Infektionen: Neues? Interessantes?

Infektionen: Neues? Interessantes?
Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
14467 Potsdam
[email protected]
www.dghoinfektionen.de
Prädominante Erreger
Neutropenie:
ESBL
Gram-negative Aerobier
VRE
MRSA S.aureus, Streptokokken, Enterokokken, Anaerobier
Koagulase-neg. Staphylokokken (ZVK)
Pilze, v.a. Aspergillus, Candida, Mucoraceen
T-Zellsuppression:
Viren (CMV, Herpes, VZV)
Pneumocystis jiroveci
Pilze (s.o., plus Kryptokokken)
Mykobakterien
Parasiten (zB Toxoplasma gondii)
Bakterien (s.o.), plus Listerien
Antikörpermangel:
Bakterien (s.o.), plus Pneumokokken
Viren (s.o.)
(selten:) Pilze
Infektionen als Folge neuer
Behandlungsmodalitäten bei
immunsupprimierten Patienten
Veränderte Therapiemodalitäten
• Neue Immunosuppressiva und Antikörper
• Aggressive Therapieregime auch bei älteren
Patienten
Immunsuppressiva
• Rituximab (anti-CD20, Mabthera®)
• Alemtuzumab (anti-CD52, MabCampath®)
• Infliximab (anti-TNFα, Remicade®)
• Etanercept (sTNFRp75, Enbrel®)
• Adalimumab (anti-TNFα, humanis. IgG1, Humira®)
• Basiliximab (anti-IL2Rα/-CD25, Simulect®)
• Fludarabin (Fludara®) und andere Nukleosidanaloga
• Kombinationen
Rituximab, Bevacizumab, Trastuzumab
• Rituximab: „Comparable infectious complications in NHL patients
when rituximab is added to chemotherapy“
• Bevacizumab bei Lungenkarzinom und metastasierendem
kolorektalem Karzinom: höhere Zahl von Infektionen, jedoch
nicht mehr schwere Infektionen als mit Chemotherapie allein
• Trastuzumab: leichter Anstieg von Grad III/IV-Infektionen; keine
Zunahme infektionsbedingter Todesfälle
Rafailidis PI et al, Cancer 2007;109:2182-9
Rituximab – Immunsuppression
• 90% Reduktion der peripheren B-Zellen innerhalb von
3 Tagen
– Langsame Erholung über 9-12 Monate
• Minimaler Abfall der Serum-Immunoglobulinspiegel,
keine Veränderung des Serum-Complements
• Mögliche Neutropenie – vor allem in Kombination
mit Fludarabin?
Rituximab bei Patienten mit MTXrefraktärer rheumatoider Arthritis (n = 161)
Plus
Kortikosteroiden
Tag 1-17 in allen
Gruppen
Edwards JC et al (international), N Engl J Med 2004;350:2572-81
Rituximab-assoziierte Infektionen
Infektionen bei Patienten unter Rituximab –
Erhaltungstherapie
Aksoy S et al, Leuk Lymphoma 2009;50:357-65
Infektionen bei Patienten unter Rituximab – Erhaltungstherapie:
PRIMA-Studie (n = 1217)
Abbruch wegen Nebenwirkungen: im Erhaltungsarm: 10
Salles G et al, ASCO 2010, abstr # 8004
• n = 215; DLBCL=68, FL=42, CLL/SLL=38, MZL=26, MCL=22, andere=19
• Mediane Zahl der Rituximab-Gaben zur ET: 6 (2-50)
Casulo C et al (MSKCC), ASCO 2010, abstr # 8088
Rituximab:
Einzelfälle schwerer Neutropenie
Alemtuzumab: T-Zelldepletion
16
CD3 count (x109/L)
14
Nadir median
week 2 therapy
(range 1–7)
12
