Fachinformation amitiza Sucampo AG Zusammensetzung
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Fachinformation amitiza® Sucampo AG Zusammensetzung Wirkstoff: Lubiproston Hilfsstoffe: Aromatica (Sorbitol) Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Ovale, amber-farbige Weichkapseln mit der Aufschrift SPI zu 24 Mikrogramm. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Amitiza ist indiziert für die Behandlung von chronisch-idiopathischer Obstipation bei Erwachsenen ab 18 Jahren. Amitiza ist indiziert für die Behandlung von Opiat induzierter Obstipation und damit einhergehenden Anzeichen und Symptomen wie harter Stuhlkonsistenz, schmerzhaftem Stuhlgang, schwerer Obstipation, Bauchbeschwerden und abdominale Blähungen bei Erwachsenen ab 18 Jahren, die unter nicht tumorbedingten chronischen Schmerzen leiden. Die Wirksamkeit von Amitiza für die Behandlung von Opiat induzierter Obstipation wurde bei Patienten, die mit Opiaten der Klasse der Diphenylhepatane wie Methadon einnahmen, nicht gezeigt. Dosierung/Anwendung Erwachsene (>18 Jahre) Empfohlene Dosierung: Zweimal täglich eine 24-Mikrogramm-Kapsel oral mit den Mahlzeiten einnehmen. Die Kapseln müssen vollständig und mit genügend Wasser geschluckt werden. Die Notwendigkeit der Behandlung muss in regelmässigen Abständen durch Auslassversuche überprüft werden. Seite 1 von 19 Ältere Personen (>65 Jahre) Die Dosierung ändert sich mit dem Alter nicht. (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Kinder Amitiza wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen, da zu wenige Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit existieren. Patienten mit Nierenfunktionsstörung Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“. Patienten mit Leberfunktionsstörung Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“. Kontraindikationen Amitiza darf bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder vermuteten mechanischen gastrointestinalen Verschlussproblemen und bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe nicht angewandt werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Patienten, die Amitiza einnehmen, leiden manchmal unter Übelkeit. In diesem Fall kann die Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten die Symptome der Übelkeit lindern. Amitiza sollte an Patienten mit schwerer Diarrhö nicht angewendet werden. Die Patienten sollten sich bewusst sein, dass es während der Behandlung manchmal zu Diarrhö kommen kann. Die Patienten müssen instruiert werden, ihren Arzt beim Auftreten einer schweren Diarrhö zu konsultieren. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz braucht keine Dosierungsanpassung vorgenommen zu werden. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) sollten initial eine Dosis von 24 Mikrogramm (1 Kapsel pro Tag nach dem Frühstück oder Nachtessen) einnehmen. Wenn die initiale Dosis gut vertragen wird, jedoch keine ausreichende Wirkung eintritt, kann die Dosis auf die übliche empfohlene Menge (zweimal Seite 2 von 19 täglich eine Kapsel) erhöht werden. Die Therapie sollte jedoch sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz kann Amitiza uneingeschränkt angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten entsprechender Symptome während der Behandlung müssen mechanische gastrointestinale Obstruktionen sorgfältig ausgeschlossen werden. In klinischen Versuchen zur Untersuchung von Amitiza bei der Behandlung von chronischidiopathischer sowie Opiat induzierter Obstipation gab es Berichte über Dyspnoe. Diese traten bei 2,5% der Patienten mit chronisch-idiopathischer und 1,3% mit Opiat induzierter Obstipation auf. Obwohl diese nicht als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen klassifiziert werden, unterbrachen einige Patienten die Behandlung in einigen der Studien aufgrund dieser Ereignisse. Es gab Post-Marketing-Berichte über Dyspnoe bei Patienten, die Amitiza erhielten. Die meisten Ereignisse wurden nicht als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet, aber