta-analysis
Toulis AK et al. Thyroid 2010, 20: 1163-1173
Signifikante Reduktion der TPO Ak Konzentrationen: p < 0,001
Einfluss auf L-Thyroxingabe bzw, TSH – Verlauf ungenügend dokumentiert
Signifikanten auf Verbesserung von QL (3 Studien): p< 0,016
Patientengruppen
Placebo (n=42)
L-Thyroxin (n=42): 0,5 µg wenn TSH < 1 mU/L
0,75 µg wenn TSH 1-2 mU/L
1,0 µg wenn TSH > 2 mU/L
Selenometh.(n=43) 200 µg
Kombination (n=42) 200 µg + L-Thyroxin
Therapiedauer: 6 Monate
LPS-stimulierte Zytokinfreisetzung nach 3 und 6 Monaten
Monozyten
Lymphozyten
Correlation between TPOAb and LPS stimulated monocyte derived
cytokines and CRP in patients treated with selenomethionine
Prospektive, doppelblinde, multizentische, randomisierte
klinische Studie mit 3 Studienarmen:
Plazebo: 2x/day
Selenium (Selenit): 100 μg 2x/Tag = Tagesdosis 200 μg
Pentoxifyllin: 600 mg 2x/Tag = Tagesdosis 1200 mg
Intervention 6 Monate, follow-up 6 Monate
Einschlusskriterien: milde EO, nicht älter als 18 Monate, keine
Vortherapie
Baseline characteristics
Parameter
Aktuelle Schilddrüsentherapie
(ATD/L-T4/none)
Dauer der EO (Monate)
TSH (mU/L)
TRAb +ve (%)
Raucher (%)
CAS
Proptosis (mm)
Diplopia absent
Soft tissue involvement (%)
absent
mild
moderate
marked
Placebo
(n=49)
Selenium
(n=50)
Pentoxifylline
(n=46)
P
31/9/9
34/9/7
34/10/2
0.34
5.9±4.6
7.1±5.8
6.0±4.6
0.51
1.2±1.4
78.9
49.0
3.2±1.3
19.8 ±2.3
43
1.3±16
76.2
44.0
3.6±1.3
19.8 ±2.7
40
1.5±1.5
67.5
34.8
3.4 ±1.4
20.0 ±2.5
41
0.62
0.47
0.36
0.42
0.74
5
64
31
0
5
56
37
2
0
52
46
2
Overall GO response (vs baseline)
Percent of patients
Improved
No change
6 months
12 months
P=0.0012
P=0.03
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
Placebo
Worsened
Selenium
Pentoxifylline
Placebo
Selenium
Pentoxifylline
Response: Lidspalte/Proptosis 2mmª, Motilität 8°©, Entzündung ª
wenigstens 1 Parameter an einem Auge besser, andere unverändert
Overall GO-QoL response(vs baseline)
Improved
No change
Worsened
6 months
12 months
Percent of patients
P=0.0004
P=0.004
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
Placebo
Selenium
Pentoxifylline
Placebo
Selenium
Pentoxifylline
Besserung = Zunahme in 6 oder mehr Punkten in einer oder beider GO-QoL scales
Verschechterung = Abnahme in 6 oder mehr Punkten in einer der 2 GO-QoL scales
Schlussfolgerung
Eine Selensubstition (200 µg/d)
- verhindert eine oxidative Schädigung der
Thyreozyten
- vermindert die intrathyreoidale Entzündungsreaktion
- eine längere Substitution (> 6 Monate) scheint
notwendig zu sein, um die Entzündungsreaktion
weiter zu dämpfen
Selen versus L-Thyroxin bei
AIT
¾Für eine frühzeitige L-Thyroxin Substitution gibt es keine
Evidenz für eine Verzögerung des Verlaufes (Evidenz Grad
IV)
¾Für Selen spricht die signifikante Reduktion der
entzündlichen Aktivität und Verhinderung insbesondere
postpartaler Funktionsstörungen (Evidenz Grad IIa), hierfür
gibt es keine Evidenz für L-Thyroxin
¾Selen hat möglicherweise auch protektive Wirkung auf
Begleiterkrankungen (Allergien) und Verbesserung der QaL,
hierfür gibt es ebenfalls keine Studien zu L-Thyroxin
Indikation für Selen bei AIT
¾Patienten mit hohen TPOAk und Euthyreose
¾Frauen mit TPOAk und Euthyreose in der Schwangerschaft
und 9 Monate danach
¾Patienten mit subklinischer Hypothyreose infolge einer AIT
¾Bei manifester Hypothyreose in Kombination mit Thyroxin,
wenn Schilddrüsenvolumen noch ausreichend groß
¾Bei endokriner Orbitopathie
¾Patienten mit M. Basedow?
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