GIST CME Slidekit

Gastrointestinale Stromatumoren
Diagnose GIST
•
Was bedeutet GIST ?
•
GIST sind Weichteil – oder Binde –
gewebstumoren ( Sarkome ) im
Gastrointestinaltrakt
1
Epidemiologie – wie häufig sind
GIST ?
• Häufigstes Sarkom des GI - Traktes
80 % aller Sarkome des GI - Trakts
• In 90er Jahren als eigenständige klinische und
histopathologische Entität identifiziert
– Bislang oft diagnostiziert als Leiomyosarkom , Leiomyom
oder aggressives Neurinom
• Inzidenz : 10 – 20 / 1 Million Einwohner und
Jahr ( Altersgipfel zwischen 55 – 65 J . )
Cancer Facts & Figures. 2003
Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459
Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3
Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655
Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O
Kindblom. At: http://www.asco.org
2
GIST entstehen aus speziellen Cajal Interstitialzellen
• Erstmals von Cajal
beschrieben
• c-Kit-positive Zellen, ähnlich
den Fibroblasten
• Schrittmacherzellen des
Darmes
– Lokalisiert zwischen intramuralen
Neuronen und glatten Muskelzellen
– Regulieren Darmperistaltik über
Abgabe langsamer elektrischer
Reize
Takayama et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1
3
Pathogenese
• GIST: mehrere Charakteristika von Cajal‘schen
Interstitialzellen
– Elektronenmikroskopisch: Merkmale von Nerven- und Muskelgeweben
– Expression von c - kit (CD 117) in ~ 95% der Fälle
• Auffallende ICC Hyperplasie im GI-Trakt bei Patienten
mit familiärem GIST
• Vermutung dass GIST und ICC aus einer gemeinsamen
mesenchymalen Stammzelle entstehen, die mit dem
Darm/Nerven-Plexus in Verbindung steht
Sircar et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377
Wang et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471
4
Aufbau des c-Kit Rezeptors
• Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase
• Extrazelluläre Domäne bindet
Ligand: Stammzellfaktor (SCF)
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt
− SCF Bindungsstelle
− 5 IgG Domänen
proliferativ und antiapoptotisch
• Intrazelluläre Domäne besteht
aus:
– 2 Tyrosinkinasedomänen
mit multiplen Autophosphorylierungsstellen
Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517
Zellmembran
TyrosinkinaseDomäne
5
c – kit ( CD 117 ) – Biologische
Bedeutung und Funktionen
• c – kit entspricht einer Typ 3 – Rezeptor –Tyrosinkinase
und wird vom c –kit – Protoonkogen ( auf langem Arm
des Chromosom 4 ) kodiert .
• c – kit hat umfassende entwicklungsbiologische und
physiologische Bedeutung :
Es vermittelt nach Bindung seines Liganden SCF die
Signaltransduktion für Hämatopoese , Fertilität , Haut –
pigmentierung , Darmperistaltik .
• Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener Zellfunktionen wie Proliferation , Differenzierung ,
Apoptose , Adhäsion , Chemotaxis .
6
Normale c-Kit-vermittelte
Signaltransduktion
• c-Kit-Kinasedomäne aktiviert
Substratprotein
durch
Phosphorylierung
(z.B. PI3Kinase)
• Aktiviertes Substrat
initiiert Signaltransduktionskaskade die
zellproliferativ und
antiapoptotisch wirkt
Substrat
Effektor
Kinasedomänen
ADP
P
PPP
ATP
PPP
SIGNALING
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683
Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
7
c-Kit-vermittelte
intrazelluläre Signaltransduktion
• Ligandenbindung führt zu Dimerisierung von c-Kit und
Autophosphorylierung
• Phosphorylierung ermöglicht Interaktion zwischen c-Kit und
Adaptermolekülen
• Resultierende proliferative und antiapoptotische Effekte
– Src-Kinasen
– PI3-Kinase
• Downstream-Elemente c-Kit-vermittelter Signaltransduktion
– Ca2+ Zufluss durch PLCγ Aktivierung
– JAK/STAT, MAPK, JNK/SAPK-Aktivierungswege
Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
8
Ätiopathogenese von GIST
Rezeptor – Tyrosinkinase - Mutation
• Entstehungsursache für GIST nicht geklärt
• Tyrosinkinase – aktivierende Genabberationen
( gain - of - function mutation ) im c – kit –
Protoonkogen bei ~ 95 % ; selten im PDGFR - Gen
• Überexpression des mutierten defekten c – kit (CD 117 )
Rezeptorprotein bei ~ 95 % der GIST
( Hirota , S . et al . Science 279 : 577 – 580 , 1998 )
Dauerhafte Aktivierung der TK ( c – kit , PDGFR ) führt
zu unkontrollierter Zellproliferation und erhöhtem
zellulären Überleben ( Apoptoseverlust )
9
GIST: Nachweis von c-Kit‘Gain-of-Function‘-Mutationen
279:577-580, 1998
•
•
•
•
•
c-Kit-Positivität bei 46 von 49 (94%) GIST-Fällen
c-Kit-Genmutationen bei 5 von 6 GIST
c-Kit-Mutationen führen zur konstitutiven Aktivierung der Signaltransduktion von c-Kit
Vermutung, dass GIST von ICC abstammen
Studien an ‚Knock-in‘ Mäusen mit c-Kit-Mutationen
–
–
Zeigen dass eine konstitutive Signalaktivierung von c-Kit zu GIST führt
Entsprechend der Pathologie bei familären c-Kit-Mutationen (z.B. Mastozytose)
Sommer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6706
Hirota et al. Science. 1998;279:577
10
GIST ohne nachweisbare
c – kit - Expression
• Bei < 5 % der GIST – Patienten kein oder
nur sehr schwacher Nachweis von c – kit
• Hier lassen sich oft Mutationen im PDGFRezeptor nachweisen .
• Mutante PDGFR A –Moleküle induzieren
vergleichbare onkologische Signale
PDGFRA – mutante GIST haben häufig eine
epitheloide Morphologie , sind v.a. in Magen ,
Mesenterium , Peritoneum lokalisiert .
11
GIST: Mutationen im Platelet-Derived
Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRα)
• PDGFRα-Mutationen bei ca. 5-7% der GIST nachweisbar
– PDGFRα und c-Kit-Mutationen schließen sich gegenseitig aus
– 35% der GIST-Fälle mit c-Kit-Wildtyp haben PDGFRα-Mutationen
• ‚Downstream‘-aktivierte Zielstrukturen von c-Kit sind auch bei
PDGFRα-Mutationen bei GIST aktiviert
• Die meisten PDGFRα-Mutationen sind ebenso Imatinibsensitiv wie c-Kit-Mutationen (Ausnahme: D842V-Mutation)
Heinrich et al. Science. 2003;299:708
12
Mutationsanalyse von kit / PDGFR
Kit
PDGFRα
Gesamtmutationsrate:
87.4%
Exon 9 (11%)
Membran
Exon 11 (67.5%)
Exon 13 (0.9%)
Exon 12 (0.9%)
Exon 14 (0.3%)
Exon 17 (0.5%)
Exon 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484
Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447
Zytoplasma
13
GIST - Diagnose
Wie werden GIST diagnostiziert ?
14
Lokalisation von GIST
• Lokalisation im gesamten GI – Trakt ( Magen ,
Dünndarm ) ; auch extraluminal ( Mesenterium , Perito –
toneum )
Kolon
Andere (Rektum, Oesophagus,
Mesenterium, Retroperitoneum)
10%
50%
Magen
Emory et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:82
15%
25%
Duodenum
15
Klinische Symptomatik
• Asymptomatisch ( bes. bei kleinen Tumoren )
häufig inzidentelle Entdeckung bei abdominellen
Operationen, endoskopischen Untersuchungen
• Symptomatisch ( variiert in Abhängigkeit von
Lokalisation und Grösse des Tumors )
Schmerzen, gastrointestinale Blutungen,Anämie,
Gewichtsverlust, Obstipation,Ileus , Dysphagie
16
Histologische Kriterien von GIST
• Morphologisch / histologisch muß ein GIST Kriterien
eines mesenchymalen Tumors erfüllen .
Spindelzelltyp , epitheloider Typ , pleomorpher Typ
• ( früher oft als Leiomyom , Leiomyosarkom,
oder aggressives Neurinom klassifiziert )
17
Was sind die histologischen
Kriterien von GIST ?
Spindelzellig
Epitheloid
18
Was sind die histologischen
Kriterien von GIST ?
ESMO – Empfehlungen
Wichtigste Voraussetzung zur Diagnose
GIST :
immunhistochemischer Nachweis von c – kit
( CD 117 ) - in ~ 95 % positiv
19
Ergänzende immunhistochemische
Untersuchungen - Zusatzinformation
• Häufig positive Marker sind
– CD34 (mesenchymaler / hämatopoetischer Precursor Zellmarker)
• Positiv in 60-70% der Fälle
– Actin (Glatte Muskulatur)
• Positiv in 15-60%
– S-100
• Positiv in 10% der Fälle
- Desmin
1-2 %
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
Miettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1
Verschiedene
Kit-Färbungen bei GIST
20
Initiale Vorgehensweise bei
GIST-Verdacht oder -Nachweis
• Apparative Diagnostik:
- Endoskopie
- Endosonographie ( endoskopischer Ultraschall )
- CT des Abdomens und / oder Beckens mit oralem / iv. Kontrast
- 18FDG-PET
- MRT
• Chirurgische Beurteilung
– Resektabel vs. nicht resektabel
– Primärtumor vs. Metastase
CT = Computertomographie; 18FDG-PET = Positronenemissionstomographie mit 18Fluorodeoxyglukose
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
21
GIST: Endoskopie und EUS
EUS = Endoskopischer Ultraschall
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
22
Gestielter GIST des Magens
Weicher submuköser Tumor
im Magenkorpus
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
EUS: Runde homogene
submuköse Raumforderung
23
Ulzerierter GIST des Magens
Ulzerierter submuköser
Magentumor
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
Irreguläre homogene
submuköse Raumforderung
24
Kalzifizierter GIST des Magens
Irregulärer submuköser Tumor
im Magenfundus
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
Homogene echoarme Raumforderung
mit multiplen Kalzifizierungen
25
Welche radiologische Methoden
werden zur Diagnostik empfohlen ?