einige Patienten beendeten die Therapie wegen Dyspnoe. In der Regel wurden diese Ereignisse mit Brustbeengung und Atembeschwerden beschrieben und traten gewöhnlicherweise 30-60 Minuten nach Einnahme einer Dosis Amitiza auf. Diese unerwünschten Wirkungen klingen in der Regel ohne Behandlung nach einigen Stunden wieder ab. Oftmals wurde ein Wiederauftreten der Symptome beobachtet, wenn die Patienten weitere Dosen erhielten. Amitiza bei Einmaldosierungen von 24 und 144 Mikrogramm hat keinen Einfluss auf Herzfrequenz, Depolarisation (PR- und QRS-Dauer) oder Repolarisation (QT-Analyse). Amitiza erhöht die Herzfrequenz bei einer Dosierung von 144 Mikrogramm, hat aber keinen Einfluss auf die Herz-Repolarisation. Da Sorbitol als Hilfsstoff verwendet wird, sollten Patienten mit der seltenen und vererbbaren Krankheit der Fruktoseintoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Notwendigkeit der Behandlung muss in regelmässigen Abständen durch Auslassversuche überprüft werden. Seite 3 von 19 Interaktionen Basierend auf den Resultaten von In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen, ist die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen gering. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass die Zytochrom-P450Isoenzyme am Metabolismus von Lubiproston nicht beteiligt sind. Weitere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die mikrosomale Carbonylreduktase bei der extensiven Biotransformation von Lubiproston zu M3 beteiligt sein könnte. Zusätzliche Invitro-Studien mit Lebermikrosomen bestätigen, dass Lubiproston die Zytochrom-P450Isoformen 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 oder 2E1 nicht hemmt, und In-vitro-Studien mit primären Kulturen menschlicher Hepatozyten zeigen keine Induktion der ZytochromP450-Isoformen 1A2, 2B6, 2C9 und 3A4. Es wurden keine weiteren Studien zur Arzneimittelinteraktion durchgeführt. Basierend auf den vorhandenen Daten darf davon ausgegangen werden, dass keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen auf der Ebene der Proteinbindung stattfinden. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel „Präklinische Daten“). Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Es liegen keine Humanstudien zum Übertritt von Lubiproston in die Muttermilch oder zum Transfer über die Plazenta vor. In Tierstudien an Ratten konnte der Transfer von Lubiproston in die Muttermilch nachgewiesen werden. Es wurde beobachtet, dass winzige Mengen inaktiver Metaboliten in späten Entwicklungsphasen die Plazentaschranke passieren und in die Muttermilch übertreten (siehe ‚Präklinische Daten‘). Die Anwendung von Amitiza während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen. Seite 4 von 19 Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen Chronische idiopathische Obstipation Die häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 1 von 10 Patienten) von Amitiza in den klinischen Studien waren Übelkeit, Diarrhö und Kopfschmerzen. Von den Patienten in zwei pivotalen klinischen Studien, die nach der Einnahme von Amitiza unter Übelkeit litten, traten bei 89,2% leichte bis mittelschwere Symptome auf und bei 77% blieb es bei einer Episode. Weitere Nebenwirkungen (mehr als 1 von 100 Patienten) von Amitiza waren Bauchschmerzen, abdominale Distension, Blähungen, Erbrechen, Benommenheit, periphere Ödeme, Müdigkeit, Unwohlsein/Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, Bauchbeschwerden, Dyspepsie und trockener Mund. Nachfolgend sind die Häufigkeiten unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Amitiza nach MEdDRA SOCs, die bei 1113 in klinischen Studien behandelten Patienten mit chronischer idiopathischer Obstipation mit Amitiza in Zusammenhang gebracht wurden, zusammengefasst: Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 10'000,< 1/1000), sehr selten (< 10'000). Seite 5 von 19 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Amitiza 48 Mikrogramm bei Patienten mit chronisch idiopatischer Obstipation, die bezüglich Sicherheit