evita - HTA-Zentrum Bremen

E V I T A
Evaluation innovativer therapeutischer Alternativen
Ein Instrument zur Bewertung neuer Arzneimittel
hinsichtlich des klinischen Fortschritts
Bewertung von
Agomelatin
zur Behandlung von Episoden einer
Major Depression bei Erwachsenen
Isabel Püntmann, Hans Wille, Bernd Mühlbauer
HTA-Zentrum der Universität Bremen
in Kooperation mit der NEPI-Foundation der Lund-Universität Malmö, Schweden
Re-Evaluation von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei
Erwachsenen
Püntmann I, Mühlbauer B, Wille H.
Version 1.3, Stand: November 2012
1
Information zum Wirkstoff
Das Antidepressivum Agomelatin (ATC: N06AX22, Valdoxan® von Servier), selektiver MelatoninRezeptoragonist an MT1 und MT2 im Hypothalamus und kompetitiver Antagonist an Serotonin-5HT2C- und 5-HT2B-Rezeptoren, wurde im November 2008 nach einem erfolglosen ersten Anlauf (im
Jahre 2006 mangels Wirksamkeitsnachweises) europaweit in den Markt eingeführt. Die Zulassung
erfolgte für erwachsene Patienten zur Behandlung von Episoden einer Major Depression. [1-3]
In der australischen Fachinformation wird zusätzlich „Rückfallprophylaxe“ als Anwendungsgebiet
aufgeführt [4]. Laut Angaben in der Fachinformation ist Agomelatin in Deutschland nicht zur
Rückfallprophylaxe zugelassen; es wird jedoch eine mindestens 6-monatige Behandlung empfohlen
[5]. In beispielsweise den USA, in Canada und in Schottland ist Agomelatin überhaupt nicht
zugelassen.
Die empfohlene Tagesdosis von Agomelatin beträgt 25 mg. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung
keine Besserung der Symptome eingetreten ist, kann die Dosis auf einmal täglich 50 mg erhöht
werden. Vor einer potenziellen Lebertoxizität wurde seit Beginn in der Fachinformation gewarnt mit der
Empfehlung, Leberenzyme vor Behandlung und 6, 12 und 24 Wochen danach zu kontrollieren [1]. Seit
Marktzulassung sind schwere Leberschädigungen, einschließlich Transaminasenanstieg um mehr als
das 10-Fache sowie Leberinsuffizienz gehäuft aufgetreten; so musste der Hersteller im Oktober 2012
einen Roten-Hand-Brief mit entsprechenden Warnhinweisen versenden [5;6].
Die Verordnungen von Agomelatin sind von 2010 bis 2011 um ca. 51% gestiegen. Sie erzielen mit
einem Verordnungsanteil von nur wenig mehr als 1% mit 33 Millionen Euro Kosten einen
Ausgabeanteil der Antidepressiva von immerhin 4,5%. [7]
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Zu evaluierende Indikation, Therapeutische Zielsetzung, Krankheitskategorie und
therapeutische Alternativen
In international durchgeführten Studien wird „Major Depression“ in der Regel nach dem DSM-IV bzw.
DSM-IV-TR der Amerikanischen Psychiatrischen Fachgesellschaft kodiert, und zwar mit der Ziffer
296.xx. „Major Depressive Disorder“ wird dabei als „Depressive Störung“ den „Affektiven Störungen“
(„Mood Disorders“) zugeordnet. Bei der Diagnose wird differenziert zwischen einer einzelnen (296.2x)
oder rekurrenten (296.3x) Episode, die letzte Kodierungsziffer (0 bis 6) spiegelt den Schweregrad bzw.
den Verlauf der Erkrankung wieder [8;9]. Im ICD-10 gibt es kein eindeutiges Korrelat zur „Major
Depression“. Am zutreffendsten sind die Kodierungen F32.- (Depressive Episode) und F33.(Rezidivierende depressive Störung), bei denen die Schweregrade (mild, moderat, schwer) mit
zusätzlichen Ziffern angegeben werden [10].
Um die Diagnose einer depressiven Episode zu stellen, müssen entsprechend des DSM-IV fünf von
neun,
entsprechend
des
ICD-10
vier
von
zehn
Depressionssymptome
vorliegen.
Beide
Klassifikationen verlangen mindestens ein (DSM-IV) oder zwei (ICD-10) so genannte Hauptsymptome,
zu denen depressive Verstimmung, Interessenverlust oder Energieverlust zählen. Die Symptome
sollten mindestens 2 Wochen lang bestehen. Hinsichtlich der Schweregradeinteilung bestehen
Unterschiede zwischen den Klassifikationssystemen. Eine „Major Depression“ nach DSM-IV wäre in
der Klassifikation nach ICD-10 erst mit mindestens fünf Symptomen zu diagnostizieren [8-12].
Die Depression ist weltweit eine der häufigsten schwerwiegenden Erkrankungen mit hohem Rückfallund Sterblichkeitsrisiko. Die Lebenszeitprävalenz (Risiko, im Laufe des Lebens an einer Depression
aller Formen zu erkranken), liegt international bei 16-20%. In Deutschland leiden, bezogen auf
Untersuchungszeitfenster von vier bzw. zwölf Wochen, 5,6% bzw. 10,7% der erwachsenen
Bevölkerung an einer unipolaren Depression. Das bedeutet, dass derzeit in Deutschland 3,1 Millionen
Menschen an einer behandlungsbedürftigen unipolaren Depression erkrankt sind. Frauen sind
zahlreichen Längs- und Querschnittsstudien zufolge häufiger von depressiven Störungen betroffen als
Männer. Ihr Erkrankungsrisiko liegt mit einer Lebenszeitprävalenz von 25% doppelt so hoch wie bei
Männern mit 12,3%. Bezogen auf die Vier-Wochen-Prävalenz depressiver Störungen liegen in
Deutschland Frauen aller Altersgruppen ebenfalls deutlich vor den gleichaltrigen Männern [11;13].
Depressionen sind schwere, lebensbedrohliche Erkrankungen mit erheblichen Langzeit- und
sozialmedizinischen Konsequenzen. Der mit dieser Erkrankung einhergehende Leidensdruck
dokumentiert sich darin, dass sich mehr Betroffene als bei allen anderen Erkrankungen das Leben
nehmen. Die Suizidrate Depressiver ist etwa 30-mal höher als im Bevölkerungsdurchschnitt. Bis zu
15% der Patienten mit schweren rezidivierenden Depressionen sterben durch Suizid. Die Zahl der
Suizidversuche übersteigt die Zahl der Suizide um das circa Zehnfache. Das höchste Suizidrisiko
tragen ältere Männer (Altersgruppe > 75 Jahre); es liegt ca. 20-mal höher als das von depressiven
jungen Frauen, die demgegenüber das höchste Suizidversuchsrisiko haben. Depressionen gehen
auch unabhängig von Suizidalität mit erhöhter Mortalität einher. Für eine Reihe von Erkrankungen wie
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koronare Herzkrankheit oder Diabetes mellitus ist die Komorbidität depressive Störung ein
wesentlicher Prognosefaktor. Die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bei gleichzeitigem
Vorliegen einer Depression erhöht. Bei alten Menschen können Depressionsfolgen wie Bettlägerigkeit
oder verminderte Flüssigkeitszufuhr mit schwerwiegenden somatischen Komplikationen assoziiert sein
[11].
Æ Krankheitskategorie:
I (lebensbedrohlich)
Æ Therapeutisches Ziel:
Behandlung
Depressionen zeichnen sich durch einen episodischen Verlauf aus. Die durchschnittliche
Episodendauer wird unbehandelt auf 6 bis 8 Monate, behandelt auf 4 Monate geschätzt. Eine
depressive Episode kann vollständig, häufig aber auch nur partiell abklingen. Bei unvollständiger
Remission determiniert die Residualsymptomatik das Risiko für erneute depressive Episoden. Wichtig
demzufolge ist, an die Behandlung einer akuten Episode eine remissionsstabilisierende Erhaltungstherapie bzw. Rückfallprävention und gegebenenfalls eine Rezidivprophylaxe anzuschließen. Die
Behandlung der Akutphase dauert in der Regel 6 bis 12 Wochen, die der psychopharmakologischen
Erhaltungstherapie mindestens 6 Monate. Eine Rezidivprophylaxe, die bei Patienten mit erhöhtem
Rezidivrisiko angeraten ist, kann sich über mindestens 2 Jahre erstrecken [11-15].
Die
Behandlung
einer
Depression
sollte
vorrangig
nicht-medikamentös
mit
psychiatrisch/
psychologischer Unterstützung behandelt werden. Mild verlaufende depressive Episoden können
dadurch innerhalb von Wochen geheilt werden. Eine pharmakologische Therapie ist erst ab einer
mittelschweren bis schweren Depression indiziert. Bei den schwersten Formen profitieren bis zu 30%
der behandelten Patienten über die Placeborate hinaus von Antidepressiva. So ist bei zu Grunde
liegenden Scores in der Hamilton-Depressionsskala von >24 ein konsistenter Unterschied zwischen
dem Ansprechen auf Standardtherapie gegenüber Placebo nachweisbar, wobei diese Unterschiede in
Richtung des aktiven Antidepressivums auch klinisch signifikant sind [11;12].
Für die Indikation „depressive Störung“ steht eine große Zahl zugelassener Arzneimittel zur
Verfügung, die den folgenden Substanzklassen zugeordnet werden: Trizyklische Antidepressiva (TZA)
bzw.
Nichtselektive
Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
(NSMRI)
(Amitriptylin,
Clomipramin,
Desipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin, Opipramol, Trimipramin), Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI) (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin,
Sertralin), Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) (Moclobemid, Tranylcypromin), Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer
(SNRI)
(Venlafaxin,
Duloxetin),
Selektive
Noradrenalin-
1
Wiederaufnahmehemmer (SNRI) (Reboxetin ), Alpha2-Rezeptor-Antagonisten (α2RA) (Mirtazapin,
Mianserin, Maprotilin), Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) (Bupropion), nicht
klassifizierte Antidepressiva (Trazodon), Lithiumsalze und Phytotherapeutika (Johanniskraut),
schließlich auch einige Vertreter der atypischen Neuroleptika (Quetiapin, Sulpirid).