ESMO - Empfehlungen
• Kontrastmittelverstärktes CT –
Methode der Wahl für Staging und OP - Planung
Metastasierungsmuster : Leber , Peritoneum
Lungenmetastasen sind selten
LK – Metastasen sind eine Rarität
• Verfeinerung der Diagnostik mittels MRT , PET
• EUS od . Abdomen - CT zur präoperativen Darstellung
der Ausdehnung v.a. kleiner , intraluminaler Tumoren
26
GIST:
Initiale Computertomographie
• Diagnose
– Bestätigung und Charakterisierung des Tumors
• Staging
– Ausdehnung des Tumors
– Nachweis von Metastasen
– Beurteilung der Resezierbarkeit / Operabilität
• Techniken
– (Kontrastmittel) verstärkte bzw. unverstärkte Bildgebung
– Vorzugsweise Dreiphasentechnik für Erstbefundung und nach
Möglichkeit für Verlaufsuntersuchungen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
27
CT bei primärem GIST
Solider exophytisch wachsender
vom Magen ausgehender Tumor
Massive hyperdense den Magen
umgebende Tumormasse
Beachte kleine Tumorgefäße ( )
Negative endoskopische Biopsie
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi
28
CT bei fortgeschrittenem GIST
Lebermetastasen:
Hyperdense oder
randverstärkte Läsionen
Lebermetastasen und
peritonealer Befall:
Hyperdense Tumore mit
ausgedehnten
(peripheren) Knötchen
Beachte kleine
Tumorgefäße ( )
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi
Peritonealer Befall und
subkutane Tumore:
Multiple hyperdense
ausgedehnte Tumore
29
GIST: Initiale
Positronenemissionstomographie
• Diagnose
–
FDG-PET ist hochsensitiv aber nicht spezifisch für
metabolisch aktive GIST
18
• Staging
– Ausdehnung des Tumors
– Metastasenbeurteilung
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
30
Positronenemissionstomographie
18 FDG-PET – Empfehlung
• Beurteilung des frühen Ansprechens auf Imatinib
, wenn hiervon eine weitere Therapie –
Entscheidung abhängt z.B . Op. - Planung
• Kann bei Evaluierung von frühen Rezidiven ,
kleinen Tumoren und Metastasen hilfreich
sein .
31
FDG-PET Bildgebung
18
Große
Lebermetastasen
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
Metastasen in Leber,
Abdomen und
Becken
32
Wie werden GIST behandelt ?
Therapieoptionen
33
Chirurgische Therapie von GIST Standards in der operativen Behandlung
• Bis ca. 2000 war OP einzige Therapieoption
• Lokalisierte resektable GIST sollten initial operiert werden (präoperative
Biopsien zur Sicherung der Diagnose – kontroverse Diskussion)
Gefahr intraabdominaler Blutungen infolge starker Vaskularisierung der
Tumoren
Ziel des Eingriffs: Entfernung des Tumors ohne mikroskopisch
sichtbare Resterkrankung (R0-Resektion) in der Regel als „gross
complete resection“
• Laparoskopische OP-Techniken werden nicht empfohlen
• Lymphadenektomie kein Standard, da GIST nur in Einzelfällen in regionäre
LK metastasieren (< 5 %)
34
GIST: Chirurgische Überlegungen
• Ziel ist die Totalresektion des Tumors inklusive
intakter Pseudokapsel
– Vorsichtiger Umgang mit dem Tumor entscheidend
– Ruptur der Pseudokapsel kann Blutung oder
Metastasierung verursachen
• Im Gegensatz zu Adenokarzinomen neigen
GIST zur Verdrängung und weniger zur
Infiltration umgebender Organe
• Tumorfreie mikroskopische Resektionsränder
anzustreben
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
35
GIST: Primärtumor
Tumor
Magenmukosa
Pathologisches Gesamtbild eines primären GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
36
GIST: Gesamtüberleben nach der
Primäroperation
• Operative Entfernung des Tumors ist Therapie der Wahl bei GIST
– 5-Jahresüberleben: 54 %
– Tumorgröße bei Erstdiagnose ist Prognosefaktor für Überleben:
• 5-Jahresüberlebensrate bei Tumoren >10cm beträgt 20%
100
% Surviving
80
<5 cm
60
5-10 cm
40
>10 cm
20
P=0.01
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Years
DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51
DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466
37
Wie sollten Patienten nach Resektion
eines GIST nachuntersucht werden ?
ESMO – Empfehlungen - Nachsorge
• Bezüglich Nachsorgemethoden und –frequenz
gibt es bisher keine publizierten Daten
• Patienten mit low-risk-Tumoren:
Halbjährliche Kontrollen mittels CT
( 5 Jahre erscheinen sinnvoll )
• Patienten mit intermediate- , high-risk-Tumoren :
postoperativ 3 Jahre lang alle 3-4 Monate ,
dann bis 5 Jahre halbjährliche CT - Kontrollen
38
Therapie fortgeschrittener oder
metastasierter GIST
Target – Therapien mit zieloptimierten
Krebsmedikamenten
39
Rezidiv . und metastasierte GIST
Metastasen
Kolon
Intraoperativer Situs eines ins Peritoneum
metastasierten GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
40
Chemotherapie und Bestrahlung
• Sarkom-Standardtherapie ist ineffektiv
– Geringe Ansprechrate: ca. 5%
– Mediane progressfreie Zeit: 3-4 Monate
– Kein Überlebensvorteil
• Tumorlokalisationsbedingte Morbidität begrenzt
Effektivität der Bestrahlungstherapie
– Mögliche Bedeutung bei der Behandlung rektaler Tumore
• Operation bleibt Standardtherapie resezierbarer
primärer GIST
Rossi et al. Int J Cancer. 2003;107:171
DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466
41
Target – Therapie mit Imatinib
• Selektiver
Tyrosinkinaseinhibitor
von
– c-Kit
– Bcr-Abl
– PDGFR α/ß
• Erstmals eingesetzt
bei der Therapie von
Philadelphia-positiver
(Ph+) CML
C29H31N7O•CH4SO3
MW 589.7
Klasse der Phenylaminopyrimidine
Druker et al. Nat Med. 1996;2:561
42
Target – Therapie mit Imatinib
Imatinibmesylat ( small molecule )
• Rational entwickelter oral applizierbarer , selek tiver kompetetiver Inhibitor der Bcr – Abl – TK
bei CML ( Designerpharmakon )
Paradigma für „ targeted therapy“ auch bei soliden Tumoren
( GIST , Glioblastom, Neuroblastom ,Kaposi – Sarkom,
Dermatofibrosarkoma protuberans )
tragen charakteristischerweise auch andere TK ( c – kit , PDGFR ), die
als effektive Targets durch Imatinib gehemmt werden .
43
Imatinib: Wirkmechanismus
• Imatinib besetzt ATPBindungsstelle der KitKinasedomäne
• Blockierung der Substratphosphorylierung
u .Signaltransduktion
Kinase
domains
• Fehlende Signalüber tragung hemmt
Proliferation und
Überleben der Zelle
P
ATP
Imatinib
PPP
SIGNALING
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683
Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
44
Klinische Wirksamkeit von
Imatinib bei fortgeschrittenen oder
metastasierten GIST
45
Wie sollten Patienten mit fortgeschrittenen
GIST mit Imatinib behandelt werden ?
ESMO – Empfehlungen
• Antineoplastische Chemo - , Strahlentherapie mit Response –
Raten < 5 % ineffektiv
• Standard – Sofortiger Beginn mit Imatinib
•
•
•
•
Seit erstem individuellem Heilversuch bei einer finnischen Patientin mit
deutlicher Abnahme der erhöhten Stoffwechselaktivität nach 4 Wochen
im FDG – PET
Reduktion des Tumorvolumens um 75 % nach 8 Monaten
Verbesserung klinischer Symptome
histologischem Nachweis myxoider Degeneration , Fehlen mitotischer
Aktivität im Tumorbioptat
( Joensuu et al . NEJM 2001 , 344 : 1052 )
46
Wirksamkeit von Imatinib bei
fortgeschrittenen GIST ( Phase II,III )
• Tumorrückbildung ( CR , PR )
• Wachstumshemmung ( CR , PR , NC )
• Progredienz ( PD )
%
• Rasche Rückbildung der Symptome
bei klinisch symptomatischen Patienten
%
• 3 – Jahres – Überlebensrate (Verweij 2005 )
50 – 70 %
85 – 90 %
10 – 15
80 – 90
68 %
47
Langzeitwirksamkeit von Imatinib
bei fortgeschrittenen GIST
• Medianes Überleben :
• Medianes Überleben in der
4,8 Jahre
größten Subgruppe ( Exon 11 –Mutation )
noch nicht erreicht
( Blanke , C.D. et al . ASCO – GI – Meeting 2006 , abstr . no. 7 )
• Mutation im Exon 11 des c – kit – Gens stärkster Prä –
diktor für klinisches Ansprechen auf Imatinib ( 83,5 % )
48
Was ist die optimale Dosis von Imatinib in
der Therapie fortgeschrittener GIST ?