untersucht werden konnten Infektionen und Infestationen Gelegentlich: Sinusitis, Virale Gastroenteritis Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Verminderter Appetit, Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie Psychiatrische Störungen Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angst, Nervosität, Depressionen Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%) Häufig: Benommenheit Gelegentlich: Tremor, Synkope, Dysgeusie, Lethargie Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs Gelegentlich: Schwindel Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich: Tachykardie Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich: Flush, Hypertension, Hitzewallungen Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Häufig: Dyspnoe Gelegentlich: Oropharyngeale Schmerzen, Husten, Engegefühl im Hals, Produktiver Husten Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit (29%), Diarrhöe (12%) Häufig: Bauchschmerzen, Abdominale Distension, Blähungen, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Dyspepsie, Trockener Mund Seite 6 von 19 Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Stuhlinkontinenz, Verstopfung, Druckschmerzhaftes Abdomen, Stuhldrang, Häufige Darmbewegungen, Anormale gastrointestinale Geräusche, Tenesmus ani, Ösophageale Schmerzen, Reizdarmsyndrom, Störungen der Darmfunktion, Aufstossen Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Ausschlag, Hyperhidrose, Alopezie, Urtikaria, Verstärkte Tendenz zur Hämatombildung, Kalter Schweiss Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Gelegentlich: Muskelkrampf, Schmerz in den Extremitäten, Myalgie, Arthralgie, Gelenkschwellung Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Müdigkeit, Peripheres Ödem, Brustbeschwerden Gelegentlich: Brustschmerzen, Pyrexie, Schüttelfrost, Asthenie, Unwohlsein, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerz Untersuchungen Gelegentlich: Alaninamino-transferase erhöht, Aspartatamino-transferase erhöht, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust, Niedriger Hämoglobinspiegel Unerwünschte Wirkungen in der Post-Marketing-Phase Die in der Post-Marketing-Phase am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Diarrhö, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Benommenheit. Diese Ergebnisse entsprechen den Beobachtungen in den klinischen Studien. Die folgende Aufstellung enthält die in der Post-Marketing-Phase häufig berichteten unerwünschten Wirkungen. Sicherheitsdaten nach der Markteinführung Störungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeit Seite 7 von 19 Psychiatrische Störungen Häufig: Angstgefühle Störungen des Nervensystems Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope, Tremor Funktionsstörungen des Herzens Häufig: Palpitationen, Tachykardie Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: Flush, Hypotonie Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Häufig: Dyspnoe, Engegefühl im Hals, Pharyngeales Ödem Gastrointestinale Störungen Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen), Erbrechen, Blähungen, Bauchauftreibung und Distension, Bauchbeschwerden Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Ausschlag, Hyperhidrose, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsschwellung Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Häufig: Muskelkrämpfe Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Brustbeschwerden, Brustschmerzen, Periphere Ödeme, Asthenie, Unwohlsein,Unbehagen, Schmerzen, Grippeähnliche Symptome, Müdigkeit Untersuchungen Häufig: Erhöhte Herzfrequenz Seite 8 von 19 Ältere Personen In den klinischen Studien war die Häufigkeit der meisten unerwünschten Wirkungen in den verschiedenen Altersgruppen oder Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Opiat-induzierte Obstipation Das Nebenwirkungsprofil von Amitiza bei Patienten, die Opiate aus der Klasse der Diphenylhepane einnehmen, unterscheidet sich nicht von demjenigen aller Patienten mit Opiat induzierter Obstipation, die