1
Verordnungsausschluss gemäß der Anlage III der Arzneimittelrichtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses
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Die Wirkung der Antidepressiva setzt in der Regel innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen
ein. Beobachtet man in den ersten beiden Wochen der Behandlung keinerlei Zeichen einer
Besserung, so sinkt die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ansprechens. Ist innerhalb von drei
Wochen keine Besserung eingetreten, sollte die Behandlung modifiziert werden, entweder durch
Dosiserhöhung, Zugabe eines anderen Präparates oder durch Wechsel des Medikamentes [11;12].
Um die Effekte einer Behandlung zu bewerten, wird das Ausmaß der depressiven Symptomatik meist
anhand von Selbst- oder Fremdbeurteilungsskalen erfasst [11;13]. Besonders verbreitet im Rahmen
klinischer Studien sind die Fremdbeurteilungsskalen Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) und
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Diese Skalen bilden jeweils etwas
unterschiedliche Aspekte der Erkrankung ab und werden von der europäischen Zulassungsbehörde
(EMA) als Skalen zur Messung der Wirksamkeit empfohlen [14;15], sind aber in psychometrischer
Hinsicht nicht unumstritten [11;21-23]. Eine weitere Skala, die im Rahmen von klinischen Studien
Anwendung findet und von der EMA zusätzlich, also als sekundäre Hauptzielgröße zur Erfassung von
Symptomen akzeptiert wird, ist die Clinical Global Impression Scale, die es in zwei Ausführungen gibt:
Erfassung des Schweregrades (Severity) (CGI-S) und der Symptom-Verbesserung (Improvement)
(CGI-I) [14;15].
Die Bewertung klinischer Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Antidepressiva ist häufig
schwierig aufgrund der methodischen Schwächen und/oder wegen der großen methodischen
Heterogenität, wodurch die metaanalytische Auswertung erschwert wird. Zu den Defiziten der
Datenlage zählt, dass viele Studien nur kurze Behandlungszeiträume und kleine Patientenkollektive
aufweisen und dass häufig keine Vergleichbarkeit der Studien untereinander gegeben ist. Hinzu
kommen, insbesondere bei leichteren Schweregraden der akuten Depression, die nur geringe
absolute Effektstärke der Antidepressiva, begründete Zweifel an der Brauchbarkeit des HamiltonDepressionsskala-Punktwertes (HAM-D) als patienten-relevantes Erfolgskriterium und nicht zuletzt
auch ein relevanter Publikations-Bias im Sinne einer bevorzugten Veröffentlichung von Studien mit
positivem Ergebnis [11-13;16-20].
Die am häufigsten eingesetzte Fremdbeurteilungsskala ist die HAM-D-Skala, die hier kurz erläutert
wird, da sie als primäres Zielkriterium bei der im Rahmen dieser EVITA-Bewertung als EVITAAnforderungen-genügende Studie angewendet wurde. Sie besteht aus 17 bzw. in anderen Versionen
aus 21 oder 24 Fragen, bei denen der Untersucher jeweils auf einer Punkteskala von 0 bis 4 oder 0
bis 2 beurteilt, wie schwer ein bestimmtes Symptom ausgeprägt ist. Beispiele sind Schuldgefühle,
verschiedene Arten von Schlafstörungen, Hypochondrie oder Suizidgedanken. Die Symptome sind als
patienten-relevant zu erachten, umstritten ist, inwiefern sie alle Aspekte des Erkrankungsbildes bzw.
des Gemütszustandes des Patienten tatsächlich erfassen. Als Ergebnis erhält man einen Zahlenwert.
Ein durch HAM-D17 ermitteltes Resultat von 17 bis 24 wird als mittelgradiges depressives Syndrom
gewertet. Schwer depressive Patienten erreichen üblicherweise einen Wert von 25 oder mehr [11].
Eine 50%-Reduktion des HAM-D-Ausgangswertes wird als Therapieansprechen (Response) gedeutet.
Von Remission spricht man, wenn ein Score von kleiner oder gleich 7 erreicht wird, was einer
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vollständigen Wiederherstellung des ursprünglichen Funktionszustands oder einem weitgehend
symptomfreien Zustand nach der Akuttherapie entsprechen soll. Allerdings können Leitlinien und
Publikationen bei der Angabe der Zahlenwertbereiche sowohl was Diagnosestellung als auch
Therapieerfolg angeht voneinander abweichen, beispielsweise wird in mancher Literatur schon ab
einem Score kleiner gleich 9 oder erst ab einem Score von kleiner gleich 6 von einer Remission
gesprochen.
Eine antidepressive Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo ist – wenn auch mit unterschiedlicher
Sicherheit und Verlässlichkeit – für TZA, α2RA, SSRI, MAOI, SNRI und NDRI gezeigt. Diese
Substanzgruppen sollen in diesem Zusammenhang als therapeutischer Standard angesehen werden,
auch wenn es wohl eine allgemein konsentierte medikamentöse Standardtherapie nicht gibt. In
Verum-Vergleichsstudien hat sich bei Patienten mit schwerer Depression, insbesondere bei
stationärer Behandlungsbedürftigkeit, ein Vorteil für die TZA gegenüber den SSRI angedeutet. Bei
ambulanten Depressions-Patienten hingegen scheint die antidepressive Wirksamkeit der TZA gleich
der
der
SSRI
zu
sein.
Die
Auswahl
eines
Antidepressivums
sollte
individuell
nach
Patientencharakteristika und -präferenzen, Begleiterkrankungen sowie dem Nebenwirkungsprofil
erfolgen. [11]
Zusammenfassend wird für die EVITA-Bewertung von Agomelatin der therapeutische Standard bei
depressiver Erkrankung wie folgt definiert:
Therapeutischer Standard
- Tri- und Tetrazyklische Antidepressiva
- Selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer
- Monoaminoxidase-Inhibitoren
- Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer
- Selektive Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahme-Inhibitoren
N.B.: Auswahl der Substanzen individuell nach Patientencharakteristika,
Begleiterkrankungen, dominierenden Symptomen, Nebenwirkungsprofil
etc.
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Datenlage
Die Recherche zur Aktualisierung der Studiendatenlage von Agomelatin bei Major Depression erfolgte
in folgenden Portalen und Datenbanken
-
Medline via Pubmed (www.pubmed.com) mit folgender Suchstrategie: agomelatine OR
agomelatin OR AGO178 OR „AGO 178“ OR „AGO-178“ OR S20098 OR „S 20098“ OR „S20098“ OR "S 20098 "[Substance Name] OR Valdoxan OR Thymanax OR Melitor.
-
Studienregister des „National Institutes of Health“ (www.clinicaltrials.gov)
-
Studienregister des „Current Controlled Trials Ltd“ (www.isrctn.org) (Suchbegriffe: Agomelatin,
Valdoxan)
-
Novartis Clinical Trial Results Database (Novartis-CTRD) (www.novctrd.com)
-
Webseite der EMA (www.ema.europa.eu) (insbesondere ablehnender (RAR) und positiv
votierender (EPAR) Bewertungsberichte von „Valdoxan“ bzw. „Thymanax“)
-
Webseite der amerikanischen Zulassungsbehörde (www.fda.gov) (nichts gefunden)
-
Webseite des Antidepressiva Forum Deutschland (www.adfd.org/wissen)
-
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
(www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/index.htm)
-
3.1
frei assoziativ im Netz
Übersicht über die berücksichtigten klinischen Studien
Zur Behandlung von Episoden einer Major Depression stehen verschiedene Antidepressiva zur
Verfügung (siehe Kästchen „Therapeutischer Standard“ auf Seite 5), die in diesem Zusammenhang
als therapeutischer Standard gelten können. Daher genügen Studien, die die Wirksamkeit eines
neuen Antidepressivums gegenüber Placebo untersuchen, nicht den Anforderungen für eine EVITABewertung. Es werden für eine solche Bewertung nur Vergleiche akzeptiert, die Dosis-äquivalent
randomisiert kontrolliert den Nutzen der neuen Substanz gegenüber einem Standard-Antidepressivum
untersuchen, oder die die neue Substanz mit Placebo als Add-on zum existierenden Standard
vergleichen.
Kontrollierte
Placebo-Vergleichsstudien,
die
einen
Standardtherapie-Arm
als
sogenannten „internen Validator“ mitführen, die aber keinen Vergleich der neuen Substanz mit dem
Standardtherapie-Arm zum Ziel haben und deshalb von ihrer biometrischen Planung einschließlich der
statistischen Power für einen solchen Vergleich nicht ausgelegt sind, können zur Bewertung nicht
herangezogen werden.
Zu Agomelatin findet sich eine bewerkenswert große Anzahl an klinischen Prüfungen. Seit Mitte der
90er Jahre führten der Originalhersteller (Servier) und seit 2006 zusätzlich der Vermarktungspartner
(Novartis) zahlreiche Studien zur antidepressiven Wirksamkeit von Agomelatin bei Major Depression
durch, vereinzelt wurden und werden auch hersteller-unabhängige Studien durchgeführt. Teilweise
sind die Studien publiziert, teilweise wurden Ergebnisse zusätzlich oder ausschließlich in RAR oder
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EPAR erwähnt, in hersteller-eigenen Studienregisterdatenbanken bekannt gegeben oder in gepoolten
Analysen oder systematischen Übersichtsarbeiten gemeinsam mit anderen Studien ausgewertet.
Teilweise sind Design und Studienziele von klinischen Prüfungen lediglich in Studienregistern erfasst
oder im RAR oder EPAR benannt, ohne dass deren Ergebnisse dargelegt werden.