10
8
Recovery not
complete
6
4
2
0
PRE
Nadir
End
2 months
6 months
12 months
Infektionen bei 93 CLL-Patienten unter
Alemtuzumab nach Fludarabin-Versagen
• TMP-SMZ + Famciclovir-Prophylaxe
• 55% mit ≥ 1 Infektion während der Studie:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
CMV (n = 7)
HSV (n = 10)
Pneumocystis-Pneumonie (n = 1)
Invasive Aspergillose (n = 3)
Rhinozerebrale Mucormykose (n = 1)
Systemische Candidiasis (n = 1)
Mukokutane Candidiasis (n = 9)
Kryptokokkenpneumonie (n = 1)
Listerienmeningitis (n = 1)
Bakteriämie 15%; Grad 3-4 Sepsis 10%
Keating MJ et al, Blood 2002;99:3554-61
Infektionen bei 171 Lymphom-Patienten
unter Alemtuzumab-Therapie
Thursky KA et al
(Melbourne), Br J
Haematol
2006;132:3-12
Infektionen bei 41 CLL-Patienten unter
Alemtuzumab-Primärtherapie
• Valaciclovir, Fluconazol + Cotrim bis 8 Wo. nach Therapie
Infektiöse Komplikationen:
• Keine Episode febriler Neutropenie, keine > Grad I bakterielle
Infektionen
• CMV-Reaktivierung (PCR+) ohne Pneumonitis bei 4 Patienten
• Pneumocystis-Pneumonie bei 1 Patienten mit Cotrim-Allergie
Lundin J et al, Blood 2002;100:768-73
Sepsis nach Alemtuzumab-Therapie
bei B-CLL
Dilhuydy MS et al (Bordeaux), Br J Haematol 2007;137:490
Kryptokokkose 5 Jahre nach Leber-TxP
(CsA 150; Azathioprin 100; Pred 10)
Lindsey Baden (Boston)
TNF-alpha
• Bildung und Aufrechterhaltung von Granulomen
• Migration und Ausreifung inflammatorischer
Zellen => Infektionsort
• Produktion pro-inflammatorischer Botenstoffe
– z.B. IL-1, IL-6, IL-8
– Monocyte Chemoattractant Protein Typ 1
– Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1 und E-selectin
Roach DR et al, J Immunol 2002;168:4620-7
Infektionen bei Patienten unter Therapie mit
TNF-alpha-Antagonisten
• Infliximab (Remicade®; n = 197.000) oder Etanercept (Enbrel®; n = 113.000)
Wallis RS et al
(Newark/L.A.),
Clin Infect Dis
2004;38:1261-5
Tuberkulose bei Patienten unter Therapie mit
TNF-alpha-Antagonisten
Wallis RS et al (Newark/L.A.), Clin Infect Dis 2004;38:1261-5
Infektionen bei Patienten mit rheumatoider
Arthritis unter Therapie mit „Biologika“
• Etanercept (n = 512 Patienten) vs Infliximab (n = 346)
vs „Disease-Modifying Antirheumatic Drugs“ (n = 601)
• Nebenwirkungen pro 100 Patientjahre:
22.6 vs 28.3 vs 6.8% (p < 0.0001)
– SAE 6.4 vs 6.2 vs 2.3% (p = 0.0016)
Listing J et al (Deutschland), Arthritis Rheum 2005;52:3403-12
Infektionen bei AlloSZT-Patienten unter
Infliximab bei steroidrefraktärer GvHD
Couriel D et al (MDACC), Blood 2004;104:649-54
Invasive Mykosen bei AlloSZT-Patienten
unter Infliximab zur GvHD-Therapie
Marty F et al, Blood 2003;102:2768-76
Invasive Pilzinfektionen unter TNFBlockade
• 251 publizierte Fälle von IFI unter AntiTNF-Therapie
– 215 (86%) assoziiert mit Infliximab
