Tramadol-Sandoz® Retardtabletten
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Fachinformation Tramadol-Sandoz® Retardtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Tramadol-Sandoz 100 mg Retardtabletten Jede Retardtablette enthält 100 mg Tramadolhydrochlorid. Tramadol-Sandoz 150 mg Retardtabletten Jede Retardtablette enthält 150 mg Tramadolhydrochlorid. Tramadol-Sandoz 200 mg Retardtabletten Jede Retardtablette enthält 200 mg Tramadolhydrochlorid. Die empfohlenen Dosierungen gelten als Richtlinie. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis angewendet werden, mit der eine Schmerzerleichterung erzielt werden kann. Eine Tagesdosis von 400 mg Wirkstoff ist bis auf spezielle klinische Umstände in der Regel ausreichend. Tramadol-Sandoz 100 mg Retardtabletten sind runde, cremefarbene Retardtabletten. Unter keinen Umständen sollte Tramadol-Sandoz länger als absolut notwendig angewendet werden. Ist hinsichtlich der Art und Schwere der Erkrankung eine längerfristige Schmerzbehandlung mit Tramadol erforderlich, dann sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung (gegebenenfalls mit Unterbrechungen der Behandlung) durchgeführt werden, um festzustellen, ob und in welchem Maße eine Weiterbehandlung erforderlich ist. Tramadol-Sandoz 150 mg Retardtabletten sind kapselförmige, cremefarbene Retardtabletten. Kinder Tramadol-Sandoz ist für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet. Tramadol-Sandoz 200 mg Retardtabletten sind kapselförmige, cremefarbene Retardtabletten. Ältere Patienten Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahre ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahre kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Retardtablette 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Dosis sollte an die Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden. Wenn nicht anders verordnet, sollte Tramadol-Sandoz wie folgt gegeben werden: Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg Tramadolhydrochlorid 2-mal täglich, morgens und abends. Das Dosierungsintervall muss mindestens 8 Stunden betragen. Stand: Oktober 2012 Tramadol-Sandoz Retardtabletten sind als Ganzes, unzerbrochen oder unzerkaut, mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken. Die Retardtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Reicht die schmerzstillende Wirkung nicht aus, kann die Dosis erhöht werden auf: 150 mg Tramadolhydrochlorid 2-mal täglich oder 200 mg Tramadolhydrochlorid 2-mal täglich Leber- und Niereninsuffizienz/Dialyse Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden. 4.3 Gegenanzeigen Tramadolhydrochlorid darf nicht angewendet werden bei: • Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile • akuter Intoxikation mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka • Patienten, die MAO-Hemmstoffe erhalten oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen • Patienten, die unter unkontrollierter Epilepsie leiden 1 Tramadolhydrochlorid darf nicht zur Drogensubstitution eingesetzt werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei Opioid-abhängigen Patienten oder bei Patienten mit Kopfverletzungen, unter Schock, mit Bewusstseinsstörungen unbekannter Ursache, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion oder Patienten mit erhöhtem Hirndruck muss Tramadolhydrochlorid mit Vorsicht angewendet werden. Bei Opioid-empfindlichen Patienten soll das Arzneimittel vorsichtig angewendet werden. Unter therapeutischen Dosen wurde über Krampfanfälle berichtet, und das Risiko erhöht sich bei Überschreitung der gewöhnlichen maximalen Tagesdosis (400 mg). Bei Patienten, die Tramadol zusammen mit Arzneimitteln einnehmen, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann das Risiko von Krampfanfällen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Epilepsie in der Anamnese oder solche, die zu Krampfanfällen neigen, sollten nur aus zwingenden Gründen mit Tramadol behandelt werden. Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotenzial. Bei langfristiger Anwendung können sich Toleranz sowie eine psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei therapeutischen Dosierungen wurden Entzugserscheinungen mit einer Häufigkeit von 1 zu 8 000 berichtet. Berichte über Abhängigkeit und Missbrauch waren weniger häufig. Aufgrund dieses Potenzials sollte die klinische Notwendigkeit einer kontinuierlichen analgetischen Behandlung regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit der Neigung zu Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit sollte die Behandlung nur für einen kurzen Zeitraum und unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Tramadol ist kein geeigneter Ersatzstoff bei Opioid-abhängigen Patienten. Obwohl es sich um einen Opioid-Agonisten handelt, unterdrückt das Arzneimittel Morphinentzugserscheinungen nicht. Es gibt einige Fälle von Hyponatriämie, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Tramadol nach Markteinführung berichtet wurden, was auf die Möglichkeit einer ernsthaften Elektrolytstörung nach dem Beginn der Behandlung mit Tramadol hinweist. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Tramadolhydrochlorid darf nicht mit 51005117 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Tramadol-Sandoz 100 mg Retardtabletten Tramadol-Sandoz 150 mg Retardtabletten Tramadol-Sandoz 200 mg Retardtabletten Fachinformation Tramadol-Sandoz® Retardtabletten Monoaminoxidase (MAO)-Hemmstoffen kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadolhydrochlorid und anderen zentral wirkenden Arzneimitteln - einschließlich Alkohol - muss mit einer Potenzierung der Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten. Die Kombination gemischter Agonisten/ Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) mit Tramadol wird nicht empfohlen, da es theoretisch möglich ist, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird. Tramadol kann Krampfanfälle auslösen, und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol), erhöhen. Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAOHemmstoffen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom verursachen. Ein Serotoninsyndrom ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Symptome oder eine der folgenden Symptomgruppen beobachtet werden kann: • Spontaner Klonus • induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese • Tremor und Hyperreflexie • muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur > 38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Behandlung mit Tramadol und Cumarinderivaten (z. B. Warfarin), da bei einigen Patienten eine erhöhte INR (International Normalized Ratio) mit bedeutenden Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden. Beginn der Behandlung, beim Wechsel des Wirkstoffs und bei gleichzeitiger Anwendung anderer ZNS-dämpfender Arzneimittel oder Antihistaminika. Wenn Patienten davon betroffen sind, sollten sie davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen. Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Die analgetische Wirkung von Tramadol wird teilweise vermittelt durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und der erhöhten Freisetzung von Serotonin (5-HT). In Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Bei Tierversuchen mit sehr hohen Tramadol-Konzentrationen wurden Wirkungen auf die Organentwicklung, Knochenbildung und Sterblichkeit der Neugeborenen beobachtet. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol passiert die Plazenta. Zur Einschätzung der Sicherheit von Tramadol bei schwangeren Frauen sind die vorliegenden Daten nicht ausreichend. Deshalb darf Tramadolhydrochlorid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Anwendung vor oder während der Geburt beeinflusst Tramadol die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Bei Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die in der Regel klinisch nicht relevant sind. Beim Stillen werden ca. 0,1 % der angewendeten Tramadoldosis mit der Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Tramadolhydrochlorid während des Stillens wird nicht empfohlen. Bei lediglich einmaliger Anwendung von Tramadol ist es in der Regel nicht erforderlich, das Stillen zu unterbrechen. Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Herzerkrankungen Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufregulation (Palpitation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Gabe und bei Patienten auftreten, die unter körperlicher Belastung stehen. Selten: Bradykardie, Blutdruckanstieg Sehr selten: Hautrötung mit Hitzegefühl. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Benommenheit Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit Selten: Veränderungen des Appetits, Parästhesie, Tremor, Atemdepression, epileptiforme Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelkontraktionen, abnormale Koordination, Synkope Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosen und gleichzeitiger Anwendung anderer zentral dämpfender Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten. Epileptiforme Krampfanfälle traten vor allem nach der Anwendung hoher Dosen von Tramadol auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die die Krampfschwelle erniedrigen oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Sehr selten: Schwindel 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Tramadolhydrochlorid kann Benommenheit und/oder Schläfrigkeit verursachen und hat auch bei vorschriftsmäßiger Anwendung einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Diese Wirkung kann verstärkt werden durch Alkohol, zu 2 Psychiatrische Erkrankungen Selten: Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Schlafstörungen, Angstzustände und Albträume. Psychische Nebenwirkungen können nach Stärke und Art individuell schwanken (abhängig von der Persönlichkeit und der Dauer der Medikation). Dazu gehören Stimmungsänderungen (meist Euphorie, aber auch Dysphorie), Fachinformation Tramadol-Sandoz® Retardtabletten Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, aber auch Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen). Tramadol kann zu einer Abhängigkeit führen. Augenerkrankungen Selten: verschwommenes Sehen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Dyspnoe Eine Verschlimmerung von Asthma (asthmatischen Beschwerden) wurde ebenfalls berichtet, obwohl ein ursächlicher Zusammenhang nicht nachgewiesen wurde. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinale Irritation (ein Gefühl von Magendruck, Blähungen), Diarrhö Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Schweißausbrüche Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: motorische Schwäche Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle: Anstieg der Leberenzymwerte Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Miktionsstörungen (Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Dysurie und Harnverhaltung) Erkrankungen des Immunsystems Selten: allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, pfeifende Atemgeräusche, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie Allgemeine Erkrankungen Häufig: Müdigkeit Häufigkeit nicht bekannt: Hyponatriämie Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Opiaten können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikattacken, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und andere ZNS-Symptome 4.9 Überdosierung Symptome Bei einer Tramadol-Intoxikation treten im Prinzip die gleichen Symptome auf wie bei allen anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden). Insbesondere gehören hierzu Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörung bis zum Koma, Krämpfe und Atemdepression bis zum Atemstillstand. Behandlung Es sind die allgemeinen Notfallmaßnahmen anzuwenden: Freihalten der Atemwege (Aspiration), Aufrechterhaltung der Atmung und des Kreislaufs, abhängig von den Symptomen. Zusätzlich kann Aktivkohle gegeben werden. Das Antidot bei Atemdepression ist Naloxon. Naloxon hat sich in Tierversuchen als unwirksam gegen Krampfanfälle erwiesen. In diesem Fall sollte Diazepam intravenös gegeben werden. Eine Magenentleerung durch Auslösen von Erbrechen (bei Patienten ohne Bewusstseinsstörungen) oder durch Auspumpen des Magens wird empfohlen. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden, falls die Einnahme der Überdosis erst kurze Zeit zurückliegt. Dies sollte jedoch die (wiederholte) Gabe von Aktivkohle zur Verhinderung der Tramadolresorption nicht verzögern. Tramadol wird nur zu einem kleinen Anteil durch Hämodialyse oder Hämofiltration aus dem Plasma eliminiert. Deshalb ist die Behandlung einer akuten Tramadol-Vergiftung durch Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Entgiftung nicht geeignet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, andere Opioide ATC-Code: N02AX02 Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht-selektiver, reiner Agonist an μ-, - und -Opioidrezeptoren mit einer erhöhten Affinität an μ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und eine erhöhte Freisetzung von Serotonin. Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin dämpft Trama- 3 dol die Atmung in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich nicht. Außerdem wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Wirkung auf das kardiovaskuläre System scheint gering zu sein. Die Wirkungsstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 von der des Morphins angegeben. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach oraler Gabe wird mehr als 90 % des Tramadols resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 % und ist unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Die Differenz zwischen dem resorbierten und dem nicht metabolisierten, verfügbaren Tramadol ist wahrscheinlich auf einen geringen First-Pass-Effekt zurückzuführen. Der First-Pass-Effekt nach oraler Gabe liegt bei maximal 30 %. Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß = 203 ± 40 l). Die Proteinbindung beträgt ca. 20 %. Nach Gabe von Tramadol 100 mg Retardtabletten wird eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 141 ± 40 ng/ml nach 4,9 Stunden erreicht. Nach Gabe von Tramadol 200 mg Retardtabletten wird ein Cmax-Wert von 260 ± 62 ng/ml nach 4,8 Stunden erreicht. Tramadol passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta-Schranke. Sehr kleine Mengen des Wirkstoffs und des O-Demethyl-Derivates finden sich in der Muttermilch (0,1 bzw. 0,02 % der angewendeten Dosis). Die Eliminationshalbwertszeit t1/2ß beträgt ca. 6 h, unabhängig von der Art der Anwendung. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um den Faktor 1,4 verlängert sein. Beim Menschen wird Tramadol hauptsächlich durch N- und O-Demethylierung und Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. An der Metabolisierung von Tramadol sind die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 beteiligt. Nur das O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Es gibt beträchtliche interindividuelle quantitative Unterschiede zwischen den anderen Metaboliten. Bisher wurden elf Metabolite im Urin gefunden. Tierversuche haben gezeigt, dass O-Desmethyltramadol 2- bis 4-mal wirksamer ist als die Muttersubstanz. Seine Eliminationshalbwertzeit t1/2ß (6 gesunde Versuchspersonen) beträgt 7,9 h (Spanne von 5,4 bis 9,6 h) und entspricht in etwa der von Tramadol. Fachinformation Tramadol-Sandoz® Retardtabletten Die Hemmung eines oder beider Cytochrom-P-450-Isoenzyme, CYP3A4 und CYP2D6, die an der Metabolisierung von Tramadol beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Die klinischen Konsequenzen solcher Wechselwirkungen sind nicht bekannt. Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinexkretion beträgt 90 % der Gesamtradioaktivität der angewendeten Dosis. In Fällen eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose sind Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) und 18,5 ± 9,4 h (ODesmethyltramadol), in einem Extremfall 22,3 bzw. 36 h festgestellt worden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) lagen die Werte bei 11 ± 3,2 h und 16,9 ± 3 h, in einem Extremfall bei 19,5 h bzw. 43,2 h. Tramadol besitzt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereiches ein lineares pharmakokinetisches Profil. Das Verhältnis zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, variiert aber in Einzelfällen beträchtlich. In der Regel ist eine Serumkonzentration von 100 - 300 ng/ml wirksam. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nach wiederholter oraler und parenteraler Gabe von Tramadol an Ratten und Hunde über 6 bis 26 Wochen, sowie über 12 Monate an Hunde gab es in hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keine Anzeichen dafür, dass durch den Wirkstoff Veränderungen ausgelöst werden. Nur nach hohen Dosen, die weit über den therapeutischen Dosen lagen, traten zentralnervöse Symptome auf: Ruhelosigkeit, Speichelfluss, Krampfanfälle, verringerte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerieren die orale Dosis von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht, Hunde tolerieren bei rektaler Verabreichung ebenfalls Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht. Tramadol-Dosen ab 50 mg/kg/Tag verursachen bei Ratten eine Intoxikation des Muttertieres und führen zu erhöhter Morbidität bei neugeborenen Ratten. Bei jungen Ratten traten Entwicklungsstörungen, wie Ossifikationsstörungen und verspätete Öffnung von Vagina und Augen, auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinflusst. Allerdings reduzierte sich der Prozentsatz von Weibchen mit Jungen nach hohen Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag). Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Wirkungen beim Muttertier und Skelettstörungen bei den Jungen auf. Bei einigen In-vitro-Testsystemen wurde über mutagene Wirkungen berichtet. In In-vivo-Experimenten gab es keine Hinweise auf mutagene Wirkungen. Auf Basis der bislang vorhandenen Erkenntnisse kann Tramadol nicht als nichtmutagene Substanz klassifiziert werden. An Ratten und Mäusen sind Experimente im Hinblick auf das onkogene Potenzial von Tramadol durchgeführt worden. Bei Tests an Ratten konnte keine Substanz-bedingte Zunahme der Häufigkeit von Tumoren festgestellt werden. Bei Tests an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Häufigkeit von Leberzelladenomen bei Männchen (in Abhängigkeit von der Dosis, mit einem nicht signifikanten Anstieg ab 15 mg/ml) und eine erhöhte Häufigkeit von Lungentumoren bei Weibchen bei allen gewählten Dosierungen (signifikant, aber dosisunabhängig). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Hyprolose hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 ºC lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Tramadol-Sandoz 100 mg und 200 mg Retardtabletten Al/PVC-Blisterpackungen in Packungen mit 10, 20, 50 und 100 Retardtabletten. Tramadol-Sandoz 150 mg Retardtabletten Al/PVC-Blisterpackungen in Packungen mit 20, 50 und 100 Retardtabletten. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 4 7. INHABER DER ZULASSUNGEN Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen 8. ZULASSUNGSNUMMERN Tramadol-Sandoz 100 mg Retardtabletten 60258.00.00 Tramadol-Sandoz 150 mg Retardtabletten 60258.01.00 Tramadol-Sandoz 200 mg Retardtabletten 60258.02.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN 02.11.2004/ 19.08.2009 10. STAND DER INFORMATION Oktober 2012 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Zusätzliche Angaben der Sandoz Pharmaceuticals GmbH zur Bioverfügbarkeit von Tramadol-Sandoz 200 mg Retardtabletten Eine im Jahr 2000 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 17 gesunden männlichen Probanden ergab nach nüchterner Einmalgabe von 1 Retardtablette Tramadol-Sandoz 200 mg im Vergleich zum Referenzpräparat: Testpräparat Referenzpräparat 404,2 ± 176,2 399,8 ± 138,6 tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 4,74 ± 1,64 5,03 ± 2,09 AUC0-t [ng/ml·h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve 4979 ± 2310 4910 ± 1922 AUC0-∞ [ng/ml·h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve 6301 ± 3202 5989 ± 2861 Cmax [ng/ml] maximale Plasmakonzentration Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Tramadol nach Einmalgabe von 1 Retardtablette Tramadol-Sandoz 200 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 5