an den klinischen Studien teilgenommen haben. Die häufigste Nebenwirkung von Amitiza in den pivotalen klinischen Studien war Übelkeit (11,6%). Bei den Patienten in drei pivotalen klinischen Studien, die nach der Einnahme von Amitiza unter Übelkeit litten, traten bei 92,1% leichte bis mittelschwere Symptome auf und bei 85,4% blieb es bei einer Episode. Weitere Nebenwirkungen (mehr als 1 von 100 Patienten) von Amitiza waren Kopfschmerzen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, abdominale Distension, Blähungen, Erbrechen, und periphere Ödeme. Nachfolgend sind die Häufigkeiten unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Amitiza nach MEdDRA SOCs, die bei 1315 in klinischen Studien behandelten Patienten mit Opiat induzierter Obstipation mit Amitiza in Zusammenhang gebracht wurden, zusammengefasst: Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 10'000,<1/1000), sehr selten (< 10'000). Seite 9 von 19 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Amitiza 48 Mikrogramm bei Patienten mit Opiat induzierter Obstipation in den pivotalen Studien Infektionen und Infestationen Gelegentlich: Harnwegserkrankungen Psychiatrische Störungen Gelegentlich: Depressionen, Schlaflosigkeit Störungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Gelegentlich: Dyspnoe Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit (11,6%) Häufig: Diarrhöe, Bauchschmerzen, Abdominale Distension, Blähungen, Erbrechen Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Gelegentlich: Rückenschmerzen, Arthralgie Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich: Brustschmerzen Untersuchungen Gelegentlich: erhöhte Triglyceridspiegel Ältere Personen In den klinischen Studien war die Häufigkeit der meisten unerwünschten Wirkungen in den verschiedenen Altersgruppen oder Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Jedoch waren in den klinischen Studien zu wenig ältere Patienten (≥ 65 Jahre), um beurteilen zu können, ob diese Altersgruppe bezüglich unerwünschten Wirkungen anders als jüngere Patienten reagiert. Seite 10 von 19 Überdosierung In einer klinischen Studie nahmen die Patienten Amitiza in einer Dosierung von 144 Mikrogramm ein, was der sechsfachen empfohlenen einmaligen Dosis entspricht. Die höhere Dosierung führte zu vermehrtem Auftreten von Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Benommenheit. Es liegen mehrere Berichte zur Überdosierung von Amitiza vor. Im Zusammenhang mit diesen Überdosierungen wurde über folgende Symptome berichtet: Foetor, metabolische Alkalose, Diarrhö, Kopfschmerzen. Die Patienten haben sich in allen berichteten Fällen vollständig erholt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: A06AX03 Lubiproston ist ein lokal wirkender Chloridkanal-Aktivator, der die Sekretion einer chloridreichen Darmflüssigkeit fördert, ohne die Elektrolytkonzentrationen im Serum zu verändern. Lubiproston entfaltet seine Wirkung durch spezifische Aktivierung von CIC-2, einem normalen Bestandteil der apikalen Zellmembran des menschlichen Darms, auf eine von Proteinkinase A unabhängige Weise. Durch die verstärkte Sekretion von Darmflüssigkeit erhöht Lubiproston die Motilität im Darm, erleichtert dadurch den Abgang des Stuhls und lindert die Symptome der chronisch-idiopathischen Obstipation. Patch-clamp-Studien an menschlichen Zelllinien haben gezeigt, dass der Hauptanteil der positiven biologischen Aktivität von Lubiproston und dessen Metaboliten nur im apikalen (luminalen) Teil des gastrointestinalen Epithels beobachtet werden kann. Ausserdem konnte in Ex-vivo-Studien an ischämischem Schweinedarm gezeigt werden, dass die Aktivierung von CIC-2 durch Lubiproston die Wiederherstellung der Barrierefunktion der Mucosa durch Wiederherstellung von Tight-junction-Proteinkomplexen stimuliert. Die Bindung von Opiaten an periphere Opiatrezeptoren im Gastrointestinaltrakt führt zur Abnahme der Darmmotilität (via erniedrigte Acetylcholinausschüttung an den neuromuskulären Synapsen und Verschiebung von einem