ESMO - Empfehlung
• Standard : sofortige Therapie mit
Imatinib per os
Startdosis 400 mg / d
2 grosse Studien mit ca. 1700 Pat.
( USA , europäisch – australisch )
Vergleich 400 mg vs. 800 mg / d
49
Metaanalyse ( Dosis 400 vs 800mg )
van Glabbeke et al. ASCO 2007
• Keine Unterschiede im Gesamtüberleben
mit median 49 Monaten
• Progressionsfreies Überleben
19 vs. 24 Monate ( p 0,04 sign. )
Subgruppenanalyse
Hochsignif. Vorteil bei Exon 9 – Mutation für
800 mg Imatinib / die
( TTP von 6 Mon. auf 19 Mon. erhöht )
50
Toxizität von Imatinib bei Tages –
dosen von 400 – 800 mg bei GIST
Nebenwirkungen ( Grad I – IV ) in %
Ödeme (periorbital)
Fatigue
Übelkeit
Diarrhoe
Kopfschmerzen
Bauchschmerzen
Exantheme
67
60
54
51
31
26
25
Muskelkrämpfe
Flatulenz
Erbrechen
Blutungen
24
22
13
12
Anämie
Neutropenie
88
32
Nebenwirkungen überwiegend gering bis mäßig ausgeprägt
( Grad III / IV bei ca . 20 % der Patienten ) , bilden sich im
Verlauf der Therapie zurück
51
Blutungen bei GIST
Ursachen
• Spontan bei GIST ( starke Vaskularisierung )
• Nebenwirkungen der Imatinibtherapie
• Folge eines Therapieerfolgs
Management :
• Sorgfältige Patientenüberwachung
Bei Auftreten starker Bauchschmerzen oder
einer schweren Anämie nach Operation eines GIST
oder unter Imatinib – Therapie an Blutungen
denken !
52
Wie lange sollten Patienten mit Imatinib bei
fortgeschrittener Erkrankung behandelt werden
?
• Solange keine inakzeptablen Nebenwirkungen auftreten
ist die Dauer der Therapie unbegrenzt .
• Ein Absetzen von Imatinib bei Wirksamkeit kann zu
keinem Zeitpunkt empfohlen werden, auch nicht für
Patienten mit kompletter Remission oder partieller
Resistenz .
• Flare up – Phänomen ! (explosionsartige Progression
aller Tumormanifestationen)
• Auch nach vollständiger Entfernung der Metastasen
( bildgebend Tumorfreiheit ) gilt ein GIST als Systemerkrankung -Rezidivrisiko ohne Weiterbehandlung 100 %
Rutkowski et al . ASCO 2005 ; Grouchi et al . ASCO 2005
53
Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach
Absetzen von Imatinib
Unter Therapie
Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele
17 Tage nach Absetzen
54
Therapiedauer
• Kontinuierliche Therapie mit Imatinib :
1 Ereignis / 24 Patienten
1 – Jahres PFS : 91,7 % (CI 95 = 76-100 )
• Therapieunterbrechung :
12 Ereignisse / 25 Patienten
1 – Jahres PFS : 20,2 % (CI 95 = 0-43,7 )
( Le Cesne et al. ASCO 2007 , # 10005 )
55
Beurteilung des Therapieerfolges
(Response Evaluation)
56
Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei
soliden Tumoren (RECIST)
Messbare
Erkrankung
Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar
– Die minimale Läsionsgröße sollte nicht weniger
als die doppelte Schichtdicke des CT betragen
– Gemessen wird nur der größte Durchmesser
CR
Complete Remission: Vollständiges
PR
Verschwinden aller Zielläsionen, bestätigt nach ≥4
Wochen
Partial Remission: ≥ 30% Reduktion der Tumormasse
gemessen an der Summe der Einzelmessungen im
Ausgangsbefund, bestätigt nach ≥4 Wochen
SD
Stable Disease: weder PR noch PD
PD
Progressive Disease: ≥ 20% Vergrößerung der
Tumormasse gemessen an der Summe der
Einzelmessungen oder dem Auftreten neuer Läsionen
Therasse et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205
57
Was ist diagnostischer Standard in der Beurteilung des
Therapieerfolges mit Imatinib bei fortgeschrittenen GIST ?
CT = Methode der Wahl
Ansprechen auf Imatinib nach 1 Monat evaluierbar
• GIST können im CT trotz Ansprechen an Größe zunehmen oder
erst nach Monaten ein Ansprechen zeigen
• Fehlende Größenreduktion spricht nicht gegen Therapieerfolg
• Oft Umwandlung in eine zystische Raumforderung ohne räumliche
Verkleinerung . Therapieansprechen bei Abnahme der Tumordichte
gemessen in Hounsfield – Units ( CHOI – Kriterien )
• Für die weitere Verlaufskontrolle wird eine engmaschige
Untersuchung mindestens alle 3 Monate empfohlen .
58
Beurteilung des Therapieansprechens bei
GIST im CT
Ausgangsbefund
Krankheit durch
Imatinib kontrolliert
• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für
Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
59
Beurteilung des Therapieer –
folges mit Imatinib / Response PET
1 Monat Imatinib-Therapie
Vor Imatinib
18
FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CT
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
60
Wann sollte unter Imatinibtherapie bei
Rezidiv , Metastasen , inkompletter Resektion
( R1 / 2 ) operiert werden ?
ESMO – Empfehlungen
• Der beste OP-Zeitpunkt unter Imatinib-Therapie
ist ungeklärt
• Zeitpunkt des besten Ansprechens nach 4 bis 12
Monaten
– Versuch der chirurg. Entfernung aller sichtbaren
Läsionen
– Radiofrequenzablation , Leberarterienembolisation
• Imatinibpausen
präoperativ 2 Tage , postoperativ 3 – 5 Tage
61
Was gibt es für neue Therapieansätze
nach Progression unter Imatinibtherapie ?
Primäre Resistenz:
– Progression in den ersten 6 Monaten einer Imatinib-Therapie
– Ursachen : „wild type“, Exon-9- , 17 -Mutation, Mutation von
PDGFRα ; c –kit – Überexpression 2-4fach , Targetverlust
( keine C – kit - Expression )
Sekundäre (erworbene) Resistenz:
– Auftreten einer Progression nach 6 Monaten
* Partielle ( fokale ) Resistenz
Zunahme der Größe einzelner Herde – Phänomen der „Läsion in
einer Läsion“ – Mehrheit der Tumorlokalisationen wird weiter
durch Imatinib kontrolliert
* Multifokale Resistenz
62
Partielle (fokale) Resistenz
ESMO - Empfehlungen
Derzeit keine Standardempfehlung
Interdisziplinäres Konsil:
• Erhöhung der Imatinibdosis auf 800 mg / d
• Operative Resektion progredienter
Läsionen ?
• Bei persistierender Wirksamkeit von Ima –
tinib auf einen Teil der Tumorzellen :
Kombinationstherapie in Studien (mTOR-Inh.)
•
•
•
•
Imatinib + RAD 001 ( Everolimus )
van Oosterom et al .
Imatinib + PKC 412 ( Staurosporin – Derivat )
Reichardt et al .
Imatinib + AMN 107 ( Offene multizentrische Phase I – Studie ) Reichardt et al .
( AMN hemmt TK – Aktivität von kit und PDGFR A )
63
Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im
Anschluss an einen Therapieerfolg
Vorbehandlung
Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
64
Multifokale Resistenz
Kontrolle nur mit systemischen Therapieansatz
1. Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg/ d
(34 - 40 % sprechen auf Dosiserhöhung an)
2 . Umstellung von Imatinib auf multifunktionalen
TK - Inhibitor
Sunitinib ( Sutent ) – Hemmung wichtiger
Rezeptoren wie VEGFR , PDGF R, FLT-3 ,
c – kit mit antiangiogenetischer und antiproli –
ferativer Aktivität
65
Multifunktionaler Tyrosinkinase –
Hemmer
Sunitinib ( Sutent )
• Oral applizierbares kleines Molekül
• GIST - Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf
Imatinib in Phase I / II – Studien :
8 % PR , 37 % NC
• Phase – III – Studie mit 312 Imatinibresistenten GIST Patienten :
Verlängerung der TTP von 1,5 Monaten unter Placebo
auf 6 ,3 Monate unter Sunitinib
( Demetri et al . , The Lancet 2006 )
66
Rationale für adjuvante
Imatinib-Therapie bei GIST
• Hohe Rezidivrate speziell bei Hochrisiko-GIST
• Wirkungsvolles orales Medikament mit günstigem
Toxizitätsprofil
• Möglicherweise auch wirksam bei mikroskopisch kleinen
Tumoren
• 2 adjuvante Studien der ACOSOG:
– Hochrisiko-GIST-Patienten, nicht-randomisiert
(Rekrutierung abgeschlossen)
– Intermediärrisiko bis Hochrisiko-GIST-Patienten
(laufende Rekrutierung)
Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869
Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
67
GIST: Rezidivfreies Überleben nach
Operation bei primärem GIST
• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für
rezidivfreies Überleben
<5 cm
0.75
5-10 cm
0.50
>10 cm
0.25
P=0.03
0
Recurrence-free
survival
Recurrence-free
survival
1.0
1.0

3 mitoses/30 HPF
0.75
>3 to 
15 mitoses/30 HPF
0.50
0.25
P=0.0001
0
0
20
40
Months
60
80
0
20
>15 mitoses/30 HPF
40
60
80
Months
HPF = High Power Fields
Singer et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
68
Risikostratifikation lokaler GIST ( Fletcher et al. 2002 )
Alle GIST sind potentiell maligne
Risiko
very low
low
intermediate
high
Tumorgröße Anzahl Mitosen
< 2 cm
2 - 5 cm
< 5 cm
5 – 10 cm
> 5 cm
> 10 cm
jede Größe
pro 50 HPF
<5
<5
6 -10
<5
>5
jede Zahl
> 10
Häufigk.