Es
fällt
ein
deutlicher
Publikations-Bias
auf:
Es
sind
nur
diejenigen
Studien
in
Fachzeitschriften publiziert, in denen sich ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem
Komparator (vorwiegend Placebo) zeigte. Dagegen überwiegt die Anzahl an Studien, bei denen
sich für Agomelatin kein Unterschied gegenüber Placebo abzeichnete, die allenfalls in
RAR/EPAR oder Novartis-CTRD oder im Rahmen gepoolter Auswertungen publiziert sind. Von
vielen Studien sind überhaupt keine Ergebnisse öffentlich zugänglich. Das Ausmaß des
Publikationsbias die Studien betreffend, die primär die antidepressive Wirksamkeit untersucht
hatten, erschließt sich über die im Anhang abgelegten Studienübersichten 1 bis 4 (vergleiche
Spalten „Publikation/Status“ und „Ergebnis Ago versus Placebo“ bzw. „Ergebnis Ago versus
Komparator“ miteinander) und der Kreuztabelle.
Seit dem ersten EVITA-Bericht von 2010 [58] sind die Ergebnisse einiger der damals berücksichtigten,
aber noch nicht publizierten Studien in Studienregistern oder in Fachzeitschriften veröffentlicht. Die
damals noch aktiven Studien sind abgeschlossen. Fünf kontrollierte Studien sind für die jetzige
Bewertung neu identifiziert worden. Eine von diesen wurde schon 2009 begonnen, war aber in keinem
öffentlich zugänglichen Studienregister eingetragen und wurde bei der damaligen Recherche nicht
gefunden. Mit den anderen vier neu identifizierten Studien wurde nach dem EVITA-Erstbericht
begonnen.
Im Anhang findet sich eine nach Studiennummer sortierte Auflistung der Studien mit Angabe zu
Durchführungs- und Publikationsstatus zu den jeweiligen EVITA-Bewertungszeitpunkten. Außerdem
sind dort tabellarische Studienübersichten hinterlegt mit detaillierten Angaben zu den nachfolgend
erläuterten Studien.
3.2
Den EVITA-Anforderungen nicht genügende Studien
3.2.1
Kontrollierte Agomelatin-Studien (Kontrolle/n: andere Agomelatin-Dosierung, Placebo,
Verum) bei Patienten mit Major Depression, in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre
Zielgröße untersucht wurde
Es finden sich zwanzig Kurzzeitstudien (4 - 12 Wochen) und eine Langzeitstudie (24 Wochen), die
primär die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin bei Major Depression untersuchten. Sie
erfassten die antidepressive Wirksamkeit primär anhand von validierten Depressionsskalen:
hauptsächlich wurde die „Hamilton Rating Scale for Depression“ (HAM-D) eingesetzt, in zwei Studien
die „Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale“ (MADRS), in jeweils einer Studie das „Quick
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Inventory of Depressive Symptomatology“ (QIDS) und das „Snaith-Hamilton Pleasure Scale“
(SHAPS). Sieben Kurzzeitstudien (CL2-007, CL2-014, CL3-042, CL3-043, A2301, A2302, Martinotti
2012) sind in Fachzeitschriften und drei (A2303, C2301, C2302) im Novartis-CTRD publiziert. Von vier
weiteren Kurzzeitstudien (CL3-022, CL3-023, CL3-024, CL3-026) sind Ergebnisse nur im EPAR bzw.
RAR erwähnt, von fünf Kurzzeitstudien (CL2-005, CL3-027, CL3-069, CL3-070) und der
Langzeitstudie (CL3-062) sind keine Ergebnisse veröffentlicht und zwei Studien befinden sich noch in
Durchführung (CL3-083, 14178A). Einige der Studien, deren Ergebnisse nur im RAR, EPAR, NovartisCTRD oder gar nicht publiziert sind, sind in gepoolten Analysen präsentiert, eine knappe Information,
welche Studien dies betrifft, gibt die Kreuztabelle im Anhang.
Die Gründe der Nichtberücksichtigung dieser Studien bei der EVITA-Bewertung werden hier kurz
skizziert, die tabellarische Darstellung erfolgt in den Studienübersichten 1 bis 3 (Anhang):
-
drei SNRI-kontrollierte Studien, von denen die eine offen durchgeführt wurde (Martinotti 2012)
[24], eine nicht publiziert ist (CL3-062) [25] und eine sich noch in Durchführung befindet (CL3083) [26]
-
eine
noch
aktive
SSRI-kontrollierte
Studie,
die
mit
einer
nicht
zugelassenen
Vergleichssubstanz, Vertioxetin, durchgeführt wird (14178A) [27]
-
fünf Placebo-kontrollierte Kurzzeitstudien (CL2-014, CL3-022, CL3-023, CL3-024, A2303)
[2;3;28;29], die zwar als „interne Validierung“ einen Paroxetin- bzw. Fluoxetin-Arm mitführten,
den Verum-Vergleich (Agomelatin vs. Standardtherapie) aber nicht zum Ziel hatten, hierfür
über keine ausreichende statistische Power verfügten und für einen solchen Vergleich auch
keine Ergebnisse lieferten
-
elf Placebo-kontrollierte Studien (CL2-005, CL3-026, CL3-027, CL3-042, CL3-043, CL3-069,
CL3-070, A2301, A2302, C2301, C2302) [2;3;30-38]
o
drei
untersuchten
zudem
eine
nicht
der
zugelassenen
galenischen
Form
entsprechende (oral vs. sublingual) Applikation (CL2-005, C2301, C2302) [30;37;38]
o
eine wurde an Patienten mit „behandlungsrefraktärer Depression“ durchgeführt, bei
der nicht ersichtlich ist, ob es sich bei der Indikation um eine Major Depression
handelt (CL3-027) [2;3]
-
eine weder Standardtherapie-, noch Placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie, die zwei nicht
zugelassene Agomelatin-Dosierungen von 5 und 100 mg untersuchte (CL2-007) [2;3;39;40]
Bei zwölf dieser Studien wurden sogenannte „Extensionen“ von 16 bis 52 Wochen angeschlossen.
Dabei wurde die jeweilige Studie entweder mit den identischen Therapiearmen doppelblind fortgeführt
(CL2-005 Ext, CL3-022 Ext, CL3-023 Ext, CL3-024 Ext, CL3-026 Ext, CL3-069 Ext, CL3-070 Ext)
[2;3;30;33;34], oder sie wurde mit zwei Agomelatin-Armen mit unterschiedlicher Dosierung (25 mg, 50
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mg) in doppelblindem Design fortgesetzt (CL3-042 Ext, CL3-043 Ext) [31;32], oder sie wurde als
einarmig unkontrolliert weitergeführt (A2301 Ext, A2302 Ext, A2303 Ext) [41-43].
3.2.2
Kontrollierte Agomelatin-Studien (Kontrolle/n: andere Agomelatin-Dosierung, Placebo)
bei Patienten mit Major Depression, in denen Rückfallhäufigkeit, Symptomatik nach Absetzen
oder die Effektivität einer Dosissteigerung als primäre Zielgrößen untersucht wurden
Sechs Studien wurden an Patienten durchgeführt, die zuvor offen mit oder ohne Kontrollgruppe mit
Agomelatin vorbehandelt waren. Zwei dieser Studien wurden in Fachzeitschriften publiziert (CL3-030,
CL3-041), von drei weiteren werden die Ergebnisse im EPAR bzw. RAR oder im Novartis-CTRD
präsentiert (CL3-021, CL3-025, A2304), CL3-021 und CL3-041 wurden gemeinsam in einer gepoolten
Analyse ausgewertet, eine Studie (CL3-073) ist nicht veröffentlicht. Es folgt hier eine kurze
Skizzierung der Studien. Eine tabellarische Darstellung gibt die Studienübersicht 4 im Anhang.
- Drei sogenannte „Rückfallpräventions“-Studien (CL3-021, CL3-041, A2304) untersuchten die
Rückfallhäufigkeit unter Fortsetzung der Therapie im Vergleich zu Placebo über ein halbes bis
ganzes Jahr, und zwar an Patienten, die auf offene Agomelatin-Behandlungen Remission bzw.
Ansprechen (Symptomfreiheit bzw. mindestens 50% Symptomreduktion) gezeigt hatten. Als
primäre Zielgröße wurde in einer dieser Rückfallpräventions-Studien die Kombination aus mittels
HAM-D-definiertem Rückfall, Suizid und Suizidversuch erhoben (CL3-021) [2;3], in einer anderen
Rückfallpräventions-Studie zusätzlich noch das „Absetzen wegen Wirkungslosigkeit“ (CL3-041)
[44] und in der dritten Studie zusätzlich noch „Depressions-assoziierte Hospitalisierung“ (A2304)
[45]. Die CL3-021 und CL3-041 Studien wurden doppelblind um 18 bzw. 20 Wochen mit gleichen
Therapiearmen fortgeführt, bei der A2304 Studie wurde keine Extension angeschlossen.
- Eine weder Placebo- noch Standardtherapie-kontrollierte Kurzzeitstudie mit zwei AgomelatinDosierungsarmen an Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf 25 mg Agomelatin
untersuchte den per HAM-D erfassten Effekt einer Dosissteigerung auf 50 mg im Vergleich zu der
Fortführung von 25 mg (CL3-025) [2;3].
- In einer „Absetz“-Studie wurde bei Patienten, die nach zwölfwöchiger Therapie mit Paroxetin oder
Agomelatin symptomfrei waren und und danach zu einer Weiterführung ihres jeweiligen
Antidepressivums oder Placebo doppelblind randomisiert zugeteilt wurden, über zwei Wochen
mittels der „Discontinuation Emergent Signs and Symptoms“ (DESS) Checklist die Symptome
unter Weiterführung der Therapie oder Gabe von Placebo verglichen (CL3-030) [2;46].
- Eine Studie (CL3-073) [47] ist bezüglich Design, Verblindung und Interventionen unzureichend
beschrieben; als Zielsetzung findet sich jedoch, dass Absetz-Symptome mittels DESS untersucht
werden sollen.