propulsiven zu einem nichtpropulsiven Aktivitätsmuster) sowie einer Abnahme von Flüssigkeitssekretion in das Seite 11 von 19 Darmlumen (via Hemmung der Sekretomotorneuronenaktivität). Ferner wird die Absorption von Elektrolyten, wie Chloridionen, und anschliessender Flüssigkeitsabsorption aus dem Darmlumen erhöht. Durch die Aktivierung der ClC-2 Kanäle auf den Darmepithelzellen umgeht Lubiproston die antisekretorische Wirkung der Opiate – welche durch die Unterdrückung der Erregung sekretomotorischer Neuronen zustande kommt, ohne dass die analgetische Wirkung der Opiattherapie beeinflusst wird. In vitro- und in vivo-Studien in Mäusen haben gezeigt, dass Opiate aus der Klasse der Diphenylheptane (z.B. Methadon) die Aktivierung der ClC-2 Kanäle im Gastrointestinaltrakt durch Lubiproston dosisabhängig absenken. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Wirksamkeit von Amitiza dosisabhängig abnimmt, wenn diese Patienten gleichzeitig mit Diphenylheptan Opiaten behandelt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass der analgetische Effekt von Opiaten durch die gleichzeitige Einnahme von AMITZA beeinflusst wird. Klinische Daten Chronische idiopatische Obstipation Es wurden zwei plazebokontrollierte Doppelblindstudien mit identischem Design an Patienten mit chronisch-idiopathischer Obstipation durchgeführt. Obstipation wurde definiert als weniger als drei spontane Defäkationen pro Woche ohne Verwendung einer Notfallmedikation (Enema oder Suppositorium). Beide Pivotal-Studien schlossen männliche sowie weibliche Versuchspersonen ein. Weibliche Versuchspersonen waren 87,1% der Gesamtpopulation im Vergleich zu 12,9% männlichen Personen. Wie von der Rome Foundation (2009) berichtet wurde, ist Obstipation unter Frauen mehr verbreitet als unter Männern. Traditionell werden in Gastrointestinal-Studien gewöhnlich mehr Frauen aufgenommen als Männer (Johansen, 2006). Aufgrund der zur Verfügung stehenden Patienten-Population und den bisherigen Erhebungen ist es nicht unerwartet, dass diese klinischen Versuche mehr Frauen als Männer aufnehmen. Spezielle Analysen nach Geschlecht deuten auf Ähnlichkeiten in Wirkungs- und Sicherheitsbefunden in männlichen und weiblichen Personen hin. Insgesamt 479 Patienten wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich Amitiza 24 Mikrogramm (48 Mikrogramm/Tag) oder zweimal täglich Placebo während 4 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studien war die Häufigkeit der spontanen Darmbewegungen. Die Seite 12 von 19 Studien haben gezeigt, dass Patienten, die mit Amitiza behandelt wurden, häufigere spontane Defäkationen in der Woche 1 aufwiesen als die Patienten, die Placebo erhalten hatten. In beiden Studien wurden in den Wochen 2, 3 und 4 der Behandlung ähnliche Resultate beobachtet wie in der Woche 1. In beiden Studien konnte gezeigt werden, dass der prozentuale Anteil der Patienten, die spontane Defäkationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Einnahme aufwiesen, bei der Amitiza-Gruppe höher war als bei der Placebokontrollgruppe (57-63% versus 37-32%). Es konnte auch gezeigt werden, dass die Prozentzahl der Patienten, die spontane Defäkationen innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Einnahme aufwiesen, bei der Amitiza-Gruppe höher war als bei der Placebokontrollgruppe (80,0-79,3% versus 60,7-65,5%). Ausserdem war die Zeitspanne bis zur ersten spontanen Defäkation kürzer in der Amitiza-Gruppe im Vergleich zur Placebokontrollgruppe. Anzeichen und Symptome, die mit Obstipation im Zusammenhang stehen, wie beispielsweise Bauchauftreibung und Blähungen, Stuhlkonsistenz und Anspannung sowie die Einstufung des Schweregrads der Obstipation, wurden mit Amitiza ebenfalls verbessert im Vergleich zu Placebo. Die Resultate waren in Subpopulationsanalysen bezüglich Geschlecht, Rasse und Alter konstant. In einer kontrollierten klinischen Studie zur Dosisfestlegung von Amitiza 24 Mikrogramm wurde gezeigt, dass in Bezug auf die Häufigkeit der spontanen Darmbewegungen in den Studienwochen 2 und 3 die tägliche Einnahme einer Dosis ebenso wirksam war wie die tägliche Einnahme zweier Dosen. Nach 4 Wochen Behandlung mit zweimal täglich Amitiza 24 Mikrogramm zeigte sich bei der Absetzung von Amitiza kein Absetzphänomen. Es wurden drei offene, klinische Langzeitstudien über die Sicherheit und Wirksamkeit an Patienten durchgeführt, die unter chronisch-idiopathischer Obstipation litten und zweimal täglich 24 Mikrogramm Amitiza erhielten. Diese Studien schlossen 871 Patienten ein, die während 6-12 Monaten (24-48 Wochen) behandelt wurden. 