%
12
33
20
23
Tumorlokalisation ( Magen vs. Intestinum), histopathol.
Subtypen werden als Risikokriterien kontrovers diskutiert.
69
Wann sollte eine adjuvante
Therapie mit Imatinib erfolgen ?
ESMO - Empfehlungen
• Kein Standard
• Chemo-, Strahlentherapie wirkungslos
• Behandlung mit Imatinib in Studien für
Patienten mit intermediate und high risk, die
nach R0-Resektion ein hohes Rezidivrisiko von
über 50 % haben
( Reduktion der Rezidivrate ? )
70
Doppelt blinde , Placebo – kontrol –
lierte Studie ACOSOG Z9001 ( USA )
• Phase – III – Studie ( 644 Pat . ) zur post –
operativen adjuvanten Imatinib – Therapie
Einschlusskriterien :
• Komplette Resektion primär lokalisierter
GIST , Rekrutierung 70 Tage postoperativ,
KIT – positiver Tumor
Studienendpunkte :
• Primär : krankheitsfreies Überleben
• Sekundär : Gesamtüberleben , Sicherheit
71
Phase III - Studie (ACOSOG Z9001):
Studiendesign
Plazebo
Rezidiv
Resektion
des primären
GIST
Imatinib
400 mg/d
Gesamtüberleben
(OS)
Rezidiv
Imatinib
400 mg/d
1 Jahr
Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf
72
Adjuvante Therapie reduziert das
Rezidivrisiko ( ACOSOG – Studie )
1 – Jahres – rezidivfreies Überleben :
• 97 % der Patienten im Imatinib – Arm
• 83 % der Patienten im Placebo – Arm
Fazit :
• Hochgradige Risikoreduktion durch Imatinib um
67 % ( v.a. bei Tumoren von 6-10 cm und > 10
cm )
De Matteo et al. ASCO 2007 , # 10079
73
Wann sollte eine neoadjuvante The –
rapie mit Imatinib durchgeführt werden ?
ESMO-Empfehlungen
• Ziel: Tumorverkleinerung nichtresektabler
GIST → organ- und funktionserhaltende
OP ermöglichen ( CR selten )
• kein Standard
• Behandlung in Studien
Apollon – Studie ( Th. Licht – München ) : Offene Studie zur neo –
adjuvanten Therapie mit Imatinib bei Patienten mit lokal fortge –
schrittenen , nichtmet .GIST , die c – kit od. PDGFR exprimieren
74
75
Morphologie
Spindelzellig
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
Epithelioid
76
Morphologische Ähnlichkeit mit Tumoren
des glatten Muskelgewebes
Niedrig maligner GIST
Hochmaligner GIST
Leiomyon
Leiomyosarkom
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
77
Immunophänotyp
• ~95% der beschriebenen GISTFälle sind c-Kit (CD117) positiv
• Häufig positive Marker sind
– CD34 (mesenchymaler / hämatopoetischer Precursor Zellmarker)
• Positiv in 60-70% der Fälle
– Actin (Glatte Muskulatur)
• Positiv in 15-60%
– S-100
• Positiv in 10% der Fälle
• Selten exprimieren GIST Desmin
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
Miettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1
Verschiedene
Kit-Färbungen bei GIST
78
Immunhistochemie
c-Kit
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
Desmin
79
Immunhistochemie
• c-Kit(CD117) nachweisbar bei ca. 95% der GIST
• Technische Erwägungen
– Verwendeter Antikörper
– Epitoperkennung
• Interpretation der Ergebnisse
– Muster der Färbung kann variieren
– Intensität der Färbung kann variieren, oft innerhalb derselben Läsion
– c-Kit wird auch von anderen Tumoren exprimiert
•
Nicht alle GIST exprimieren c-Kit
– Screening für c-Kit-Mutationen kann helfen, die GIST Diagnose zu
sichern
• Färbeintensität korreliert nicht mit Imatinib-Sensitivität
Medeiros et al. Am J Surg Pathol. 2004;28:889
Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134
Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459.
80
Historische Klassifikation der
Weichteilsarkome
28%
7%
n = 600
34%
13%
GIST
Leiomyome
Leiomyosarkome
Leiomyoblastome
Andere
18%
• Eine retrospektive schwedische Studie stellte fest, dass 72% der GI-Tumore,
die jetzt als GIST klassifiziert wurden, ursprünglich als andere Tumore
klassifiziert worden waren
Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O
Kindblom. Auf www.peerviewpress.com/asco2003c
81
Abschätzung
des malignen Potentials
Risk
Size
Mitotic Rate
High
beliebig
>10/50 HPF
>10 cm
beliebig
>5 cm
>5/50 HPF
5-10 cm
<5/50 HPF
<5 cm
6-10/50 HPF
Low
2-5 cm
<5/50 HPF
Very low
<2 cm
<5/50 HPF
Intermediate
• Auch Tumore mit niedrigem Risiko können metastasieren
HPF = high power fields.
Nachdruck von Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459 mit Genehmigung von Elsevier
82
Gesamtüberleben
nach Risikogruppen
0.9
Risk Groups
Normal pop.
0.8
Very low
% Überlebende
1.0
Low
0.7
Intermediate
0.6
High
0.5
Overtly malignant
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
Jahre seit Diagnosestellung
Kindblom. Auf http://www.asco.org
83
Ein Überblick Zusammenfassung
• GIST: häufigstes Sarkom des GI-Trakts
– Abstammung möglicherweise von derselben mesenchymalen
Stammzelle (Cajal‘sche Interstitialzelle des Plexus myentericus)
• Pathologische Charakteristika von GIST gut definiert,
Diagnostik manchmal trotz allem schwierig
• Klinisches Erscheinungsbild variabel
– Oft asymptomatischer Verlauf
– Allgemeine, unspezifische Symptome führen manchmal zu
Fehldiagnostik
• Alle GIST sind potentiell maligne
– Risiko abhängig von Tumorgröße und Mitoseindex bei
Diagnosestellung
84
n9
er t
Ex
on
13
Ex
on
17
GIS
T-5
44
GI S
T -5
GIS 44 +
SC
T-8
F
8
2
GI S
T-8
82
+I
ma
t
Missense
Ex
o
Deletion
Ins
Exon 11
ion
GI S
T-8
82
GIST:
Phosphorylierung der c-Kit-Mutation
PhosphoKit
(Y703)
Kit
Actin
Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999
85
Missense
Ex
on
Ex 13
on
17
GI
ST
GI 544
ST
-54
GI
4+
ST
S
GI 882 CF
ST
-88
2+
Im
at
Deletion
Ex
on
9
Exon 11
Ins
ert
ion
GI
ST
-88
2
GIST:
Aktivierte Signaltransduktionswege
Phospho-MAPK
T202/Y204
MAPK
Phospho-AKT
S473
AKT
Phospho-S6K
T389
Phospho-S6K
T421/S424
S6K
Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999
86
Nachweishäufigkeit von GIST
Autopsie
10%
Symptomatisch
21%
Zufall
69%
• Ca. ein Drittel der GIST sind asymptomatisch
Kindblom. Auf http://www.asco.org
Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213
87
GIST: Endoskopie und EUS
EUS = Endoskopischer Ultraschall
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
88
Intramurale Läsionen des Magens
Zystisch
Solid (high risk)
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
Solid (low risk)
Entzündlich
89
Schlussfolgerungen 1
• GIST sind seltene Sarkome
• Die meisten GI-Sarkome sind GIST
• Die GIST-Inzidenz ist wesentlich höher als ursprünglich
angenommen
– 14,5 pro 1 Million pro Jahr
• Alle GIST sind potentiell maligne
• Die Mehrheit der GIST exprimieren große Mengen an
c-Kit-Tyrosinkinase
– Auch c-Kit-negative GIST können auf c-Kit-Signaltransduktion zum
Überleben angewiesen sein
90
Schlussfolgerungen 2
• Imatinib ist Therapie der Wahl bei metastasierten und
inoperablen GIST
• Imatinib sollte nie abgesetzt werden*
• Bei Progress wird eine Dosiserhöhung von Imatinib auf
800mg empfohlen
• Mehrere Phase II/III-Studien prüfen derzeit die adjuvante
oder neoadjuvante Wirksamkeit von Imatinib bei GIST
• Neue Therapieoptionen sind derzeit in Prüfung
*Ausnahmen: intolerable Nebenwirkung oder systemischer Progress unter 800mg
91
Tyrosinekinasemutationen bei GIST Zusammenfassung
• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungsbiologische Bedeutung
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch
• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembranregion im Zytosol (Exon 11)
• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST
– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren
– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘
– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben
• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kitnegativen GIST zu finden
92
Tyrosinekinasemutationen bei GIST Zusammenfassung
• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungsbiologische Bedeutung
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch
• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembranregion im Zytosol (Exon 11)
• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST
– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren
– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘
– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben
• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kitnegativen GIST zu finden
93
GIST Diagnose: Zusammenfassung
• Patienten mit GIST-Verdacht sollten mit CT und
möglichst mit 18FDG-PET untersucht werden
• CT ermöglicht Erfassen anatomischer Details des
Tumors und eine Diagnoseabschätzung
•
FDG-PET ermöglicht Auffindung kleiner Tumore und
eignet sich als Indikator eines frühen
Therapieansprechens
18
94
GIST: CT und 18FDG-PET als
diagnostische Mittel
CT
Vorteile
Weitverbreitete, bewährte
Technologie
Beurteilung der Tumorgröße
und Morphologie möglich
FDG-PET
18
Funktionelle als auch
Ganzköperbildgebung
Misst Glukose
Stoffwechselaktivität
Ermöglicht Differenzierung
zwischen Tumorwachstum
und Schwellung bei
hämorragischer oder
myxoider Degeneration
Nachteile
Metabolische Eigenschaften
des Tumors nicht beurteilbar
Befundbeurteilung
entscheidend für richtige
Diagnosestellung
Teuer. Weniger verbreitet
als CT, aber zunehmend