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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3.2.3
Kontrollierte Agomelatin-Studien (Kontrolle/n: Verum, Placebo) bei Patienten mit Major
Depression, in denen antidepressive Wirksamkeit als sekundäre Zielgröße untersucht wurde
Weitere Studien untersuchten im Vergleich zu Placebo oder einem SSRI nicht primär die
antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin bei Patienten mit Major Depression, sondern die
Auswirkung auf Schlaf (CL3-035, CL3-046, CL3-048, CL3-056, CL3-063) [48-52], Sexualfunktion
(CL3-036) [2;53], Zerebralaktivität (CL2-067) [54] oder – noch in Durchführung – die Aktivität des
sympathischen Nervensystems (498-11) [55]. Diese Studien kommen von ihrer Zielsetzung und
Analyse nicht für eine EVITA-Bewertung infrage. Eine tabellarische Darstellung gibt die
Studienübersicht 5 im Anhang.
Einige der Studien, deren Ergebnisse nur im RAR, EPAR, Novartis-CTRD oder gar nicht publiziert
sind, sind in gepoolten Analysen präsentiert; eine knappe Information, welche Studien dies betrifft gibt
die Kreuztabelle im Anhang.
3.2.4
Unkontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression
Siehe Studienübersicht 6 im Anhang.
3.3
Den EVITA-Anforderungen genügende Studien
Die CL3-045 Studie [56] ist die einzige in einer Fachzeitschrift veröffentlichte randomisiert kontrollierte
doppelblinde Studie, die Agomelatin gegenüber einem therapeutischen Standard primär im Hinblick
auf antidepressive Wirksamkeit bei Patienten mit Major Depression über acht Wochen untersuchte.
(Die daran anschließende Extension über 16 Wochen mit doppelblinder Fortführung der
Behandlungsarme ist nicht veröffentlicht). Mit der Studie sollte die Überlegenheit von Agomelatin
gegenüber
Fluoxetin
nachgewiesen
werden.
Agomelatin
konnte
nach
zwei
Wochen
bei
ungenügendem Therapieansprechen von initial 25 mg auf die maximale Tagesdosis von 50 mg
gesteigert werden (erforderlich bei 29% der Patienten). Fluoxetin hingegen konnte nach vier Wochen
bei ungenügendem Ansprechen von initial 20 mg auf 40 mg gesteigert werden (erforderlich bei 23%),
was nicht der Maximaltagesdosis entspricht, die nämlich laut Fachformation bei 60 mg liegt [57].
515 Patienten wurden randomisiert, das Alter lag im Schnitt bei 42 Jahren, 78% waren Frauen. Als
Einschlusskriterium musste eine schwere Major Depression vorliegen (HAM-D17 > 25 plus CGI-S > 4
plus Anzahl an Depressionssymptomen nach DSM-IV-TR > 7 plus Dauer der aktuellen Episode > 4
Wochen), was auf 94% der randomisierten Patienten zutraf. Durchschnittlich lag eingangs der HAMD17-Gesamtwert bei 28,6, der CGI-S bei 5,0, die Anzahl an depressiven Episoden bei 2,5, die Dauer
der Erkrankung bei 7,6 Jahren und die Dauer der aktuellen Episode bei 4,9 Monaten. An
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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Vormedikation wurden SSRI (25%), Benzodiazepine (23%), Neuroleptika (2%)
und bipolare
Störungen adressierende Wirkstoffe (Lithium 0,6%, Carbamazepin 0,2%, Valproinsäure 0,2%)
eingenommen. Vorzeitig abgebrochen wurde die Studie insgesamt von 11,9% der Agomelatin- und
18,6% der Fluoxetin-Behandelten, 4% bzw. 6,5% (p=0,2) aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen
und 2,8% bzw. 4,9% (p=0,2) aufgrund fehlender Wirksamkeit. Die Behandlungsdauer betrug bezogen
auf alle randomisierten Patienten im Median 57 Tage, Therapie-compliant waren 94,5%.
Die primäre Zielgröße „Veränderung des HAM-D17-Gesamtwertes ausgehend vom Baseline-Wert bis
zum letzt verfügbaren Post-Baseline-Wert über 8 Wochen“ erhoben am „full analysis set“
(randomisierte Patienten, die mindestens einmal die Studienmedikation eingenommen haben und bei
denen ein Baseline- und mindestens ein Post-Baseline-Wert erhoben war) lag unter Agomelatin bei
-17,3 + 7,3 und unter Fluoxetin bei -16,0 + 8,4, was einer „between-group-difference“ von 1,49
entsprach, die statistisch signifikant war (p=0,024). Als klinisch relevant war von den Autoren im
Methodenteil bei der Fallzahlkalkulation jedoch eine Punktdifferenz von 2 postuliert worden. Da diese
Differenz nicht erreicht wurde, kann dieser zwar statistisch signifikante Unterschied nicht als Nachweis
einer Überlegenheit des Agomelatins gegenüber Fluoxetin gedeutet werden, sondern lediglich als
Nachweis der Nicht-Unterlegenheit.
Neben der Erfassung der primären Zielgröße wurden viele sekundäre Zielgrößen erhoben, von denen
nicht ersichtlich wird, welche davon im Vor- und welche im Nachhinein definiert waren (CGI-S, CGI-I,
HAM-D Schlafparameter und -subparameter, HAM-A Gesamt- und Unterscores, Hinweis auf
Ansprechen bzw. Remission, etc.), und eine unüberschaubare Anzahl an prädefinierten und post-hoc
Analysen durchgeführt, auf die hier aber nicht weiter eingegangen wird.
Die Rate an Behandlungs-assoziierten unerwünschten Ereignissen (AE) war dosisunabhängig in
beiden Armen gleich hoch (57,2% unter Agomelatin versus 56,3% unter Fluoxetin). Todesfälle sind
nicht eingetreten. Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen (16,0% versus 11,4%),
Übelkeit (8,0% versus 11,4%) und Somnolenz (6,0% versus 3,4%), Bauchschmerzen (4,4% versus
2,7%) und Nasopharyngitis (4,0% versus 0,8%) auf. Vitalparameter (Blutdruck, Herzfrequenz) und
Körpergewicht blieben über den 8-wöchigen Behandlungszeitraum in beiden Armen stabil. Bezüglich
der Veränderung an Leberwerten, was angesichts des mittlerweile erkannten Hepatotoxizitätsrisikos
speziell von Interesse ist (siehe Kapitel 1), waren im Median keine Unterschiede zwischen den beiden
Behandlungsarmen erkennbar, allerdings zeichnete sich numerisch bei mehr Patienten unter
Agomelatin als unter Fluoxetin ein Transaminasenanstieg über das Dreifache der oberen Normgrenze
ab (n = 4 versus n = 1), die jedoch ohne klinische Auffälligkeiten einhergingen.
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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4
EVITA-Bewertung
4.1
EVITA-Erstbewertung (Stand: Mai 2010)
Die im Jahr 2010 erfolgte EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur
Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen [58] resultierte in einem EVITAStudiensetting N/A
, also einer „nicht-auswertbaren Situation“, da keine Studie Agomelatin mit
einem therapeutischen Standard oder als Add-on zu einem solchen geprüft hatte.
4.2
EVITA-Reevaluation (Stand: November 2012)
Mit Publikation der CL3-045 Studie [56] liegt nun für Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer
Major Depression eine Studie vor, in der Agomelatin gegen einen therapeutischen Standard getestet
wurde. Weitere Studien, in denen Agomelatin direkt gegen einen therapeutischen Standard getestet
wurde, sind entweder noch nicht publiziert (CL3-062) oder methodisch nicht valide durchgeführt
(Martinotti 2012) oder befinden sich noch in Durchführung (CL3-083).
Die primäre Zielgröße in der CL3-045 Studie „Veränderung des HAM-D17 Gesamtwert von baseline
bis zum letzt-verfügbaren post-baseline Wert innerhalb eines Zeitraumes von 8 Wochen bezogen auf
das full-analysis-set“, die als patienten-relevant erachtet werden kann, war im Agomelatin-Arm
statistisch signifikant größer als im Fluoxetin-Arm (Agomelatin -17,3 + 7,3 versus Fluoxetin -16,0 + 8,4
mit einer „between-group difference“ von 1,49 + 0,66 (P=0,024).
Dieser statistisch signifikante Effektunterschied kann jedoch aus zwei Gründen nicht als klinisch
relevant angesehen werden. Zum einen liegt er deutlich unter der geforderten HAM-D Differenz von 2
Punkten. Dieser Unterschied war in der Methodenbeschreibung der Studie als Schwelle für den
Überlegenheitsnachweis so vorgegeben worden. Die zweite Einschränkung ergibt sich aus der
Begrenzung der Dosis von Fluoxetin im Kontrollarm. Die Substanz ist, insbesondere bei schweren
Formen der Depression, bis zu einer Tagesdosierung von 60 mg zugelassen [57], in der Studie betrug
die maximal erlaubte Dosis 40 mg. Es muss daher angenommen werden, dass zumindest laut
Prüfplan keine äquieffektiven Höchstdosierungen vorgegeben waren.
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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Insgesamt resultiert ein EVITA Studiensetting A1.
www.evita-report.de
nein
Gibt es mindestens eine
etablierte Therapie in gegebener
klinischer Indikation?
ja
Wurde die Substanz mit der
etablierten Therapie in einem
RCT direkt verglichen?
Wurde die Substanz mit Placebo
als Add-on zur etablierten Therapie
in einem RCT verglichen?
nein
ja
Patientenrelevante
Zielgröße?
ja
zulässige
surrogate
Zielgröße?
Patientennein
relevante
Zielgröße?
nein
A1
zulässige
surrogate
Zielgröße?
ja
ja
B1
nein
ja
ja
nein
Wurde die Substanz
mit Placebo in einem
RCT verglichen?
nein
nein
nein
ja
ja
A2
Patientenrelevante
Zielgröße?
B2
zulässige
surrogate
Zielgröße?
nein
ja
A2
B2
Der Nachweis der Überlegenheit wurde verfehlt. Auch wenn methodisch nicht ganz zulässig, kann
bestenfalls eine Nichtunterlegenheit angenommen werden, was durch einen Wirksamkeitspunktwert
von Null widergespiegelt wird.
