Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat

G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Phase IV-Studie zum Stellenwert der
Ganzhirnbestrahlung in der
Primärtherapie primärer ZNSLymphome mit Hochdosis-Methotrexat
G-PCNSL-SG-1
Gefördert durch:
Datum: 9. Oktober 2002
Die Studienleitung
Berlin, den___________________________
(Prof. Dr. E. Thiel)
Tübingen, den_________________________
(Prof. Dr. M. Weller)
Berlin, den___________________________
(PD Dr. A. Korfel)
Verantwortlich für die statistische Prüfung
Berlin, den______________________________
(Prof. Dr. P. Martus)
Das komplette Protokoll finden Sie im Internet unter der Adresse
http://www.medizin.fu-berlin.de/haema/pcnsl.htm
1
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Inhaltsverzeichnis
1.
Allgemeine Angaben
4
2.
2.1
2.2
2.3
2.4
Hintergrundinformationen
Allgemeine wissenschaftliche Grundlagen
Prüfprodukte
Patientenauswahl
Literatur
7
9
12
13
3.
3.1
3.1
Ziele
Primäre Studienziele
Sekundäre Studienziele
16
16
4.
Studiendesign
17
5.
5.1
5.2
Einschlußkriterien und Studienabbruch
Einschlußkriterien
Studienabbruch
19
20
6.
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
Behandlungsplan
Aufnahme in die Studie
Randomisierungsverfahren
Untersuchungen und Statuserhebung vor Studienbeginn
Einzelheiten der Behandlung in den verschiedenen Studiengruppen
21
21
21
23
7.
7.1
7.2
Feststellung der Wirksamkeit
Kriterien und Definition der Remission
Untersuchungen zur Remissionskontrolle
27
28
8.
Feststellung der Sicherheit/Erfassung unerwünschter Ereignisse
29
9.
9.1
9.2
9.3
9.4
Statistik
Datenaufbereitung
Fallzahlschätzung
Vorgesehene Auswertungsverfahren
Vorgesehene Datenpräsentation
29
29
31
32
10.
Zugang zu den Patientendaten
32
11.
11.1
11.2
11.3
Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
Anforderungen an Prüfzentren
Verfahren bei Protokolländerungen
Referenzzentren
32
32
33
2
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
12.
Ethische Aspekte
35
13.
Datenerhebung und Dokumentation
36
14.
Finanzierung und Versicherung
36
15.
Abschlußbericht und Publikation
36
16. Ergänzungen und Anhänge
16.1 Aufklärungsbogen und Einverständniserklärung
16.2 Wissenschaftliche Begleituntersuchungen
16.3 Diagramm zur Berechnung von Leucovorindosis bei intensiviertem Rescue
16.4 Aktivitätsindex nach Karnofsky
16.5 Gradierung von Toxizität nach WHO
16.6 Untersuchungen im Studienverlauf
16.7 Anmeldungsbogen
16.8 Begleitbogen für die Referenzpathologie
16.9 Begleitbogen für die Referenzneuroradiologie
16.10 Begleitbogen für die zentrale Liquordiagnostik
16.11 Mini-Mental Test und EORTC-QLQ C30 und Brain 20
16.12 Liste der teilnehmenden Zentren
16.13 Ethikkommissionsvoten der FU Berlin und der Universität Tübingen
16.14 Abkürzungsverzeichnis
16.15 Prüfervereinbarung
3
38
45
47
48
49
51
52
54
55
56
57
66
72
76
77
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
1. Allgemeine Angaben
Zusammenfassung
In den letzten Jahren hat sich die Prognose für immunkompetente Patienten mit primärem ZNSLymphom
(PCNSL)
durch
die
Behandlung
mit
Methotrexat-(MTX)-haltigen
Chemotherapieprotokollen zusätzlich zur Strahlentherapie deutlich verbessert. Kleinere unizentrische
Studien zeigten auch eine Verbesserung der Prognose bei initialer Chemotherapie mit HochdosisMTX-haltigen Protokollen und Aufschub der Bestrahlung bis zum Rezidiv. Der Stellenwert der
Ganzhirnbestrahlung (whole brain radiotherapy, WBRT) bleibt jedoch umstritten, da bisher in keiner
Studie kontrolliert und randomisiert untersucht wurde, ob der Aufschub der Bestrahlung bis zum
Rezidiv und damit auch ein Aufschub möglicher Spättoxizität ohne signifikante Einbußen in der
Prognose unternommen werden kann. Die vorliegende Studie versucht, diese Frage bezüglich
progressionsfreiem Überleben nach Primärtherapie und Überlebenszeit zu klären. Im Rahmen dieser
Studie erhalten Patienten mit PCNSL sechs 14-tägige Zyklen Hochdosis-MTX (Tag 1, 4 g/m2) und im
ersten Zyklus zusätzlich Dexamethason (Tag –3 bis 6, 3 x 8 g/die). Patienten in Komplettremission
werden anschließend randomisiert mit WBRT 45 Gy nach weiteren 4-7 Wochen oder mit WBRT bei
Rezidiv behandelt. Nach Vorerfahrungen der Studienleiter erreichen mindestens 50% der Patienten mit
6 Zyklen Hochdosis-MTX keine Komplettremission. Sollte keine Komplettremission erzielt worden
sein, wird randomisiert mit WBRT (45 Gy; 1.5 Gy-Fraktionen) vs. Hochdosis-AraC-Therapie (2 x 3