mehr verfügbar
Geringere Auflösung als CT;
eingeschränkte Beurteilbarkeit der Tumorgröße
95
GIST:
Vergleich von CT und 18FDG-PET
CT
Information
Initiale
Vorgehensweise
Kontrollen
Kosten/Verfügbarkeit
Anatomische Information,
Tumorviabilität
Diagnose
Staging
FDG-PET
18
Metabolische Information
Tumorviabilität
Diagnose
Staging
Beurteilung des
Therapieerfolges
Verlaufsüberwachung
Beurteilung des
Therapieerfolges
(früher als CT)
Verlaufsüberwachung
Problemlösung
weitverbreitet verfügbar,
angemessene Kosten
eingeschränkt verfügbar
kostenintensiv
• CT und 18FDG-PET sollten nicht entweder/oder angewandt werden,
beide Maßnahmen liefern wichtige Informationen zur Diagnose
96
Wissenswertes von der
CML-Therapie mit Imatinib
• Imatinib zunächst zugelassen für die Therapie
fortgeschrittener (Ph+) CML
• Bcr-Abl-Signaltransduktion nötig für die
Aufrechterhaltung (Ph+) CML
• c-Kit und Bcr-Abl werden in ähnlicher Konzentration
durch Imatinib inhibiert
CML = Chronisch Myeloische Leukämie
Sawyers. N Engl J Med. 1999;340:1330
Manley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19
97
GIST: Historische Daten vor der Ära von
Imatinib zeigen geringe Überlebensraten
1.0
Rate Überlebender
0.8
P<0.05
0.6
Leiomyosarkome
0.4
GIST
0.2
Monate seit Diagnosestellung
0
0
12
24
36
48
60
Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
98
Chirurgische Behandlung von
rezidivierenden und metastasierten GIST
• Identische Behandlung von rezidivierten und
metastasierten Tumoren
• Resektion möglicherweise sinnvoll nach maximalem
Ansprechen auf Imatinib
• Resektion Imatinib-resistenter Klone
• Chirurgische Entfernung von Lebermetastasen
– Bei multifokalem Leberbefall oft nicht möglich
– Evt. RFA oder Leberarterienembolisation
RFA = Radiofrequenzablation
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
99
GIST: Leberarterienembolisation
Vor Embolisation
Nach Embolisation
Alternative palliative Therapie bei nicht-resezierbaren Lebermetastasen
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
100
GIST: Tumorresektion als prognostischer
Marker für das Gesamtüberleben
• Viele Tumore können vollständig entfernt werden (R0)
• Vor der Verfügbarkeit von Imatinib schlechte Prognose
bei inoperabler / metastasierter Erkrankung oder bei
inkompletter Resektion (R1/2)
– Medianes Überleben < 1 Jahr
DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51
101
GIST: Rezidivfreies Überleben nach
Operation bei primärem GIST
• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für
rezidivfreies Überleben
<5 cm
0.75
5-10 cm
0.50
>10 cm
0.25
P=0.03
0
Recurrence-free
survival
Recurrence-free
survival
1.0
1.0
≤3 mitoses/30 HPF
0.75
>3 to ≤15 mitoses/30 HPF
0.50
0.25
P=0.0001
0
0
20
40
Months
60
80
0
20
>15 mitoses/30 HPF
40
60
80
Months
HPF = High Power Fields
Singer et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
102
GIST: Postoperatives Rezidiv
• Postoperative Rezidive sind häufig
– Großteil der Hochrisiko-Patienten erleiden postoperatives Rezidiv
– Mediane rezidivfreie Zeit beträgt 7 Monate bis 2 Jahre
– Nur 10% der Patienten bleiben bei ausgedehnten Kontrollen
krankheitsfrei
– Weitere Studien nötig, um postoperative Rezidivrate zu vermindern
– Rezidive sollten wie metastasierte Erkrankung behandelt werden
DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466
Buemming et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:818. Abstract 3289
Ng et al. Cancer. 1992;69:1334
103
GIST: Tyrosinkinase-Inhibitoren
Zielgerichtete molekulare GIST-Therapie
• Ca. 90% der GIST haben eine onkogen wirksame c-Kit oder
PDGFRα-Mutation
• Mutationen treten in der frühen Phase der GIST-Entwicklung auf
– c-Kit-Mutationen sind nachweisbar in zufällig entdeckten Tumoren ≤1cm
– Patienten mit Keimbahn-Kit-Mutationen entwickeln multiple GIST
– c-Kit-Mutationen gehen den zytogenetischen Veränderungen bei GIST
voraus
• Imatinib inhibiert die Kit-Tyrosinkinaseaktivität spezifisch und
blockiert Kit-vermittelte Signaltransduktionskaskaden
Hypothese
• Selektive Hemmung von Kit- und PDGFRα-RTKs mit Imatinib
ermöglicht wirkungsvolle Behandlung von GIST
– Analog zur CML
RTK = receptor tyrosine kinases
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Manley et al. Eur J Cancer 2002;38(suppl 5):S19
104
Präklinische Wirksamkeit von Imatinib
auf GIST-Zellkulturen in vitro
• Imatinib-Wirkung auf GIST-Zellkulturen
Hemmt Proliferation
Control
100
Control
10 µM imatinib
90
30
80
% Annexin (+), PI (-)
No. of cells × 10,000
Induziert Apoptose
70
60
50
40
30
20
10
0
25
20
15
10
5
0
0
1
3
10 µM imatinib
5
4 days
7 days
Days
Modifiziert mit Genehmigung von Tuveson et al. Oncogene. 2001;20:5054
105
EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur
Behandlung von GIST und anderen Sarkomen:
Studiendesign
Ziele:
Primär:
Sekundär:
MTD für Imatinib ermitteln
Sicherheit und Tolerabilität
Radiologischer (18FDG-PET), hämatologischer und biochemischer Nachweis
der Aktivität von Imatinib bei
GIST und Nicht-GIST-Sarkomen
Behandlung : Imatinib 400 mg/d
Dosissteigerung um 200mg/d bis zu 1000mg/d
Einschlusskriterien :
Weichteilsarkome (c-Kit-Positivität für GIST-Diagnose)
Hinweis auf Progress <6 Wochen vor Therapiebeginn
Chemotherapie unterbrochen ≥ 4 Wochen vor
Therapiebeginn
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
106
EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur
Behandlung von GIST und anderen Sarkomen:
Patientencharakteristika
• Gesicherter c-Kit-positiver GIST bei 90% der Patienten
• Lebermetastasen bei 75% der Patienten
• Vorausgegangene Chemotherapie bei 60% der
Patienten
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
107
EORTC Phase I Studie: Tumorregression und
Verbesserung der Symptomatik bei Patienten
mit GIST
100
Prozent
80
60
51%
40
31%
20
0
8%
Partielle
Response
Stabile
Erkrankung
Progressive
Erkrankung
Zeit bis zum Ansprechen = 1 Woche nach 1. Imatinib-Therapie
DLT = 1000 mg/d (bei 5 von 40 Patienten); MTD = 400mg bid (800mg)
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
108
EORTC Phase I Studie:
Schlussfolgerungen
• Bei Dosierungen zwischen 400-1000 mg/d liegt die
maximale tolerierte Dosis (MTD) bei 800 mg/d
• Imatinib zeigt signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit
fortgeschrittenen GIST (n=35), aber wenig bis keine
Wirksamkeit bei Nicht-GIST-Patienten
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
109
GIST: Dreiphasen-CT
Portalvenöse Phase
Früh arteriell
Spät arteriell
• Hypervaskuläre Läsionen in der Leber können möglicherweise durch
•
•
alleinige Darstellung der portalvenösen Phase übersehen werden
Dreiphasenbildgebung verbessert die Nachweisbarkeit;
zeitliche Koordination ist essentiell
Bildgebung ohne Kontrastdarstellung mögliche Alternative, falls
Dreiphasenbildgebung nicht verfügbar
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi
110
Beurteilung des Therapieerfolges /
Ansprechens: Zusammenfassung
• RECIST-Kriterien sind zur Evaluation des
Behandlungserfolges bei GIST unzureichend geeignet
•
FDG-PET ermöglicht sehr frühen Nachweis des
Ansprechens nach Therapiebeginn
18
• Starke Korrelation der Response zwischen CT und
18
FDG-PET-Scan
• Neue objektive CT und 18FDG-PET-Kriterien sind in
Entwicklung
111
Radiologische Besonderheiten von
CT-Aufnahmen bei GIST
Mit KM*
Ohne KM
• Metastasen können im Falle von single-phase Kontrast-CTAufnahmen als Ausgangsbefund übersehen werden
• Metastasierung gut darstellbar durch CT-Aufnahmen ohne
Kontrast
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi; *Kontrastmittel
112
Behandlungsoptionen bei GIST:
Zusammenfassung
• Hohe Rezidivrate bei Intermediär- und Hochrisiko-GIST
– Rezidive sind wie metastasierte Erkrankung zu behandeln
• Chemo- oder Strahlentherapie bei GIST wirkungslos
• Verlaufsbeobachtung der Patienten notwendig
• Neoadjuvante Therapie verbessert möglicherweise
Resektabilität
• Adjuvante Therapie reduziert möglicherweise Rezidivrate
113
Aktivitätsspektrum von Imatinib
Hemmung folgender Kinasen
Nicht gehemmt
c-Kit
Bcr-Abl
PDGFR α/ß
EGFR (HER1)
VEGFR-2 (KDR)
IGFR
c-Src
PKC-α
FGFR-1
GFR = growth factor receptor; EGFR = epidermal GFR; VEGFR = vascular endothelial GFR;
IGFR = insulin-like GFR; PKC = protein kinase C; FGFR = fibroblast GFR
Manley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19
114
Imatinib: Pharmakokinetik
• Nach oraler Verabreichung komplett resorbiert
(Bioverfügbarkeit 98%)
• Schnelle Absorption, Tmax 2-4 h
• Ausscheidung primär über Fäces (68%) und Urin (13%)
• Terminale Halbwertszeit (t1/2) ~18-22h; t1/2 des aktiven Metaboliten
~40h, Verteilungsvolumen ~435l, Clearance ~14l/h
• Linearer und dosisabhängiger Anstieg des AUC-Wertes nach
verabreichten Dosen von 25-1000mg
• Metabolisierung in der Leber durch P450 Enzymsystem
• Kann Metabolismus von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4
sind, und Substrate von CYP2D6 und CYP2C9 verändern
AUC = Area under the concentration: time curve.