.
..
randomisiert kontrollierte Studien
Überlegenheit
Nichtunterlegenheit / Äquivalenz
(bei Nachweis einer Überlegenheit in
anderen RCTs)
Nichtunterlegenheit / Äquivalenz
(bei Nicht-Vorliegen anderer RCTs)
Nichtunterlegenheit / Äquivalenz
(bei Nachweis einer Unterlegenheit
in anderen RCTs)
Unterlegenheit
Summe
Modifikator
.
Wirksamkeits-Punktwert
0
0
0
1
+5,0
+2,5
>2
+7,5
+3,75
0
0
1
0
-1,67
>2
-1,25
.
0
0
.
0
1
>2
-0,83
-2,5
.
>0
Risikoprofil
Unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen
Nachweis einer ...
.
Zielgröße
Anzahl patientensurrogat
an RCT relevant
.
0
0
+1,67
+0,83
+2,5
+1,25
0
0
0
1
-5,0
-2,5
>2
-7,5
Interaktionen
Wirksamkeitsprofil
-3,75
0
kein Modifikator
0
Schweregrad
Schweregrade 5 + 4
(Tod / lebensbedrohlich /
bleibende schwerwiegende
Beeinträchtigung)
Schweregrad 3
(schwerwiegend)
Schweregrade 2 + 1
(mäßig bis deutlich /
gering bis leicht)
Agomelatin Fluoxetin
25 - 50 mg/d 20 - 40 mg/d
Häufigkeit
>10%
>1%
>0,1%
<0,1%
0
>10%
>1%
>0,1%
<0,1%
0
>10%
>1%
>0,1%
<0,1%
0
häufig oder schwerwiegende klin. Konsequenz
gelegentlich oder klinische Konsequenz
Dosisanpassung erforderlich
unwahrscheinlich oder ohne klin. Konsequenz
unbekannt
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0
-2,5
-2,0
-1,0
0
0
-1,5
-1,0
-0,5
0
0
-2,0
-1,5
-1,0
0
-1,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0
-2,5
-2,0
-1,0
0
0
-1,5
-1,0
-0,5
0
0
-2,0
-1,5
-1,0
0
-1,0
Summen
..
Risiko-Punktwert
.
Den veröffentlichten Angaben zu unerwünschten Ereignissen fehlen Informationen hinsichtlich des
Schweregrades, so dass ihnen im Rahmen der EVITA-Bewertung ein leichter bis deutlicher
Schweregrad (EVITA-Schweregrade 1 und 2) zugeteilt wird. Bei zwei unerwünschten Ereignissen
wurden sich auf das EVITA-Risikoprofil auswirkende Häufigkeitsunterschiede beobachtet: bei Nausea
zu Gunsten (8,0% versus 11,4%), bei Nasopharyngitis zu Ungunsten von Agomelatin (4,0% vs. 0,8%).
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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Der daraus abzuleitende tendentiell positive Risiko-Score zugunsten von Agomelatin wird jedoch von
der seit Markteinführung stetigen Zunahme schwerer Leberschädigungen (Transaminasenanstiegen
um mehr als das 10-Fache sowie Leberinsuffizienzen) konterkariert. Diese Nebenwirkung zwang im
Oktober 2012 den Hersteller zum Versenden eines Roten-Hand-Briefes und Ergänzung der
Warnhinweise in der Fachinformation [5;6]. Da außer der Studie CL3-045 keine weitere direkte
Gegenüberstellung von Agomelatin zu Fluoxetin existiert und eine indirekte Gegenüberstellung
anhand von Häufigkeitsangaben zu schwerwiegenden Ereignissen aus den Fachinformationen der
beiden Wirkstoffen möglicherweise als willkürlich erachtet werden könnte, wird auf das Ausfüllen des
Risikoprofils verzichtet.
Schlussendlich ergibt sich daraus ein EVITA-Gesamtpunktwert von Null.
EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von
Stand: November 2012
Agomelatin
zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen
Behandlung / Krankheitskategorie I / Studiensetting A1 / EVITA Punktwert Null
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
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(57) Lilly Deutschland GmbH: Fluctin® 20 mg Tabletten. Fachinformation (Summary of Product
Characteristics) - Rote Liste Service GmbH Berlin 2012;7 Seiten.
(58) Püntmann I, Wille H, Mühlbauer B: EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur
Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen. EVITA-Bewertung / EVITA-Flyer
2010; Version 0.3 / Version 0.3:21 Seiten.
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3
18 / 29
6
Abkürzungen
α2RA
Alpha2-Rezeptor-Antagonisten
ATC
Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem
CGI-I
Clinical Global Impression-Improvement of Illness
CGI-S
Clinical Global Impression-Improvement of Severity
DESS
Discontinuation Emergent Signs and Symptoms Checkliste
DSM-IV
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Version IV
DSM-IV-TR
Text-revidierte Fassung von DSM-IV
EMA
European Medicines Agency
EPAR
European Public Assessment Report for authorised medicinal products for human use
(hier bezogen auf Valdoxan bzw. Thymanax)
EVITA
EValuation Innovativer Therapeutischer Alternativen
HAM-A
Hamilton Rating Scale for Anxiety
HAM-D
Hamilton Rating Scale for Depression
ICD-10
International Classification of Diseases, Version 10
MADRS
Montgomery–Asberg Depression Rating Scale
MAOI
Monoaminoxidase-Hemmer
mg
Milligramm
NDRI
Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
Novartis-CTRD
Clinical Trials Results Database der Firma Novartis
NSMRI
Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
RAR
Refusal Assessment Report
(hier bezogen auf Valdoxan bzw. Thymanax)
SNRI
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
SSRI
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
TZA
Tri- oder Tetrazyklische Antidepressiva
USA
United States of Amerika
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3
19 / 29
7
Anhang
-
Auflistung nach Studiennummer sortiert:
Agomelatin-Studien bei Major Depression mit Angabe zu Durchführungs- und
Publikations-Status
S.21
-
Studienübersicht 1:
Verum-kontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression in denen
antidepressive Wirksamkeit als primäre Zielgröße untersucht wurde
S.22
-
Studienübersicht 2:
Placebo-kontrollierte Agomelatin-Studien mit zusätzlichem Verum-Arm bei Patienten mit
Major Depression, in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre Zielgröße untersucht
wurde
S.23
-
Studienübersicht 3:
Placebo- oder Agomelatin(andere Dosierung)-kontrollierte Agomelatin-Studien bei
Patienten mit Major Depression, in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre
Zielgröße untersucht wurde
S.24
-
Studienübersicht 4:
Kontrollierte Agomelatin-Studien (Kontrolle/n: Verum, Placebo, unterschiedliche
Agomelatin-Dosierung) bei Patienten mit Major Depression, in denen Rückfallhäufigkeit,
Symptomatik nach Absetzen oder die Effektivität einer Dosissteigerung als primäre
Zielgrößen untersucht wurden
S.25
-
Studienübersicht 5:
Kontrollierte Studien (Kontrolle/n: Verum, Placebo) bei Patienten mit Major Depression, in
denen antidepressive Wirksamkeit als sekundäre Zielgröße untersucht wurde
S.26
-
Studienübersicht 6:
Unkontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression
S.27
-
In den Studienübersichten angewendete Abkürzungen
S.28
-
Kreuztabelle:
Listung kontrollierter Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression, die in
publizierten gepoolten Analysen ausgewertet wurden
S.29
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3
20 / 29
Auflistung nach Studiennummer sortiert
Agomelatin-Studien bei Major Depression mit Angabe zu Durchführungs- und Publikations-Status
(Spalte „aktuell“ enthält ausschließlich Abweichungen zum Zeitpunkt der Erstbewertung,
freie Felder in Spalte „Erstbewertung“ bedeutet, dass die Existenz der Studien zum Zeitpunkt der Erstbewertung dem
EVITA-Team nicht bekannt war)
UT Studiennummer
14178A
A2301
A2301 Extension
A2302
A2302 Extension
A2303
A2303 Extension
A2304
C2301
C2302
UT C2399
CL2-005
CL2-005 Extension
CL2-007
CL2-014
CL2-067
CL3-021
CL3-021 Extension
CL3-022
CL3-022 Extension
CL3-023
CL3-023 Extension
CL3-024
CL3-024 Extension
CL3-025
CL3-025 Extension
CL3-026
CL3-026 Extension
CL3-027
CL3-030
CL3-035
CL3-035 Extension
CL3-036
UT CL3-038
CL3-041
CL3-041 Extension
CL3-042
CL3-042 Extension
CL3-043
CL3-043 Extension
CL3-045
CL3-045 Extension
CL3-046
CL3-048
CL3-048 Extension
CL3-056
CL3-056 Extension
CL3-062
CL3-063
CL3-063 Extension
CL3-069
CL3-069 Extension
CL3-070
CL3-070 Extension
CL3-073
CL3-073 Extension
CL3-083
UT CLE-068
UT DM4-108
UT VITAL (IC4-93-DEU)
UT VIVALDI (IC4-63-DEU)
UT VIVALDI-Extension (IC4-63-DEU)
UT VIVALDI-Praxis (IC4-92-DEU)
UT VIVRE (IC4-128-DEU)
UT [keine Studien-ID]
[keine Studien-ID]
Erstbewertung (Stand Mai 2010)
Zajecka 2010
Ergebnisse nicht publiziert
Stahl 2010
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Studie in Durchführung
Studie in Durchführung
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Loo 2002a; Loo H 2003
Loo 2002b
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse in RAR und EPAR
Ergebnisse nicht publiziert
Montgomery 2004
Lemoine 2007
Ergebnisse im EPAR
Kennedy 2008
Quera Salva 2007
Goodwin 2009
Ergebnisse im EPAR
Olie 2007
Ergebnisse nicht publiziert
Kennedy 2006
Ergebnisse nicht publiziert
Hale 2009 (Abstract)
Ergebnisse nicht publiziert
Kasper 2010
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Studie in Durchführung
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Studie in Durchführung
Studie in Durchführung
aktuell (Stand November 2012)
Beginn: Januar 2012; Studie in Durchführung
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Ergebnisse in CTRD-Novartis
Beginn: Juni 2011; Ergebnisse in CTRD-Novartis
Hale 2010
Quera Salva 2011
Quera Salva 2011
Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: Oktober 2009; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: Oktober 2009; Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: November 2011; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: November 2011; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: Mai 2011; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: Dezember 2009; Studie in Durchführung
Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: 2011; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: 2009; Laux 2012
Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: 2010; Ergebnisse nicht publiziert
Beginn: 2012; Studie in Durchführung
Beginn: k.a.; Di Giannotto 2011
Beginn: 2010; Martinotti 2012
Studienübersicht 1: Verum-kontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression,
in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre Zielgröße untersucht wurde
Studien-ID
Publikation /
Status
Studien
register
Sponsor
Beginn
Design
Indikation
Klinische Dauer
Phase
Studienarme
Primäre
Zielgröße
Ergebnis
Ago versus
Komparator
Sekundäre
Zielgröße
EVITA-ungenügend
CL3-045
Hale 2010
ISRCTN
19313268
Servier
2005
MDD
(severe)
Phase 3
8 W db
Ago25-50
Fluox20-40
HAM-D
positiv
nicht publiziert
16 W db
Ago25-50
Fluox20-40
HAM-D (sleep),
CGI-I, CGI-S
LSEQ, HAM-A
EVITA-Anforderungen
genügende Studie !