– 36 (14%) mit Etanercept
– keine mit Adalimumab
• Medianes Alter 59 (49-70) Jahre
• 64% Männer
Tsiodras S et al, Mayo Clin Proc 2008;83:181-94
TNF-Blockade: Invasive Pilzinfektionen
•
•
•
•
•
•
•
Histoplasmose (n=78)
Candidiasis (n=62)
Aspergillose (n=59)
Kryptokokkose (n=25); => Pneumonien
Coccidioidomykose (n=21)
Zygomykose (n=2)
Blastomykose (n=2)
• Überleben 53/80 (66%)
Tsiodras S et al, Mayo Clin Proc 2008;83:181-94
Fludarabin vs CAP vs CHOP zur PrimärTherapie der B-CLL: Überleben
• n = 938 Pat. (651 Stadium B, 287 Stadium C) aus 73 Zentren
Leporrier M et al (Franz. CGCLL), Blood 2001;98:2319-25
T-Zelldepletion durch Fludarabin
Takada K et al, Ann Rheum Dis 2003;62:1112-5
Infektionen bei CLL-Patienten unter
Fludarabin-Therapie
• n = 405
• Infektionsrate bei vorbehandelten Patienten: 58%
– Bei Patienten: 34%
• Listerien, Pneumocystis: 7%
• VZV, HSV, Candida...
⇒ Prophylaxe mit ACV, TMP-SMZ für 3
Monate
Anaissie EJ et al (MDACC), Ann Intern Med 1998;129:559-66
Fludarabin vs CAP vs CHOP zur PrimärTherapie der B-CLL: Nebeneffekte
• n = 938 (651 Stad. B, 287 Stad. C) aus 73 Zentren
Leporrier M et al (Franz. CGCLL), Blood 2001;98:2319-25
Fludarabin vs Fludarabin-Cyclophosphamid zur
Primärtherapie der B-CLL bei Pat. < 66 Jahren:
Grad 3-4 Toxizitäten
• n = 375 (Stad. A: 11.2 vs 7.4%; Stad. B: 53.6 vs 57.6%; Stad. C: 35.2 vs 35%)
Eichhorst BF et al (GCLLSG), Blood 2006;107:885-91
FC vs FC-Rituximab bei indolenten NHL:
Infektionen unter Therapie
Tam CS et al (Australien), Haematologica/THJ 2005;90:701-2
FC vs FC-Rituximab bei indolenten NHL:
Infektionen in der Remission
Tam CS et al (Australien), Haematologica/THJ 2005;90:701-2
Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab zur
Primärtherapie der B-CLL
• n = 224, medianes Alter 58 Jahre
*p < 0.05
Keating MJ et al (MDACC), J Clin Oncol 2005;23:4079-89
FCR (n = 224) vs historische Kontrollgruppe mit
FC (n = 34) zur Primärtherapie der B-CLL
Keating MJ et al (MDACC), J Clin
Oncol 2005;23:4079-89
CLL8-Studie
Hallek M et al (GCLLSG), Lancet 2010;376:1164-74
Prädiktion des Infektionsrisikos nach
Fludarabin-basierter Chemotherapie
• Risikofaktoren:
– Alter > 60 Jahren
– > 2 vorhergehenden Therapien
– Vorausgegangene Fludarabinexposition
– Zeit seit Diagnosestellung > 3 Jahre
– Performance Status > 1
– Neutrophile < 2.0 Gpt/L
• Patienten mit > 2 vs 0–2 Risikofaktoren:
Infektionsraten
26 vs 7% pro Zyklus (p<0.0001)
Grad-4-Neutropenie
41 vs 8% pro Zyklus (p<0.0001)
Sepsis in Neutropenie 15 vs 1% pro Zyklus (p<0.0001)
Tam CS et al (Australien), Cancer 2004;101:2042-9
Sterblichkeit durch Bakteriämie bei älteren
Patienten mit hämatologischen Neoplasien
Norgaard M et al (Denmark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Danke für‘s Zuhören