Therapie der Colitis ulcerosa, des Morbus Crohn

Therapie chronisch entzündlicher Darmkrankheiten
Epidemiologische Daten
Morbus Crohn (MC)
Colitis ulcerosa (CU)
34-146/100000
28-117/100000
3/100000/J
4/100000/J
♂<♀
♂>♀
20.-30. LJ;
50. LJ
20. – 40. LJ
Prävalenz
Inzidenz
♂:♀
Altersprävalenz
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
• Aphtoide Ulzerationen
• Epitheloidzellgranulome
• transmurale Entzündung
• segmental-diskontinuierliche
Entzündung, häufig terminales Ileum
• Befall vom Mund bis Anus
• Unscharf begrenzte Ulzerationen
• Kryptenabszesse
• schleimhautbegrenzte Entzündung
• kontinuierliche Entzündung,
immer im Rektum beginnend
• Befall auf das Colon beschränkt
Exogene Faktoren der Ulcuspathogenese
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Raucher erkranken häufiger
Raucher erkranken seltener
Genetische Disposition
Familiäre Häufung
Weiße erkranken 4 x häufiger als Farbige
A.
Umweltfaktoren
• Hygienestatus
Morbus Crohn ⇑
⇑
→
Industrieländer >Entwicklungsländer
• Stillen ⇓ (IL-10↓ ; TGFβ↓)
• Rauchen
→
Morbus Crohn ⇑
→
Morbus Crohn ⇑
Colitis ulcerosa ⇓
• Ernährung ?
B.
Ernährungsfaktoren
• Nahrungsinhaltsstoffe
(z.B. Ballaststoffe vs. KH)
• Nahrungsmittel
Allergene (z.B. Bäckerhefe)
• Selektive Mangelzustände
(Vitamine, Spurenelemente)
→
→
→
Modulation der
intestinalen Flora
Hypersensitivität
„intestinale
Stoffwechselstörungen“
C.
Infektiöse Faktoren?
• Manifestation an Orten hoher Bakteriendichte
Terminales Ileum, Kolon
• Ausleitung von Stuhl (Ileostoma)
→ Besserung
• Einleiten von Stuhl in ausgeschaltetes DS
→ Reaktivierung der Entzündung
• Besserung unter Antibiotika
Chinolone, Metronidazol
D.
Infektiöse Faktoren: Hypothesen, Spekulationen
• Viren
Masernviren
Cytomegalieviren (1973)
• Bakterien
Mycobacterium tuberculosis
(Vgl. Johne-Krankheit)
Listeria monocytogenes
Adhäsive enteropathogene E. Coli
E.
Genetische Faktoren
• Häufung bei bestimmten ethnischen Gruppen
z.B. jüdische Kaukasier
• Familiäre Häufung
Morbus Crohn (5 -10%) > Colitis ulcerosa (2 - 5%)
• Konkordanzrate monozygoter Zwillinge
17 - 35-fach höheres für Morbus Crohn ⇒ weitere Umweltfaktoren ?
• Genetische Risikofaktoren für Morbus Crohn: 12 %
Allele Kombination HLA-DR1/DQ5 TNFa2b1c2d4e1
Weitere Risikogene: Chromosom 3, 7, 12 und 16 (NOD-2)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Therapiestrategien
Immunsuppression
•
•
•
•
•
Kortikosteroide
5-ASA
Azathioprin/6-Mercaptopurin
Methotrexat (MTX)
Tacrolimus (FK 506
•
Cyclosporin (CsA)
Mycophenolat - Mofetil
Immunmodulation
•
•
Adhäsionsmoleküle
- ICAM-1: Bindung von b2Integrinen
Zytokine
- pro- inflammatorisch
TNFa, Interleukin 12
- anti-inflammatorisch
Interleukin 10, (11)
Pharmakotherapie
1.