Extension
RCT db
n = 515
y = 18 - 65
CL3-062
nicht publiziert
MDD
Phase 3
24 W db
Ago25-50
SNRI
HAM-D
k.A.
Martinotti 2012
University 2010
of Chieti
MDD
Phase 3
8 W open
Ago25-50
Venla75-150
SHAPS
positiv
HAM-D (resp, remi),
CGI, PSQI,
LSEQ, SDS
HAM-D, HAM-A,
CGI
Studienergebnisse nicht
publiziert
[keine]
RCT db
Target-n = 400
y = 18 - 65
RCT open
n = 60
y = 18 - 60
CL3-083
in Durchführung ISRCTN
28327843
Servier
2011
RCT db
Target-n = 300
y = 18 - 65
MDD
Phase 3
12 W db
Ago25-50
SSRI
Punkt 13
(Allgemeines
Interesse) des
QIDS-SR16
n.a.
Sicherheit,
Verträglichkeit
Studienergebnisse nicht
publiziert
14178A
in Durchführung NCT
01488071
Lundbeck 2012
RCT db
Target-n = 500
y = 18 - 75
Phase 3
MDD mit
inadequatem
Ansprechen
auf SRI
8 W db
Ago25-50
Vortioxetin
MADRS (W8)
n.a.
MADRS,
Sicherheit,
Verträglichkeit
nicht zugelassene
Vergleichssubstanz
ISRCTN
96725312
Servier
2009
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3 k.A.
offene kleine Studie
22 / 29
Studienübersicht 2: Placebo-kontrollierte Agomelatin-Studien mit zusätzlichem Verum-Arm bei Patienten mit Major Depression,
in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre Zielgröße untersucht wurde
Studien-ID Publikation /
Status
Studien
register
Sponsor
Beginn
Design
Indikation
Klinische
Phase
Dauer
Studienarme
Primäre
Zielgröße
Ergebnis
Ago versus
Placebo
Sekundäre
Zielgröße
EVITA-ungenügend
CL2-014
Loo 2002b,
EPAR, RAR
Servier
ca. 1997
(k.A.)
RCT db
n = 711
y = 18 - 65
MDD (98%) Phase 2
8 W db
(mod to sev), (Dosisfindung)
Bip II (2%)
Ago1
Ago5
Ago25
Parox20
Placebo
HAM-D
Ago1 negativ
Ago5 negativ
Ago25 positiv,
Parox positiv
MADRS, CGI-S,
HAM-A
Zielsetzung und
statistische Auswertung
nicht auf Vergleich "Ago
vs. Standardtherapie"
angelegt
CL3-022
EPAR, RAR
Servier
1999
RCT db
n = 419
y = 18 - 59
MDD
(mod to sev)
6 W db
Ago25
Fluox20
Placebo
HAM-D
Ago negativ
Fluox positiv
HAM-D (resp,remi),
MADRS, CGI,
HAM-A, LSEQ
Extension
EPAR, RAR
18 W db optional
CL3-023
EPAR, RAR
Ago25
Fluox20
Placebo
Ago25
Parox20
Placebo
Zielsetzung und
statistische Auswertung
nicht auf Vergleich "Ago
vs. Standardtherapie"
angelegt
HAM-D (resp, remi),
MADRS, CGI,
HAM-A, LSEQ
Extension
EPAR, RAR
Zielsetzung und
statistische Auswertung
nicht auf Vergleich "Ago
vs. Standardtherapie"
angelegt
CL3-024
EPAR, RAR
HAM-D (resp, remi),
MADRS, CGI,
HAM-A, LSEQ
Extension
EPAR, RAR
Zielsetzung und
statistische Auswertung
nicht auf Vergleich "Ago
vs. Standardtherapie"
angelegt
A2303
CTRD-Novartis
HAM-D (remi),
CGI-I, HADS, ASEX
Zielsetzung und
statistische Auswertung
nicht auf Vergleich "Ago
vs. Standardtherapie"
angelegt;
Publikation nicht in
Fachzeitschrift
Servier
1999
RCT db
n = 418
y = 18 - 59
MDD
(mod to sev)
Phase 3
Phase 3
6 W db
18 W db optional
Servier
NCT
00463242
Novartis
2000
2007
RCT db
n = 607
y = 18 - 59
RCT db
n = 503
y = 18 - 70
MDD
(mod to sev)
MDD
(mod to sev)
Phase 3
Phase 3
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
6 W db
HAM-D
Ago25
Parox20
Placebo
Ago25
Ago50
Fluox20
Placebo
18 W db optional
Ago25
Ago50
Fluox20
Placebo
8 W db
Ago25-50
Parox
Placebo
V1.3 alle Arme negativ
alle Arme negativ
alle Arme negativ
HAM-D
alle Arme negativ
alle Arme negativ
HAM-D
Ago negativ,
Parox positiv
23 / 29
Studienübersicht 3: Placebo- oder Agomelatin(andere Dosierung)-kontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression,
in denen antidepressive Wirksamkeit als primäre Zielgröße untersucht wurde
Studien-ID Publikation /
Status
Studien
register
Sponsor
Beginn
Design
Indikation
Klinische
Phase
Dauer
Studienarme
Primäre
Zielgröße
Ergebnis
Ago versus
Placebo
Sekundäre
Zielgröße
CGI, Actigraphie,
SSQ
CL2-007
Loo 2002a,
Loo 2003,
EPAR, RAR
Servier
1995
RCT db
n = 28
y = 18 - 65
MDD
(mod to sev)
Phase 2
4 W db
(Dosisfindung)
Ago5
Ago100
MADRS
n.a.
CL3-026
EPAR, RAR
Servier
ca. 2001
(k.A.)
MDD
(mod to sev)
Phase 3
negativ
EPAR, RAR
Ago25
Placebo
Ago25
Placebo
MADRS
Extension
RCT db
n = 212
y >= 60
CL3-027
nicht publiziert
Servier
ca. 2001
(k.A.)
CT
behandlungsn = k.A.
refraktäre
y = k.A.
Depression
institutionalisiert
CL3-042
Olie 2007,
EPAR, RAR
nicht publiziert
Servier
2002
RCT db
n = 238
y = 18 - 65
MDD
(mod to sev)
Servier
RCT db
n = 212
y = 18 - 65
MDD
(mod to sev)
Extension
Kennedy 2006,
EPAR
nicht publiziert
A2301
Zajecka 2010
NCT
00411099
Novartis
2006
RCT db
n = 511
y = 18 - 70
MDD
(mod to sev)
Phase 3
A2302
Stahl 2010
NCT
00411242
Novartis
2006
RCT db
n = 511
y = 18 - 70
MDD
(mod to sev)
CL2-005
nicht publiziert
ISRCTN
38378163
Servier
2008
RCT db
Target-n = 240
y = 18 - 70
MDD
Extension
nicht publiziert
CL3-069
nicht publiziert
Extension
nicht publiziert
CL3-070
nicht publiziert
Extension
nicht publiziert
Extension
CL3-043
2002
18 W db
Servier
2009
RCT db
Target-n = 520
y = 18 - 65
Ago
Placebo
k.A.
k.A.
k.A.
kein StandardtherapieVergleich
Phase 3
6 W db
Ago25-50
Placebo
Ago25
Ago50
HAM-D
positiv
HAM-D (resp),
CGI-I, CGI-S
kein StandardtherapieVergleich
weder Standardtherapie-,
noch Placebovergleich
Ago25-50
Placebo
Ago25
Ago50
HAM-D
HAM-D (resp, remi),
CGI-I, CGI-S
kein StandardtherapieVergleich
weder Standardtherapie-,
noch Placebovergleich
8 W db
Ago25
Ago50
Placebo
HAM-D
Ago25 negativ,
Ago50 positiv
HAM-D (resp, remi),
CGI-I, CGI-S,
HADS, LSEQ, SDS
kein StandardtherapieVergleich
Phase 3
8 W db
Ago25
Ago50
Placebo
HAM-D
Ago25 positiv,
Ago50 negativ
HAM-D (resp, remi),
CGI-I, CGI-S,
HADS, LSEQ, SDS
kein StandardtherapieVergleich
Phase 2
8 W db
Ago1-sl
Ago2-sl
Placebo
Ago1-sl
Ago2-sl
Placebo
HAM-D
k.A.