Glivec® (Imatinib) Fachinformation
115
Arzneimittelwechselwirkung von
Imatinib
• Arzneimittel, die den
Plasmaspiegel von Imatinib
erhöhen können
– Clarithromycin
– Erythromycin
– Itraconazol
– Ketoconazol
• Arzneimittel, die den
Plasmaspiegel von Imatinib
senken können
–
–
–
–
–
–
Carbamazepin
Dexamethason
Phenobarbital
Phenytoin
Rifampicin
Johanniskraut
Glivec® (Imatinib) Fachinformation
• Arzneimittel, deren Plasmaspiegel
durch Imatinib gesenkt werden
können
–
–
–
–
Paracetamol
Cyclosporin
Dihydropyridin Ca++-Kanalblocker
HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren
(z.B. Simvastatin)
– Pimozid
– Triazolobenzodiazepine
– Warfarin
116
Rationale zur GIST-Behandlung mit
Imatinib: Zusammenfassung
• Imatinib ist ein selektiver, an den ATP-Bindungstellen
wirksamer Tyrosinkinaseinhibitor von c-Kit, Bcr-Abl und
PDGFR α/ß-Rezeptoren
• In Zellkulturen hemmt Imatinib wirkungsvoll aktiviertes cKit und führt damit zum Absterben von GIST-Zellen in
der Kultur
117
Proof-of-Concept beim ersten GISTPatienten nach Imatinib-Therapie
• Heilversuch mit Imatinib 400mg/Tag oral
• Dramatisches klinisches Ansprechen
– Verschwinden der erhöhten Stoffwechselaktivität nach
4 Wochen im 18FDG-PET
– Reduktion des Tumorvolumens um 75% nach 8 Monaten
– Histologischer Nachweis einer myxoiden Degeneration und
Fehlen mitotischer Aktivität in Tumorbiopsien
– Verbesserung der Symptomatik
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052
118
Fortsetzung: Imatinib bei nicht
resezierbarem und metastasiertem GIST
Multiple 18FDG-anreichernde
Metastasen in der Leber und im
oberen Abdomen
Deutliche Abnahme der 18FDGAnreicherung 4 Wochen nach
Beginn der Imatinib-Therapie
(400mg/d)
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052. Copyright - 2001 Massachusetts Medical Society
119
Zentrale Phase II Studie*
Imatinib bei GIST: Studiendesign
Ziele:
Primär:
Sekundär:
Ansprechraten von Imatinib
bei GIST-Patienten
Pharmakokinetisches Profil
Zeit bis zum Therapieversagen
Überleben
Sicherheit und Verträglichkeit
Behandlung : Imatinib 400 oder 600 mg/d
solange klinischer Benefit besteht
Crossover von 400 auf 600 mg/d bei Krankheitsprogress
Einschlusskriterien :
Histologische Kriterien eines GIST durch c-Kit-Positivität
in zentralem pathologischen Reviewprozess bestätigt
Metastasierte und/oder nicht resektable Erkrankung
Keine Begleittherapie
*Zulassungsstudie
Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
120
Zentrale Phase II Studie
Imatinib bei GIST: Studiendesign
Imatinib
(400 mg/d)
Metastatischer
oder nicht
resektabler
GIST (n =147)
Progression
Behandlung
fortsetzen
solange
klinischer
Benefit
Imatinib (600 mg/d)
Funktionelle Bildgebung mittels CT oder MRI
PET Untersuchungen wurden nach dem Ermessen des Studienleiters durchgeführt
Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
121
Zentrale Phase II Studie - Imatinib bei GIST:
Therapieansprechen in Abhängigkeit von der
Behandlungszeit
Objektiv bestätigtes Ansprechen
% der Patienten
400 mg/d (n=73)
70
60
50
40
30
20
10
0
600 mg/d (n=74)
43
65
62
58
67
66
49
33
7
9
15
34
(Imatinib PI)
(Demetri et al)
(von Mehren et al)
(Blanke et al)
Mediane Beobachtungszeit (Monate)
Gleevec® (Imatinib) U.S. Prescribing Information (Stand: 22.04.2005)
Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2
122
Zentrale Phase II Studie
Imatinib bei GIST: Gesamtüberleben
Gesamtüberleben (%)
100
Imatinib (400mg + 600mg gepoolt)
80
60
40
20
SWOG S8616/S9627
0
0
1
2
3
4
5
Jahre nach Registrierung
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 34 Monaten sind die
medianen Überlebenszeiten noch immer nicht erreicht
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2
123
Zentrale Phase II Studie
Imatinib bei GIST: Schlussfolgerungen
• Randomisierte Behandlung von 147 Patienten mit 400
oder 600 mg/d
• 83% der Patienten zeigen klinisches Ansprechen
– 67% PR/CR
– 16% Krankheitsstabilisierung (SD)
• Mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 84 Wochen
• Medianes Gesamtüberleben (OS) nach 34 Monaten
Beobachtungszeit noch nicht erreicht
• Imatinib zeichnet sich durch günstiges Sicherheitsprofil bei
GIST-Patienten aus
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2
124
Indikation von Imatinib
• Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem
c-Kit-positivem GIST
• Dosierung: 400 oder 600mg/d
Glivec® (Imatinib) Fachinformation
Druker et al. N Engl J Med. 2001;344:1031
125
EORTC Phase II Trial:
Imatinib bei GIST
• Studie schließt Patienten mit GIST oder anderen
Bindegewebssarkomen (Soft Tissue Sarcomas) ein
• Verabreichung von 400 bid (800mg/d) Imatinib
• Therapieerfolge bei GIST-Patienten
– Gesamtansprechraten (ORR - Overall Response Rate) von 71%,
in 18% Stabilisierung der Erkrankung (SD)
– 73% der Patienten waren nach 1 Jahr progressionsfrei
• Therapieerfolge bei STS-Patienten
– Keine ORR, mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 58 Tage
Verweij et al. Eur J Cancer 2003;39:2006
126
Phase III-Studie (EORTC 62005 und US
Intergroup S0033): Studiendesign
Ziele:
Primär:
Sekundär:
Progressionsfreies Überleben (PFS)
bei 400mg vs. 800mg
Gesamtansprechraten (ORR)
Sicherheit und Verträglichkeit
Behandlung : Imatinib 400mg/d oder 400mg bid (800mg/d)
Crossover von 400 auf 800 mg/d bei Krankheitsprogress
Einschlusskriterien :
Metastasierter oder nicht-resezierbarer c-Kit-positiver
GIST
Messbare oder nicht-messbare Erkrankung
Vorangegangene Chemotherapie erlaubt
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
127
Phase III-Studien: Studiendesigns
Imatinib
(400 mg/d)
Metastatischer
oder nicht
resektabler
GIST
Progression
ProgressionsFreies
Überleben
Imatinib (800 mg/d)
Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
128
Phase III Studie (EORTC 62005):
Progressionsfreies Überleben
PFS - 1 Jahr geschätzt
PFS
• Aktuelle Schätzung der Unterschiede im progressfreien Überleben
• Risiko-Verhältnis = 0.78
• Extrapolierte durchschnittliche Differenz zum Zeitpunkt des medianen
PFS = 8% (50% vs 58%)
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004
129
Phase III-Studie (EORTC 62005)
Wirksamkeit (Zwischenauswertung)
60
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=461)
Imatinib mesylate 800 mg/d (n=462)
% of patients
50
44,7
47,2
40
32,7
33,3
30
20
10
9,8
6,9
5,6
3,9
0
CR
PR
SD
PD
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004
130
Phase III-Studie (EORTC 62005)
Wirksamkeit nach Crossover zu 800 mg/d
66,4
70
% of patients
60
n=119
50
40
30,3
30
20
10
0
0
CR
2,5
PR
0,8
SD
PD
Not
evaluable
Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004
Zalcberg et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July
2004
131
Phase III Study (US Intergroup S0033):
Progressionsfreies Überleben und
Gesamtüberleben - 2 Jahre geschätzt
100
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=350)
Imatinib mesylate 800 mg/d (n=351)
% of patients
80
60
47
76
P=0.87
72
P=0.13
52
40
20
0
PFS
OS
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
132
Phase III Studie (US Intergroup
S0033): Wirksamkeit
60
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=350)
Imatinib mesylate 800 mg/d (n=351)
% of patients
50
45
45
40
27
30
26
25
26
20
10
3
3
0
CR
PR
SD
NR
NR = no response
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
133
Phase III Studie (US Intergroup S0033):
Wirksamkeit nach Crossover auf 800 mg/d
60
n=77*
48
% of patients
50
40
32
30
20
13
6
10
0
0
CR
PR
SD
PD
Assessment
inadequate
*Evaluable patients
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
134
Imatinib bei GIST:
Phase III Studien
• Einschlusskriterien: metastasierte oder inoperable GIST
• Dosierung: 400 oder 800 mg/d Imatinib
• Ergebnisse der EORTC-Studie:
– Gesamtansprechraten zeigen keine signifikanten Unterschiede
bei verschiedenen Dosierungen (50,3% vs 51,1%)
– Progressfreies Überleben bei 800mg/d signifikant verlängert
(p=0,0216)
• Ergebnisse der Intergroup-Studie:
– Vergleichbare Gesamtansprechraten (beide 48%)
– Progressfreies 2-Jahres-Überleben bei 800mg/d verlängert
(p=0,13)
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
135
GIST: Absetzen von Imatinib erhöht
Risiko für Progression (BFR14)
% der Patienten
100
Weitergabe von Imatinib (n=23)
80
P=0.0001
60
40
Absetzen von Imatinib (n=25)
Median PFS: 6 Monate