5-Aminosalicylate
Wirkungen:
5-ASA-Substanzen greifen unspezifisch in die Entzündung ein:
- Reduktion der Leukotriensynthese
- senken die Bildung proinflammatorischer Zytokine
- inaktivieren freie toxische O2-Radikale
- reduzieren die Leukozyten-Chemotaxis
- hemmen Aktivität neutroph. Granulozyten
Modifikationen der 5-Aminosalicylsäure (5-ASA):
c
Modifikation
Freisetzungsort
Freisetzungsart
Proximaler Dünndarm
pH-unabhängig
5-ASA (Mesalazin)
Eudragit beschichtet
Distaler Dünndarm
pH-abhängig
5-ASA-5-ASA
(Olsalazin)
Proximales Kolon
Bakterielle Spaltung
5-ASA-Sulfapyridin
(Sulfasalazin)
Proximales Kolon
Bakterielle Spaltung
5-ASA (Mesalazin)
Indikationen:
•
•
•
•
Mittel der ersten Wahl bei aktiver CU und Standard-Therapeutikum für
den Remissionserhalt
Bei schwerem Schub, rektal oder oral in Kombination mit
Glucocorticoiden
Wirksamkeit bei MC ist deutlich geringer
(Sulfasalazin nur bei zusätzlichen Gelenkbeschwerden)
Akuter Schub: bis 4 g/d Remissionserh.: 1,5 g/d
Nebenwirkungen (selten):
Kopfschmerzen, allergische Exantheme, Diarrhoe, Pankreatitis,
Leberwerterhöhung, Blutbildveränderungen, Interstitielle Nephritis,
Haarausfall, Alveolitis, Peri-/Myokarditis,
Kontraindikationen:
Leber- und Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit, Salicylatallergie
2. Glucocorticoide:
Indikationen:
•
Glucocorticoide helfen bei aktiver CED, sie dienen nicht dem
Remissionserhalt
•
MC: bei schwerem Krankheitsverlauf, bei Versagen der 5-ASA-Therapie
bei mittelschwerem Verlauf, ca. 50% d. Pat. kommen in Remission,
50% sind steroidrefraktär
Dosierung:
30-60 mg Prednisolonäquivalent/d, stufenweise Reduktion nach jeweils 1
Woche: 60/40/35/30/25/20/15/10
Erhaltungsdosis: 10 mg jeden 2.Tag für 3-6 Monate
Indikationen:
•MC: topisch wirksame Glucocorticoide sind weniger wirksam als
systemische (aber auch weniger NW), werden vorwiegend bei
ileozökalem Befall ohne systemische Komplikationen eingesetzt.
z.B. Budesonid, 3 x 3 mg/d, stufenweise Reduktion
•CU: leichte Verläufe einer distalen CU in Ergänzung mit 5-ASA
Budesonid als Klysma oder Schaum (2 mg/d)
mittelschwere bis schwere Schübe
Prednisolon: initial 40-60 mg/d bis zur Remission, danach stufenweises
Ausschleichen über 4 Wochen. (Osteoporoseprophylaxe mit Vit. D und
Kalzium!)
Nebenwirkungen:
Akne, Vollmondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht, Hypertonie, Diabetes,
Glaukom, Osteoporose, Myopathie, Psychosen, Euphorie, Infektneigung
3. Immunsuppressive Therapie bei CED
Indikationen:
• akut steroidrefraktär
• chronisch aktiver Verlauf
• steroidabhängig
• steroidrefraktär
• Fisteln
Ziele:
• Remissionsinduktion
• Remissionserhaltung
• Steroideinsparung
Indikationen:
•
Mit der immunsuppressiven Therapie nicht zu lange warten
•
erste Wahl sowohl bei MC als auch bei CU sind
- Azathioprin (oral 2-2,5 mg/kg KG/d)
- 6-Mercaptopurin (Metabolit, 1 mg/kg KG/d)
•
Hemmen als Purinantagonisten die Proliferation von T- und NK-Zellen
•
steroidabhängiger oder steroidrefraktärer Verlauf, Fisteln, wiederholte
Crohn-Operation, Steroiddosis kann reduziert werden
•
Remissionserhalt
Azathioprin
Indikationen:
Morbus Crohn
• Remissionseinleitung bei chronisch aktivem Verlauf
(kombiniert mit Steroid)
• Steroideinsparung bei Steroidabhängigkeit
• Behandlung von Fisteln
• Remissionserhaltung
Evidenzgrad
Ia
Ia
Ib
Ia
Colitis ulcerosa
Evidenzgrad
• Steroideinsparung bei Steroidabhängigkeit
Ia
• Remissionserhaltung bei chronisch aktivem Verlauf
Ia
• Remissionserhaltung nach Cyclosporin A- oder
Tacrolimus-induzierter Remission nach fulminantem Schub
IIb
[Stange et al., Konsensuskonferenz der DGVS]
Nebenwirkungen:(Häufigkeit in %)
•
•
•
•
Knochenmarkdepression (2 %)
Toxische oder allergische Hepatitis (0,3 %)
Pankreatitis (3,3 %)
Allergische Reaktionen (2 %)
Kontrollen:
1. und 2. Therapiemonat wöchentlich, dann alle 2 – 4 Wochen kontrollieren!