445 beendeten die Studien. Die Patienten wurden regelmässig bezüglich folgender Beschwerden beurteilt: Blähungen, Seite 13 von 19 abdominale Beschwerden und Schweregrad der Obstipation. Alle drei Studien zeigten, dass Amitiza diese drei Symptome während der 6-12 Behandlungsmonate verbesserte. Opiat induzierte Obstipation Es wurden drei plazebokontrollierte Doppelblindstudien an Patienten mit Opiat induzierter Obstipation durchgeführt. Die Patienten erhielten Opiate zur Behandlung chronischer Schmerzen, die nicht durch Krebserkrankungen bedingt waren. Für die Studien wurden Patienten mit diagnostizierter Opiat induzierter Obstipation mit weniger als drei spontanen Defäkationen pro Woche eingeschlossen, mindestens 25% der Defäkationen waren mit hartem Stuhl und/oder mit Pressen verbunden und/oder wurden als unvollständig empfunden. Die Ergebnisse waren unabhängig vom Geschlecht oder der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten. Es waren zu wenige Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren in die Studie eingeschlossen, um eine adäquate Aussage bezüglich allfälliger Differenzen in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten machen zu können. Die Schmerzkontrolle wurde bei Studienbeginn und danach monatlich in „Brief Pain Inventory“ Fragebogen erfasst. Der Gebrauch von Laxantien wurde zum Zeitpunkt des Screenings und anschliessend für die gesamte Studiendauer unterbrochen. Als Einschlusskriterium mussten die Patienten vorangehend für mindestens 30 Tage eine stabile Opiattherapie erhalten haben. In Studie 3 lag die durchschnittliche tägliche orale Morphinäquivalenzdosis zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses bei 99 mg bei mit Placebo behandelten und bei 130 mg bei mit Amitiza behandelten Patienten, in Studie 1 bei 237 mg für mit Placebo behandelte und bei 265 mg für mit Amitiza behandelte Patienten und in Studie 2 bei 330 mg für mit Placebo behandelte und bei 373 mg für mit Amitiza behandelte Patienten. Die mittlere wöchentliche Anzahl spontaner Defäkationen bei Studienbeginn in Studie 3 lag bei 1.5 für mit Placebo behandelte und bei 1.0 für die mit Amitiza behandelte Patienten. In den Studien 1 und 2 lag die mittlere wöchentliche Anzahl spontaner Defäkationen sowohl bei mit Placebo behandelten wie auch bei mit Amitiza behandelten Patienten bei 1.5. In Studie 3 wurden Patienten mit Opiaten der Klasse der Diphenylheptane (z.B. Methadon) von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Es wurden 431 Patienten randomisiert (Placebo Seite 14 von 19 zweimal täglich: 217 Patienten; Amitiza 24 µg zweimal täglich: 214 Patienten) und für 12 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war ein Vergleich des Anteils an „overall responders“. Patienten qualifizierten sich als „overall responders“, wenn sie für sämtliche Studienwochen mindestens eine spontane Defäkation pro Woche mehr hatten als bei Studieneinschluss, sowie für mindestens 9 der 12 Studienwochen mindestens 3 spontane Defäkationen pro Woche hatten. Der Prozentsatz an „overall responders“ in der mit Amitiza behandelten Gruppe in Studie 3 lag bei 27.2%. In der mit Placebo behandelten Gruppe lag der Prozentsatz bei 18.9% (Differenz 8.2%; p=0.03). In Studie 1 wurden mit Opiat behandelte Patienten (N=418) für eine Behandlung analog Studie 3 randomisiert. In der Studie 1 waren auch Patienten, die Opiate der Klasse der Diphenylheptane (z.B. Methadon) erhielten, eingeschlossen. Der primäre Endpunkt der Studien 1 und 2 war die durchschnittliche Änderung der Anzahl spontaner Defäkationen in Studienwoche 8 im Vergleich zu Beginn der Studie. Diese Änderung betrug in Studie 1 3.3 für Amitiza und 2.4 für Placebo (Differenz: 0.9; p=0.004). Der Prozentsatz an „overall responders“, lag für Studie 1 bei 24.3% der mit Amitiza behandelten und bei 15.4% der mit Placebo behandelten Patienten. In der Untergruppe jener Patienten, welche Opiate der Diphenylheptanklasse nahmen (durchschnittliche [mittlere] tägliche Morphinäquivalenzdosis von 691 mg [403 mg] in der Placebogruppe und 672 mg [450 mg] in der Amitiza-Gruppe) lag der Prozentsatz der „overall responders“ bei 20.5% (8/39 Patienten) im Vergleich zu 6.3% (2/32 Patienten) in der Placebogruppe. In Studie 2 wurden mit Opiat behandelte Patienten (N=451) in eine Behandlung mit zweimal täglich Placebo (n=216) oder zweimal täglich Amitiza 24 µg (n=235) für 12 Wochen randomisiert. Studie 2 schloss auch Patienten, die Opiate der Klasse der Diphenylheptane (z.B. Methadon) erhielten, ein. Die Studie zeigte keine signifikante Steigerung der Frequenz spontaner Defäkationen in der Woche 8 für mit Amitiza behandelte Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten. Die durchschnittliche Änderung der Anzahl spontaner Stuhlgänge lag dabei bei 2.7 für mit Amitiza behandelte Patienten und bei 2.5 für mit Placebo behandelte Patienten (Differenz: 0.2; p=0.76). Der prozentuale Anteil an „overall responders“ lag für Studie 2 bei 15.3% für die mit Amitiza behandelten und bei 13.0% für die mit Placebo behandelten Patienten. In der Untergruppe jener Patienten, welche Opiate der Diphenylheptanklasse nahmen (durchschnittliche [mittlere] tägliche Morphinäquivalenzdosis von 730 mg [518 mg] in der Placebogruppe und 992 mg [480 mg] in der Amitiza-Gruppe) lag Seite 15 von 19 der prozentuale Anteil der „overall responders“ bei 2.1% (1/47 Patienten) in der AmitizaGruppe im Vergleich zu 12.2% (5/41 Patienten) in der Placebogruppe. Die offene Langzeitstudie wurde an 439 Patienten aus zwei der drei pivotalen Studien für weitere 36 Wochen durchgeführt. Von diesen Patienten blieben 286 Patienten bis zum Schluss in der Studie. Die Studie zeigte, dass die Verbesserungen bezüglich Häufigkeit der Defäkationen über die gesamte Studiendauer von 36 Wochen erhalten blieben. Pharmakokinetik Lubiproston weist nach der oralen Einnahme eine geringe systemische Bioverfügbarkeit auf, und die Konzentration von Lubiproston im Plasma ist unter der Nachweisgrenze (10 pg/ml). Deshalb können die sonst üblichen pharmakokinetischen Parameter, wie beispielsweise die Fläche unter der Kurve (AUC), Höchstkonzentration (Cmax) und Halbwertzeit (t½) nicht zuverlässig berechnet werden. Die pharmakokinetischen Parameter von M3 (des einzigen messbaren aktiven Metaboliten) sind jedoch bestimmt worden. Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von M3, wenn Lubiproston oral eingenommen wird. Absorption Die maximale Plasmakonzentration von M3 nach einer einmaligen oralen Dosis von 24 Mikrogramm Lubiproston ist nach ca. 1,10 Stunden zu beobachten. Cmax war 41,5 pg/ml und die mittlere AUC0-t war 57,1 pg/h/ml. AUC0-t von M3 steigt proportional zur Dosierung nach je einer einmaligen Dosis von 24 Mikrogramm und 144 Mikrogramm Lubiproston. Distribution Proteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Lubiproston zu ca. 94% an menschliche Proteine gebunden wird. Studien an Ratten mit radioaktiv markiertem Lubiproston zeigen eine minimale Verteilung ausserhalb des gastrointestinalen Gewebes. Die Konzentration des radioaktiv gebundenen Lubiprostons war 48 Stunden nach Verabreichung in allen Geweben der Ratten minimal. Metabolismus Die Resultate der Studien an Mensch und Tier zeigen, dass Lubiproston schnell und extensiv metabolisiert wird, und zwar durch Reduktion an der Position 15, β-Oxidation der α-Ketten Seite 16 von 19 und ω-Oxidation der ω-Ketten. Diese Biotransformationen werden nicht durch das