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Monate nach Randomisierung
16
• Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden
randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen
Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006
136
Auswahl aktueller klinischer adjuvanter
und neoadjuvanter Studien bei GIST
Studie
n
Phase
Schema
Ansatz
Primärer
Endpunkt
Status*
ACOSOG
Z9000
89
II
Imatinib 400 mg/d
Adjuvant
OS
Rekrutierung
beendet
ACOSOG
Z9001
38
0
III
Imatinib 400 mg/d
vs. Plazebo
Adjuvant
OS
Offen
RTOG
S-0132
63
II
Imatinib 600 mg/d
Neoadjuvant/
adjuvant
PFS
Offen
*As of January 30, 2004
Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869
Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
137
Phase II Studie (ACOSOG Z9000):
Studiendesign
Ziele:
Primär:
Sekundär:
Gesamtüberleben (OS) bei adjuvanter
Imatinib Behandlung
Rezidivraten nach 2 und 5 Jahren
Toxizität bei adjuvanter Behandlung
Behandlung : Imatinib 400mg/d
Einschlusskriterien :
Hochrisiko-GIST
Operation innerhalb von 70 Tagen vor Einschluss
c-Kit-Positivität
Keine Imatinib Behandlung
Keine vorangegangene adjuvante Therapie
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
138
Phase II Studie (ACOSOG Z9000):
Studiendesign
Vollständige
Resektion des
primären Tumors bei
Hochrisiko-GIST
Imatinib
(400 mg/d
über 1 Jahr)
Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf
Gesamtüberleben
(OS)
139
Phase II Studie (RTOG S-0132):
Studiendesign
Ziele:
Primär:
Progressfreies Überleben (PFS) bei
adjuvanter Imatinib-Behandlung
Sekundär:
Ansprechraten bei neoadjuvanter
Behandlung
Vergleich der CT/PET-Ansprechraten bei
neoadjuvanter Behandlung
Sicherheit bei adjuvanter Behandlung
Behandlung : Imatinib 600mg/d
Einschlusskriterien :
c-Kit-Positivität
Keine Imatinib Behandlung
Keine vorangegangene Therapie bis 28 Tage vor
Einschluss
Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf
140
Klinische Wirksamkeit von Imatinib bei
GIST: Zusammenfassung
• Imatinib hat nachgewiesene klinische Wirksamkeit bei
inoperablen und metastasierten GIST
– Imatinib ist die einzige zugelassene und wirksame Therapie zur
Behandlung metastasierter und nicht-resezierbarer GIST
– Imatinib wirksam bei 400mg/d und 800mg/d
– 800mg/d korrelierte mit signifikant verlängertem progressfreiem
Überleben in einer aktuellen Phase III-Studie
• Absetzen von Imatinib nach Ansprechen erhöht das
Progressionsrisiko
• Wirksamkeit von adjuvanter und nicht-adjuvanter
Therapiekonzepte mit Imatinib derzeit in Prüfung
– Aktuelle Phase II/III-Studien
141
Phase II Studie (RTOG S-0132):
Studiendesign
SD/PR
Primär
resektabler
oder metastatischer
GIST
Neoadjuvant
Imatinib
(600 mg/d über
8 Wochen)
PD
R
E
S
E
K
T
I
O
N
Weitergabe
von Imatinib
(600 mg/d
über 2
Jahre)
Progressionsfreies
Überleben
R
E
S
E
K
T
I
O
N
Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf
Studienende
142
Patientenmanagement
143
Objektives Ansprechen
bei soliden Tumoren
• Traditionelle Kriterien des Therapieerfolges basieren auf
der Tumorgröße
– RECIST-Kriterien: verwendet in Phase I und III Studien mit
Imatinib bei GIST
– SWOG-Kriterien: verwendet in zentraler Phase II Studie mit
Imatinib bei GIST (B2222)
van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815. Abstract 9005
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:814. Abstract 3272
144
Kriterien der ‚Southwest Oncology
Group‘ (SWOG)
Messbare
Erkrankung
Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar
– wobei beide Durchmesser (CT oder Palpation)
≥ 2cm sind
CR
Vollständiges Verschwinden jeglicher Zeichen einer
messbaren Erkrankung, bestätigt nach ≥4 Wochen
PR
≥ 50% Reduktion der Tumormasse gemessen an der
Summe aller gemessenen Durchmesser, bestätigt
nach ≥ 4 Wochen
SD
Weder PR noch PD
PD
≥ 50% Vergrößerung der Tumormasse gemessen an
allen messbaren Läsionen oder Verschlechterung im
Vergleich zum Vorbefund oder Wiederauftreten einer
Läsion
Green and Weiss. Invest New Drugs. 1992;10:239
145
Verlaufsbeobachtungen mit bildgebenden
Verfahren: NCCN Guidelines
• Postoperatives CT 5 Jahre lang alle 3-6 Monate,
dann jährlich
– Bei sehr niedrig malignem GIST CT in größeren Abständen
ausreichend
• Ansprechen auf Imatinib evaluierbar nach
– 1 Monat (CT)
– 1-2 Wochen (18FDG-PET)
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
146
Rasches Ansprechen bei primärem
GIST auf Imatinib-Therapie
CT
18
FDG-PET
Vor Imatinib
Nach 4 Wochen Imatinib
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele
147
Rasches Ansprechen einer Lebermetastase
auf Imatinib-Therapie
CT
FDG-PET
18
Vor Imatinib
Nach 4 Wochen Imatinib
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele
148
Therapiedauer bei GIST
• Die Behandlung von GIST mit Imatinib ist als lebenslange
Therapie anzusehen
• Die adjuvante Imatinib-Therapie kann möglicherweise ein
Rezidiv verhindern
• Die Unterbrechung der Imatinib-Therapie kann zu
beschleunigtem Tumorwachstum führen
• In einzelnen Läsionen ist die Entwicklung fokaler ImatinibResistenzen möglich
– Resektion progredienter Läsionen erwägen
– Von einer Unterbrechung der Imatinib Therapie außerhalb von Studien
wird abgeraten
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1): S1
149
Mechanismen bei potentieller
Imatinib-Resistenz
• Primäre oder sekundäre (nach ursprünglichem Ansprechen)
Resistenz möglich
• Mechanismen:
– Imatinib resistente Mutationen in c-Kit oder PDGFRα Kinasedomänen
– c-Kit oder PDGFRα-Genamplifikation
• Aktivierung alternativer Kinasen
• Möglicher Hinweis auf Resistenz bei progredientem
Wachstum einiger bzw. aller Läsionen
– Fokale vs. generalisierte vs. neuartige Resistenz
Fletcher et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:815. Abstract 3275
150
GIST: Management von Resistenz
• Fortsetzung der Therapie, solange die
Haupttumormasse durch Imatinib kontrolliert wird
• Dosiseskalation auf 800 mg/d
• Falls möglich Resektion progredienter Läsionen
• Weitere Studien
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
151
Imatinib Resistenz:
Erkennen von klonaler Evolution
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
152
Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im
Anschluss an einen Therapieerfolg
Vorbehandlung
Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
153
GIST: Rezidivnachweis mit CT
• Entwicklung einer neuen Läsion im Bereich der
vorangegangenen Resektion des Primärtumors
• Nachweis von intratumoralen Knoten innerhalb der
behandelten Tumore
• Entwicklung von Metastasen
• Tumorgrößenwachstum
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
154
Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach
Absetzen von Imatinib
Unter Therapie
17 Tage nach Absetzen
• Imatinib Therapie sollte fortgesetzt werden, solange der
Haupttumor / die große Tumormasse unter Kontrolle ist
• Bei Abbruch der Imatinib Therapie kann es zu einer äußerst
schnellen Ausbreitung von GIST kommen
Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele
155
Ergebnisse konventioneller Bewertung
des Therapieerfolges bei GIST
• Diskussionspunkte der RECIST-Kriterien bei GIST
– Tumorreduktion kann langsam vor sich gehen
– Möglicherweise Unterschätzung des klinischen Gesamtnutzens
– Fokale Progressionen sind auch bei Ansprechen der
mehrheitlichen Tumormasse möglich
•
FDG-PET kann ergänzend zum CT, das konventionelle
Größenkriterien verwendet, eingesetzt werden
– 18FDG-PET kann nicht-eindeutigen CT-Befund klären
18
156
Objektive Beurteilung des
Therapieerfolges bei GIST im CT
• Einsatz von CT und 18FDG-PET in früher Therapiephase
– Nach 24 Stunden (PET) oder nach 1 Monat (CT)
– 18FDG-PET kann eingesetzt werden, um weiteres Ansprechen zu
beurteilen trotz persistierendem abnormem CT und um Rezidive
nachzuweisen
– Die Verwendung des CTs in der frühen Therapiephase (z.B. weniger als
1 Monat) wird derzeit untersucht
• Tumorgröße zusammen mit Tumordichte (Hounsfield unit
[HU]) gelten in Kombination als gute Indikatoren zur
Beurteilung des Therapieerfolges
• Vielversprechende neue objektive Responsekriterien durch
das CT sind derzeit in Entwicklung
Antoch et al. J Nucl Med. 2004;45:357
Choi et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:819. Abstract 3290
Stroobants et al. Eur J Cancer. 2003;39:2012
157
Subjektive Responsekriterien des
Therapieerfolges bei GIST im CT