Parameter
-
-
Kritische Veränderung
Blutbild:
Leukozyten
Thrombozyten
Hb
GPT
unter 3000/µl
unter 70 x 103/µl
Abfall um > 20%
über 50 U/l
Klinsche Symptomatik:
Übelkeit, Diarrhoe, Gelenkbeschwerden, Bauchschmerzen
(Pankreasenzyme!), Hauterscheinungen
Was tun bei kritischen Veränderungen von Blutbild, Hb, GPT sowie
allergischen Reaktionen?
•
•
•
•
•
•
zunächst Azathioprin absetzen
Werte wöchentlich überprüfen
Nach Normalisierung erneuter Therapieversuch in halber Dosierung
möglich
Bei Wiederauftreten der entsprechenden Veränderungen endgültiges
Absetzen der Azathioprin-Therapie
Bei Pankreatitis kein erneuter Therapieversuch!
Bei sonstigen allergischen Reaktionen individuelles Vorgehen
Bei Gabe hoher Azathioprindosen sollte eine Bestimmung des 6Mercaptopurin-abbauenden Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
erfolgen, um Intoxikationen zu vermeiden.
Orale Folsäuregabe (1-5 mg/Tag) zur Vermeidung von Nebenwirkungen?
M. Crohn: Immunsuppressiva
Indikationen:
•
Chronisch aktiver oder steroidresistenter VerlaufAzathioprin (2,0–2,5 mg/kg KG)
bzw. 6-Mercaptopurin (1- 1,5 mg/kg KG) peroral pro Tag (Ia)
•
Azathioprin-resistenter chronisch aktiver Verlauf/AZA-Unverträglichkeit
Methotrexat
(25 mg intramuskulär pro Woche) (IV/Ib)
Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin, Rapamun....
im Rahmen kontrollierter Studien !!!
•
Fisteln
Metronidazol
zweimal 400 mg peroral pro Tag für zwei Wochen (IIb)
Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg KG) bzw. 6-Mercaptopurin (1- 1,5 mg/kg KG) peroral
pro Tag (Ia)
Methotrexat:
Mittel der 2. Wahl bei MC
Wirkmechanismen:
• Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase
Eingriff in den Purinstoffwechsel
• Zytotoxizität gegenüber Immunzellen durch Apoptose-Induktion
• Unterdrückung der T-Zell-Proliferation, der Aktivierung von Monozyten und
Granulozyten und der Antikörperproduktion in B-Zellen
• Reduzierte Zelladhäsion
Rascher Wirkeintritt (2 – 10 Wochen)
Dosis: 25 mg/Woche; später 15 mg/Woche
Nebenwirkungen:
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Stomatitis, Haarausfall,
Urtikaria, Photosensibilität, Leukopenie, fibrosierende Hepatitis, Pneumonie,
Teratogenität, u.a.
Ciclosporin A:
Mittel der 2. Wahl bei CU
• nicht zytotoxisch
• Hemmung der T-Zell-vermittelten Immunität
• Blockierung der Interleukin-2-Signalkaskade durch Bindung an spezifische
Immunophiline
• rascher Wirkungseintritt (wenige Tage bis 2 Wochen)
• (4 mg/kg i.v. als Dauerinfusion)
• Vorteile von Tacrolimus:
• 100-fach potenter als Cyclosporin A
• stabile galleunabhängige Resorption
Nebenwirkungen:
Nierenversagen, arterielle Hypertonie, Hirsutismus, Gingivahyperplasie,
Tremor, Grand-mal-Anfälle, Kopfschmerzen, opportunistische Infektionen,
Lymphome
Wirkungsmechanismus von Etanercept
Dimeres Fusionsprotein des humanen TNF-Rezeptors mit dem Fc-Anteil von
humanem IgG. „löslicher TNF-Rezeptor“
Infliximab (Remicade®)
•rekombinant hergestellter chimärer (Maus/Mensch) monoklonaler Anti-TNFAntikörper
•Nebenwirkungen:
–Infusionsreaktionen
–Infektionen des oberen Respirationstraktes
–unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE
•Problem: Auto-Antikörper gegen Infliximab,
•TBC(> Etanercept)
•HWZ: 9-10 d
„Biologicals“
Zytokine
→ anti-inflammatorisch
IL 10 (z.B. Tenovil®, Schering-Plough)
IL 11 (z.B. Neumega®; Gen. Inst.)
Adhäsionsmoleküle
- Alicaforsen (ISIS 2302; ISIS Pharmaceuticals)
→ Antisense gegen ICAM-1 mRNA
- Natalizumab: Antegren® (Elan, Biogen)
→ α4 Integrin-AK (human. Maus-AK)