LSEQ,
Pharmakokinetik
kein StandardtherapieVergleich
Ago10
Ago25
Ago25-50
Placebo
Ago10
Ago25
Ago25-50
Placebo
Ago25-50
Placebo
Ago25-50
Placebo
Ago0,5-sl
Ago1-sl
Placebo
Ago0,5-sl
Ago1-sl
Placebo
HAM-D
(total)
HAM-D (items),
CGI-I, HADS, SDS
kein StandardtherapieVergleich
CGI, SCS
kein StandardtherapieVergleich
HAM-D (resp, remi),
CGI-I, LSEQ
kein StandardtherapieVergleich
46 W db optional
Phase 3
CTRD-Novartis
6 W db
46 W db optional
MDD
(mod to sev)
Phase 3
MDD
ISRCTN
57507360
Servier
2009
RCT db
Target-n = 210
y >= 65
MDD
(mod to sev)
NCT
01110889
Novartis
2010
negativ
k.A.
16 W db
ISRCTN
10845256
weder Standardtherapie-,
noch Placebovergleich;
nicht zugelassene
Dosierung
kein StandardtherapieHAM-D, CGI
MADRS (resp, remi), Vergleich
Phase 3
6 W db
18 W db optional
Phase 3
MDD
Phase 3
RCT db
Target-n = 561
y = 18 - 70
C2302
CTRD-Novartis
NCT
2010zur Behandlung
RCT db von Episoden
MDDeiner MajorPhase
3
EVITA-Reevaluation
des klinischen
FortschrittsNovartis
von Agomelatin
Depression
01110902
Target-n = 561
y = 18 - 70
C2301
6 W db
EVITA-ungenügend
8 W db
16 W db
8 W db
8W
V1.3
db
n.a.
positiv
n.a.
k.A.
k.A.
k.A.
HAM-D
k.A.
k.A.
HAM-D
HAM-D alle Arme negativ
alle Arme
negativ HAM-D (resp,
remi), kein Standardtherapie24 / 29
CGI-I, LSEQ
Vergleich
Studienübersicht 4 Kontrollierte Agomelatin-Studien (Kontrolle/n: Verum, Placebo, unterschiedliche Agomelatin-Dosierung) bei Patienten mit Major Depression,
in denen Rückfallhäufigkeit, Symptomatik nach Absetzen oder die Effektivität einer Dosissteigerung als primäre Zielgrößen untersucht wurden
Studien-ID Publikation /
Status
CL3-021
EPAR, RAR
Extension
EPAR, RAR
CL3-025
EPAR, RAR
CL3-041
Goodwin 2009,
EPAR, RAR
Extension
EPAR
A2304
CTRD-Novartis
CL3-030
Montgomery
2004,
RAR
CL3-073
Extension
nicht publiziert
Studien
register
ISRCTN
53193024
NCT
00467402
ISRCTN
97599615
Sponsor
Beginn
Design
Indikation
Klinische
Phase
Dauer
(Vorphase)
aktive Phase
Extension
Studienarme
Primäre
Zielgröße
Ergebnis
versus Placebo
Sekundäre
Zielgröße
Servier
1999
RCT db
n = 367
Ago-Responder
y = 19 - 67
MDD
(mod to sev)
Phase 3
(Rückfallprävention)
(8 W open)
26 W db
(Ago25)
Ago25
Placebo
Ago25
Placebo
(Ago25)
Ago25
Ago50
HAM-D (relapse),
Suizid/-versuch
negativ
negativ
kein StandardtherapieHAM-D (time to
loss of remission), Vergleich
CGI-I, CGI-S,
LSEQ
n.a.
k.A.
18 W db optional
Servier
ca. 2001
(k.A.)
RCT db
n = 448
Ago25-Responder
y >= 18
MDD mit
inadequatem
Ansprechen auf
4W Ago25
Phase 3
(4 W open)
4 W db
Servier
2005
RCT db
n = 339
Ago-Responder
y = 18 - 65
MDD
(mod to sev)
Phase 3
(Rückfallprävention)
(10 W open)
24 W db
(Ago25-50)
Ago25-50
Placebo
20 W db optional
Ago25-50
Placebo
HAM-D
EVITA-ungenügend
weder Standardtherapie-,
noch Placebovergleich
HAM-D (relapse), positiv
Suizid/-versuch,
Absetzen wegen
Wirkungslosigkeit k.A.
HAM-D (change), kein StandardtherapieVergleich
CGI-I, CGI-S
Novartis
2007
RCT db
MDD
Ziel-n open = 644, (mod to sev)
Ziel-n db = k.A.
Ago-Responder
y = 18 - 70
Phase 3
(Rückfallprävention)
(16 W open)
52 W db
(Ago)
Ago25
Ago50
Placebo
HAM-D (relapse), negativ
stat. Aufnahme,
Suizid/-versuch,
Absetzen wegen
Wirkungslosigkeit
HAM-D (remi),
CGI-I, HADS
kein StandardtherapieVergleich
Servier
ca. 2001
(k.A.)
RCT db
n = 192
Patienten in
Remission
y >= 18
RCT db
Target-n = 300
y = 18 - 65
Phase 3
("AbsetzStudie")
(12 W db)
(Ago25
Parox20)
Ago25
Parox20
Placebo
(k.A.)
Ago25-50
AD vor Studie
Ago25-50
AD vor Studie
DESS
n.a.
MADRS, CGI,
HAM-A
keine Wirksamkeit,
sondern Symptomatik
nach Absetzen untersucht
DESS
n.a.
Sicherheit,
Verträglichkeit
keine Wirksamkeit,
sondern Symptomatik
nach Absetzen untersucht
Servier
2010
MDD
(mod to sev)
Phase 3
MDD
(mod to sev), mit
Therapieversagen auf AD
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
2 W db
(k.A.)
3 W db
5 W sb
V1.3 n.a.
25 / 29
Studienübersicht 5 Kontrollierte Studien (Kontrolle/n: Verum, Placebo) bei Patienten mit Major Depression,
in denen antidepressive Wirksamkeit als sekundäre Zielgröße untersucht wurde
Studien-ID
CL3-035
Extension
Publikation /
Status
Studien
register
Sponsor
Servier
Lemoine 2007,
EPAR
EPAR
CL3-036
Kennedy 2008,
RAR
CL3-046
Kasper 2010,
EPAR
CL3-048
nicht publiziert
Extension
nicht publiziert
CL3-063
nicht publiziert
Extension
nicht publiziert
CL2-067
nicht publiziert
ISRCTN
53505070
Servier
CL3-056
Quera Salva 2011 ISRCTN
44737909
Servier
Extension
Quera Salva 2011
498-11
noch nicht
rekrutierend
Beginn
Design
Indikation
Klinische
Phase
2002
RCT db
n = 332
y = 18 - 65
MDD
Phase 3
(mod to sev)
Dauer
Studienarma
Primäre
Zielgröße
Sekundäre
Zielgröße
EVITA-ungenügend
6W
Ago25-50
Venla75-150
Ago25-50
Venla75-150
LSEQ
HAM-D, CGI-I,
Schlafparameter
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
18 W
CGI-I
Servier
ca. 2002
(k.A.)
RCT db
n = 277
y = 18 - 60
Patienten in Remission
MDD
Phase 3
(mod to sev)
12 W
Ago50
Venla150
SEX FX
MADRS,
CGI-I, CGI-S
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
ISRCTN
49376288
Servier
2005
RCT db
n = 313
y = 18 - 60
Phase 3
MDD
(mod to sev)
6W
Ago25-50
Sertra50-100
zirkadianer
RestaktivitätsZyklus
HAM-D, HAM-A
CGI-I, CGI-S
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
ISRCTN
68222771
Servier
2005
RCT db
Target-n = 400
y >= 60
MDD
12 W
Ago25-50
SSRI
Ago25-50
SSRI
Schlaf-Qualität
Residual-Symptome antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
der Depression,
erhoben
Schlafparameter,
Tagesmüdigkeit, QoL
RCT db
Target-n = 300
y = 18 - 70
MDD
subjektive
HAM-D,
Schlafverbesserung Tagesmüdigkeit
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
2008
RCT db
Target-n = 60
y = 25 - 53
Frauen
MDD,
gesunde
Freiwillige
Ago25-50
SSRI
Ago25-50
SSRI
Ago25
Placebo
Zerebralaktivität
HAM-D, CGI, LSEQ
(funktionelles MRI)
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben,
teilweise gesundes Kollektiv
2008
RCT db
n = 138
y = 18 - 60
MDD
Phase 3
(mod to sev)
6W
Ago25-50
Escitalo10-20
Schlafeffizienz
(Schlaf-EEG)
18 W optional
Ago25-50
Escitalo10-20
HAM-D,
Schlafparameter,
Tagesbefindlichkeit
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
RCT open
Target-n = 40
y = 18 - 65
MDD
12 W
Ago25-50
Escitalo10-20
Aktivität des
sympathischen
Nervensystems
Blutdruck,
Insulin-Resistenz
antidepressive Wirksamkeit
nicht als primäre Zielgröße
erhoben
ISRCTN
55250367
NCT
01483053
Servier
Baker IDI Heart
and Diabetes
Institute
2007
2012
Phase 3
12 W optional
Phase 3
12 W
12 W
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
Phase 2
Phase 4
V1.3 24 W
26 / 29
Studienübersicht 6 Unkontrollierte Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression
Studien-ID
Publikation /
Status
CL3-025
Sponsor
Beginn
Design
Indikation
Klinische
Phase
Dauer
Studienarme
Primäre
Zielgröße
Sekundäre
Zielgröße
EPAR, RAR
Servier
ca. 2001
(k.A.)
UT open
n = k.A., y > 18
MDD
Phase 3
16 W open
24 W open optional
Ago25/50
Ago25/50
k.A.
k.A.
CL3-038
Quera Salva 2007
Servier
ca. 2002
(k.A.)
UT open
n = 15, y = k.A.