• Abnahme der Tumordichte
• Abnahme des Kontrast Enhancements des Tumors
• Tumorgröße kann unter der Therapie mit Imatinib stabil
bleiben oder anfangs sogar zunehmen
• Sollte der Therapieerfolg ausschließlich durch die
Messung der Tumorgröße im CT bestimmt worden sein,
muss dieser reevaluiert werden
158
Zentrale Phase II Studie: Gesamtüberleben von mit
Imatinib behandelten Patienten in Abhängigkeit des
besten Therapieansprechens
1.0
0.9
0.8
Wahrscheinlichkeit
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
CR
PR
SD
PD
0.2
0.1
Wochen
0
0
8
16 24 32 40
48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152
• Sogar Patienten, die nur eine SD nach SWOG erreichen, weisen
eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit nach Imatinib
Behandlung auf
Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2
159
Beurteilung des Therapieansprechens bei GIST
im CT: Andere Kriterien als nur Tumorgröße
Ausgangsbefund
Krankheit durch
Imatinib kontrolliert
• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für
Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
160
161
Imatinib: Wirkmechanismus
• Imatinib besetzt die
ATP-Bindungsstelle
der Kit-Kinasedomäne
• SubstratPhosphorylierung und
Signalübertragung
dadurch verhindert
• Fehlende
Kinase
domains
Signalübertragung
hemmt Proliferation
und Überleben der
Zelle
P
ATP
Imatinib
PPP
SIGNALING
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683
Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
162
c-Kit und PDGFRα Mutationen
Kit
PDGFRα
Gesamtmutationsrate:
87.4%
Exon 9 (11%)
Membran
Exon 11 (67.5%)
Exon 13 (0.9%)
Exon 12 (0.9%)
Exon 14 (0.3%)
Exon 17 (0.5%)
Exon 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484
Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447
Zytoplasma
163
Ansprechen von Imatinib im PET
1 Monat Imatinib-Therapie
Vor Imatinib
18
FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CT
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
164
GIST
Häufigste mesenchymale Tumoren des
Gastrointestinaltraktes
Lokalisation im gesamten GI – Trakt :
Magen , Dünndarm ,
auch extraluminal in Mesenterium ,
Peritoneum
Inzidenz : 10 – 20 / 1 Mio EW und Jahr
165
Ulzerierter GIST des Magens
Ulzerierter submuköser
Magentumor
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
Irreguläre homogene
submuköse Raumforderung
166
Nachweismethoden von GIST
• Endoskopischer Ultraschall (EUS)
• MRI
• CT
• 18FDG - PET
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
167
Klinisches Bild
• Oft asymptomatisch, im besonderen bei kleinen
Tumoren
– Können symptomatisch werden bei Größenzunahme
• Symptomatik variiert in Abhängigkeit von Lokalisation
und Größe des Tumors
–
–
–
–
–
Unwohlsein und unklare GI-Schmerzen
Hämorrhagien im gastrointestinalen Bereich
Anämien
Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Müdigkeit, diverse GI-Störungen
Akute intraperitoneale Blutungen und Perforationen
Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213
168
Diagnose
• GIST weisen 2 histologische Wachstumsmuster auf, die
auch bei vielen Nicht-GIST-Sarkomen oder anderen
Tumorerkrankungen zu finden sind
– Spindelzellig
– Epitheloid
• In der Vergangenheit wurden GIST meist klassifiziert als
–
–
–
–
Leiomyome
Leiomyoblastome
Leiomyosarkome
Und andere Tumorentitäten
• Viele Patienten mit diesen Diagnosen hatten tatsächlich
einen GIST
Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134
Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459
169
Rezeptor-TyrosinkinaseMutationen bei GIST
170
GIST: Chirurgische Behandlung
des Primärtumors
• Totalresektion des Tumors einschließlich Pseudokapsel
• Zerfallsneigung des Tumors erhöht Risiko für Ruptur
– Blutungen
– Metastasierung
• Genaue Untersuchung der Abdominalregion nach Metastasen
– Peritoneale Oberfläche
– Leber
• GIST meist gut von umgebenen Organen zu entfernen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
171
GIST: Chirurgische Behandlung
des Resttumors
• Ziel ist vollständige Entfernung des Tumors
• Vorgehensweise bei verbliebenen Tumorresten unklar
– Bedeutung wiederholter Resektionen ungeklärt
– Verlaufskontrollen durch interdisziplinäres Team empfohlen
– Bedeutung adjuvanter Imatinibtherapie wird derzeit in Studien
untersucht
• Lymphadenektomie in der Regel nicht notwendig
• Laparoskopie wird nicht empfohlen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
172
GIST: Absetzen von Imatinib erhöht
Risiko für Progression
% der Patienten
100
Kontinuierliche Therapie
80
P=0.0001
60
40
Absetzen von Imatinib (n=25)
Median PFS: 6 Monate
20
0
•
•
0
2
4
6
8
10
12
14
Monate nach Randomisierung
16
Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden
randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen
Rezidivrate mit 66 % vs. 15 % viermal so hoch nach ABSETZEN
Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006 / Cesne et al . ASCO 2005
173
Normale biologische Funktionen von
Kit Rezeptor-Tyrosinkinasen
• c-Kit-vermittelte Signaltransduktion essentiell für
–
–
–
–
Hämatopoese
Hautpigmentierung
Fertilität
Darmperistaltik (Schrittmacherzellen)
• c-Kit spielt wichtige Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen
–
–
–
–
Proliferation
Differenzierung
Apoptose / Überleben
Adhäsion / Chemotaxis
• Familiär gehäuft vorkommende ‚Gain of function‘ c-Kit-Mutationen
zeichnen sich aus durch eine höhere Inzidenz von GIST,
Melanozytendysfunktion und kutane Mastozytosen
Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143
Beghini et al. Cancer. 2001;92:657
Hirota et al. Science. 1998;279:577
Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517
174
Management von Hämorrhagien
bei GIST
• Bei GIST können spontane Hämorrhagien auftreten
• Blutungen können auch als Begleiterscheinung oder
Folge eines Behandlungserfolgs auftreten
• Patienten nach Operationen oder Imatinib-Therapie
müssen v. a. bei Auftreten schwerer Anämie oder
abdominaler Schmerzen auf Blutungen untersucht
werden
• Sorgfältige Patientenüberwachung erforderlich, v.a.
während einer Imatinib-Therapie
Glivec® (Imatinib) Fachinformation
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
175
Rationale für neoadjuvante
Imatinib-Therapie bei GIST
• Wenige Vollremissionen nach Imatinib-Therapie
• In den meisten Läsionen mit positivem Ansprechen sind
noch aktive Zellen aufzufinden
• Zellreduktion verbessert möglicherweise
Operationsergebnis
• Möglichkeit, die Resektionsfähigkeit zu verbessern oder
das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs zu reduzieren
Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869
Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
176
Neoadjuvante Studie
• CSTI 571 BDE 43, sog. Apollon-Studie (Th. Licht,
München)
• Offene Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit
Imatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem GIST,
die c-KIT oder PDGFα exprimieren
(Umgebungsinfiltration), keine Fernmetastasen
• Bildgebung/CT/MRT → PET → Imatinib 400 mg/Tag für
3 Monate → Bildgebung/CT/MRT/PET
• Responsekontrolle:
 Nonresponder → OP → 1 Jahr adj. Imatinib
 PET-Responder → Imatinib 6-10 Mon adj. → Bildg./PET→ OP
→ 1 Jahr adj. Imatinib
177
Adjuvante Studien
EORTC-62024-Studie
• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit intermediate und
high risk, keine Fernmetastasen
• OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:
– Keine adjuvante Therapie
– Imatinib 400 mg /Tag für 2 Jahre
SSG-XVIII-AIO-Studie
• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit high risk, R0-
resezierten Fernmetastasen oder intraoperativer Tumorruptur
• OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:
– Imatinib 400 mg /Tag für 1 Jahre ( Kurzzeittherapie)
– Imatinib 400 mg /Tag für 3 Jahre ( Langzeittherapie)
178
Gastrointestinale Stromatumoren ( GIST )
Empfehlungen der „ GIST Consensus Conference „
der European Society for Medical Oncology
Lugano; 2004
Ann. of Oncology 16 : 566 – 578 , 2005
Priv . – Doz . Dr. med. D. Quietzsch
179
C –kit und PDGFR als therapeu –
tisches Target für Imatinib bei GIST
GIST ( und andere Tumoren ) sprechen auf
Imatinib an , da sie charakteristischerweise
kit – TK oder PDGFR als effektives Target
tragen , die aufgrund einer Genabberation
im Tumor konstitutiv exprimiert werden .
180