hepatische Zytochrom-P450-System, sondern eher durch die ubiquitär exprimierte Carbonylreduktase vermittelt. M3, ein Metabolit von Lubiproston bei Mensch und Tier, wird durch Reduktion der Carbonylgruppe am 15-Hydroxy-Teil gebildet, der sowohl aus α-Hydroxy- als auch aus βHydroxy-Epimeren besteht. M3 repräsentiert weniger als 10% der Dosis des radioaktiv markierten Lubiprostons. Tierstudien haben ergeben, dass der Metabolismus von Lubiproston schnell ist und im Magen und Jejunum vor sich geht, sehr wahrscheinlich ohne systemische Absorption. Es darf angenommen werden, dass dies beim Menschen gleich ist. Elimination Lubiproston konnte im Plasma nicht nachgewiesen werden, M3 hat jedoch eine t½ von 0,9 bis 1,4 Stunden. Nach einer einmaligen oralen Dosis von 72 Mikrogramm ³H-markiertem Lubiproston wurden 60% der verabreichten Radioaktivität innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden und 30% innerhalb von 168 Stunden im Stuhl gefunden. Lubiproston und M3 werden beim Menschen nur in Spuren im Stuhl gefunden. Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln Es wurde eine Studie mit einer einmaligen Dosis von 72 Mikrogramm ³H-markiertem Lubiproston durchgeführt, um die Möglichkeit eines Nahrungsmitteleffekts auf die Absorption, den Metabolismus und die Exkretion von Lubiproston zu evaluieren. Pharmakokinetische Parameter der Gesamtradioaktivität zeigten, dass die Cmax um 55% sinkt, während die AUC0 unverändert bleibt, wenn Lubiproston zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird. Die klinische Relevanz des Nahrungsmitteleffektes auf die Pharmakokinetik von Lubiproston ist unklar. Lubiproston wurde jedoch in den meisten klinischen Studien zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht. Präklinische Daten Lubiproston in oralen Dosen von bis zu 1000 Mikrogramm/kg/Tag hatte keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Bei Meerschweinchen verursachte Lubiproston aufgrund toxischer Effekte beim Muttertier einen Fötusverlust bei wiederholten Dosen von 10 und 25 Mikrogramm/kg/Tag, wenn es zwischen dem 40. und dem 53. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurde. Seite 17 von 19 Bei Studien an Affen wurde Lubiproston in wiederholten Dosen von 10 bis 30 Mikrogramm/kg/Tag zwischen dem 110. und dem 130. Tag der Trächtigkeit verabreicht. Es wurde kein Fötusabort im Zusammenhang mit Lubiproston festgestellt. In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde Lubiproston in Dosierungen von bis zu 400 Mikrogramm/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten getesteten Dosis wurde eine signifikante Zunahme der Häufigkeit von interstitiellen Zelladenomen des Hodens bei männlichen Ratten sowie von hepatozellulären Adenomen bei weiblichen Ratten festgestellt. In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde Lubiproston in Dosierungen von bis zu 500 Mikrogramm/kg/Tag verabreicht. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit von Tumoren festgestellt. In Tierstudien (Ratten) konnte der Transfer von Lubiproston in die Muttermilch, das Fruchtwasser oder foetales Gewebe nachgewiesen werden. Es wurde beobachtet, dass winzige Mengen inaktiver Metaboliten in späten Entwicklungsphasen die Plazentaschranke passieren und in die Muttermilch übertreten. In-vitro-Studien mit Amitiza in Purkinjefasern des Hundes zeigten keine signifikante Verlängerung des Aktionspotenzials. Daher ist nicht mit einem verlängerten QT-Intervall in vivo zu rechnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Seite 18 von 19 Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Keine Lagerungshinweise Der Behälter muss immer dicht verschlossen sein. Lagerung nur im Originalbehälter. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Art und Inhalt des Behälters HDPE-Flaschen mit Verschluss und Füllstoff aus Kunstseide. Zulassungsnummer 59275 (Swissmedic) Packungen Amitiza 24 Mikrogramm: Flasche zu 28 und 56 (B) Zulassungsinhaberin Sucampo AG, Zug Stand der Information Juni 2014 Seite 19 von 19