MDD
Phase 3
(mod to sev)
6 W open
Ago25
Polysomnographie HAM-D,
Schlafparameter
A2301
Extension
CTRD-Novartis
NCT
00411099
Novartis
2007
UT open
n = 329, y = 18 - 70
MDD
Phase 3
(mod to sev)
52 W open
Ago25-50
Sicherheit,
Verträglichkeit
HAM-D,
CGI-I, CGI-S
A2302
CTRD-Novartis
Extension
A2303
CTRD-Novartis
Extension
nicht publiziert
DM4-108
(Etude Valdoxan®
D-Change)
NCT
00411242
NCT
00463242
ISRCTN
68100949
Novartis
2007
Ago25-50
2007
52 W open
Ago25-50
Servier
2009
MDD
Phase 3
(mod to sev)
MDD
Phase 3
(mod to sev)
MDD
Phase 4
52 W open
Novartis
UT open
n = 358, y = 18 - 70
UT open
n = 334, y = 18 - 70
UT open
Target-n = 4000, y >= 18
6 W open
Ago25/50
Sicherheit,
Verträglichkeit
Sicherheit,
Verträglichkeit
CGI-I, PGI-I, LSEQ
HAM-D,
CGI-I, CGI-S
HAM-D,
CGI-I, CGI-S
CGI-EI, MAThyS
CLE-068
in Durchführung
ISRCTN
53570733
Servier
2009
Prosp Observ-T non-intervent
n = 10.000, y >= 18
Ago vor Studienbeginn
MDD
Phase 4
28 W open
Ago25-50
Sicherheit
keine
IC4-63-DEU
(VIVALDI)
Laux 2012
ISRCTN
18801971
Servier
2009
MDD
Phase 4
12 W open
Ago25-50
nicht publiziert
nicht publiziert
ISRCTN
49411996
Servier
2010
MDD
Prosp Observ-T
n = 3.600, y >= 18
Hausarztpraxen, Internistische Praxen
Phase 4
36 W open optional
12 W open
Ago25-50
Ago25-50
svMADRS,
CGI-I,CGI-S,
Circ-Screen,
Sicherheit,
Verträglichkeit
"keine"
Extension
IC4-92-DEU
(VIVALDI-Praxis)
Prosp Observ-T non-intervent
Target-n = 8.000, y >= 18
behandelt, n = 3.317
Facharztpraxen
Entschluss für Ago vor Beginn
[keine]
Di Giannantonio
2011
CTRD-Novartis
University
of Chieti
Novartis
ca. 2010
(k.A.)
2010
UT open
n = 30, y = 18 - 60
CT open, zwei Kohorten
n = 1449, y = 18 - 71
(Patienten aus C2301 und C2302,
Agomelatin-naive)
MDD
Phase 3
8 W open
MDD
Phase 3
52 W open
keine Med
HAM-D, HAM-A
Ago25-50
Kohorte1: Ago0,5-1-sl Sicherheit,
Kohorte2: Ago1-sl
Vertäglichkeit
SHAPS, LSEQS,
QoL, CGI
HAM-D, CGI-I,
CGI-S, SDS
Extension
C2399
Studien
register
"keine"
MADRS,
CGI, Q-LES-Q-SF,
Circ-Screen,
Sicherheit,
Verträglichkeit
IC4-93-DEU
(VITAL)
nicht publiziert
ISRCTN
44890666
Servier
2011
Prosp Observ-T
Target-n = 4.200, y >= 18
MDD
Phase 4
24 W open
Ago25-50
CGI, BDI-II,
Circ-Screen,
Compliance,
Sicherheit,
Verträglichkeit
"keine"
IC4-128-DEU
(VIVRE)
in Durchführung
ISRCTN
20363887
Servier
2012
Prosp Observ-T non-intervent
Target-n = 3.000, y >= 18
Ago vor Studienbeginn
MDD
Phase 4
12 W open
Ago25-50
CGI, PGI, SDS,
COVI (anxiety),
Sicherheit,
Verträglichkeit
"keine"
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3 27 / 29
In den Studienübersichten angewendete Abkürzungen Abkürzung
AD
Ago
Ago0,5-sl
Ago0,5-1-sl
Ago1
Ago100
Ago1-sl
Ago25
Ago25/50
Ago25-50
Ago2-sl
Ago50
ASEX
Bip II
BMI
CGI-EI
CGI-I
CGI-S
Circ-Screen
COVI
CT
CTRD Novartis
db
DESS
EEG
EPAR
Escitalo10-20
Fluox20
Fluox20-40
HADS
HAM-A
HAM-D
ISRCTN
k.A.
LaborParam
LSEQ
M
MADRS
MAThyS
MDD
Übersetzung
Antidepressivum
Agomelatin
Agomelatin 0,5 mg/Tag sublingual
Agomelatin 0,5 bis 1 mg/Tag sublingual
Agomelatin 1 mg/Tag
Agomelatin 100 mg/Tag
Agomelatin 1 mg/Tag sublingual
Agomelatin 25 mg/Tag
Agomelatin 25 oder 50 mg/Tag
Agomelatin 25 bis 50 mg/Tag
Agomelatin 2 mg/Tag sublingual
Agomelatin 50 mg/Tag
Arizona Sexual Experience Scale
Bipolare Erkrankung mit vorwiegend depressiver Komponente
Body Mass Index
Clinical Global Impression - Efficacy Index
Clinical Global Impression - Improvement of Illness
Clinical Global Impression - Severity of Illness
testet u.a. "effects on daytime functioning and subjective sleep"
Covi Anxiety Scale
kontrollierte klinische Studie
Novartis Clinical Trial Results Database
doppelblind
Discontinuation Emergent Signs and Symptoms Checkliste
Elektroenzephalogramm
European Public Assessment Report zu Valdoxan bzw. Thymanax von 2008
Escitalopram 10 bis 20 mg/Tag
Fluoxetin 20 mg/Tag
Fluoxetin 20 bis 40 mg/Tag
Hospital Anxiety and Depression Scale
Hamilton Rating Scale for Anxiety
Hamilton Rating Scale for Depression
controlled-trials .com-Studienregister
keine Angabe
Laborparameter
Leeds Sleep Evaluation Questionnaire
Monate
Montgomery–Asberg Depression Rating Scale
Multidimensional Assessment of Thymic States
Major Depression Disorder
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3 Abkürzung
mod to sev
MRI
n
NCT
negativ
non-intervent
n.a.
Parox
Parox10
Parox20
PGI-I
Plac
positiv
Pros Observ-T
PSQI
Q-LES-Q-SF
QoL
QUID-SR
RAR
RCT
remi
resp
sb
SDS
Sertra50-100
SEX FX
SHAPS
SNRI
SRI
SSQ
SSRI
stat.
Studien-ID
svMADRS
Target-n
UT
Venla150
Venla75-150
W
y
Übersetzung
moderat bis schwerwiegend
Magnetresonanzbildgebung
Patientenanzahl
clinicaltrials.gov-Studienregister
kein statistisch signifikanter Unterschied versus Placebo bzw. Komparator
nicht-interventionell
nicht anwendbar
Paroxetin
Paroxetin 10 mg/Tag
Paroxetin 20 mg/Tag
Patient Global Impression - Improvement of Illness
Placebo
statistisch signifikanter Unterschied versus Placebo bzw. Komparator
Prospektive Beobachtungsstudie
Pittsburgh Sleep Quality Index
Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire - Short Form
Lebensqualität
Quick Inventory of Depressive Symptomatology - Self-Report
Refusal Assessment Report zu Valdoxan bzw. Thymanax von 2007
randomisiert kontrollierte Studie
remission
response
single blind
Sheehan Disability Scale
Sertralin 50 bis 100 mg/Tag
Sex Effects scale
Snaith Hamilton Pleasure Scale
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Spiegel Sleep Questionnaire
selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
stationär
Studien-Identifikation
Kurzfassung des MADRS
geplante Patientenanzahl
unkontrollierte Studien
Venlafaxin 150 mg/Tag
Venlafaxin 75 bis 150 mg/Tag
Woche
Patientenalter in Jahren
28 / 29
Kreuztabelle) Listung kontrollierter Agomelatin‐Studien bei Patienten mit Major Depression, die in publizierten gepoolten Analysen ausgewertet wurden Komparator
Zielgrößen der jeweiligen Studie
primäre Zielgröße
antidepressive Wirksamkeit
Rückfallhäufigkeit
Schlaf-Parameter
sexuelle Aktivität
sekundäre Zielgröße
antidepressive Wirksamkeit
einzeln publiziert in Fachzeitschrift
Gepoolte Analysen (sortiert nach Publikationsjahr)
Montgomery 2007
Metaanalyse im EPAR 2008
Dolder 2008
Kennedy-Abstract 2009
Kasper-Abstract 2009
Singh 2011
Kasper 2012 (noch nicht bestellbar)
Goodwin 2012 (noch nicht bestellbar)
CL3-036
CL3-063
CL3-056
CL3-048
CL3-046
CL3-035
CL3-041
CL3-021
A2302
A2301
CL3-043
CL3-042
CL3-026
CL3-024
CL3-023
CL3-022
CL2-014
CL3-045
Agomelatin-Studien bei Patienten mit Major Depression
fluox plac plac plac plac plac plac plac plac plac plac plac venla sertr ssri escit ssri venla
pos pos neg neg neg neg pos pos neg neg
neg pos
x
x
x
x
x
x
ja
ja
x
x
x
x
x
x
nein nein nein nein
ja
ja
(x) ?
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
nein nein nein
x
ja
x
ja
x
ja
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
nein
x
ja
x
nein
x
ja
x
x
x
x?
x?
x?
x
*) Die bei den Studiennummern verwendeten Farben korrespondieren mit denen der vorab im Anhang gelisteten Studienübersichten 1 bis 5
escit = Escitalopram
Fluox = Fluoxetin
neg = negatives (bzw. nicht signifikantes) Ergebnis versus Komparator
plac = Placebo
pos = positives (bzw. statistisch signifikantes) Ergebnis versus Komparator
sertr = Sertralin
ssri = selektiver Serotonin‐Wiederaufnahmehemmer
venla = Venlafaxin
EVITA-Reevaluation des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression
V1.3 29 / 29