g/m2/die an 2 Tagen, maximal 4 3-Wochen-Zyklen) als Salvage-Therapie behandelt. Neben der
bekannten Wirkung der Strahlentherapie in dieser Situation gibt es auch für hochdosiertes AraC
Hinweise, daß es als Salvage-Therapie bei PCNSL wirksam ist. Primäre Endpunkte der Studie sind (i)
die progressionsfreie Überlebenszeit mit sofortiger WBRT vs. WBRT bei Rezidiv oder Progreß und
(ii) die Remissionsrate unter Hochdosis-MTX- und Dexamethason-Therapie und unter den SalvageTherapien. Sekundäre Studienziele sind die Evaluation der progressionsfreien Überlebenszeit unter
den Salvage-Therapien, des Gesamtüberlebens, des Überlebens nach Komplettremission unter
MTX+/-WBRT bis zum Rezidiv (oder Progreß) nach WBRT, und die Evaluation der Lebensqualität in
den 4 Armen der Studie und des Auftretens von Neurotoxizität. Darüberhinaus wird im Rahmen eines
wissenschaftlichen Begleitprograms die Häufigkeit der Meningealbeteiligung und der Infektion mit
humanem Herpes-8-Virus (HHV-8) im Liquor untersucht. Außerdem werden alle Patienten HLAtypisiert, um eine Assoziation des PCNSL mit bestimmten HLA-Konstellationen zu untersuchen. Über
einen Zeitraum von 4 Jahren sollen 302 Patienten für die Studie rekrutiert werden. Die Studie wurde
von der Deutschen Krebsgesellschaft zertifiziert und mit dem Gütesiegel A versehen.
4
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Leiter der klinischen Prüfung nach AMG
Prof. Dr. E. Thiel, Medizinische Klinik III, Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin,
Klinikum Benjamin Franklin, FU Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel.: 030 84452337,
Fax: 030 84454468, E-mail: [email protected]
Wissenschaftlicher Beirat
Prof. Dr. M. Bamberg, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der Universität Tübingen,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894,
Prof. Dr. U. Bogdahn, Neurologische Universitätsklinik Regensburg, Universitätsstr. 84, 93053
Regensburg, Tel.: 0941 9413000, Fax: 0941 9413005, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. Dr. h.c. M. Brock, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Klinikum Benjamin Franklin der
FU Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel: 030 84452531, Fax: 030 84453569. E-mail:
[email protected]
Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg, Baldingerstraße,
35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, Fax: 06421 2866424, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. W. Hinkelbein, Dr. Sternemann, Abteilung für Strahlentherapie, Klinikum Benjamin Franklin
der FU Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel. 030 84453051, Fax 030 84452991, e-mail:
[email protected]
Prof. Dr. L. Kanz, PD Dr. W. Brugger, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Medizinische
Klinik der Universität Tübingen, Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982726, Fax:
07071 293671, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. C.B. Ostertag, Neurochirurgische Klinik, Unversität Freiburg, Breisacher Str. 64, 79106
Freiburg, Tel.: 0761 2705068, Fax: 0761 2705010, E-mail: [email protected]
Referenzzentrum für die Strahlentherapie
Prof. Dr. M. Bamberg, Dr. L. Plasswilm, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der
Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, FAX: 07071
295894, [email protected]
Gremium für die pathologische Referenzbegutachtung
Zentrale Referenzpathologie:
Prof. Dr. O.D. Wiestler, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken, Sigmund-Freud-Str. 3,
53105 Bonn, Tel.: 0228 2876458, Fax: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
Weitere Mitglieder (in Abstimmung mit dem Deutschen Verband der Lymphknotenreferenzzentren
(DVLRC):
Prof. Dr. H. Stein, Dr. Anagnostopoulos, Institut für Pathologie, Klinikum Benjamin Franklin der FU
Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin ,Tel. 030 84452295, Fax: 030 8445 4473, E-mail:
[email protected]
Prof. Dr. H.K. Müller-Hermelink, Pathologisches Institut der Universität Würzburg, Josef-SchneiderStr. 2, 97080 Würzburg
5
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Referenzzentrum für Neuroradiologie
Prof. Dr. K. Voigt, PD Dr. T. Nägele, Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische Klinik der
Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071-29-86024/87753, Fax:
07071-5638, E-mail: [email protected]
Biometrie
Planung: Prof. Dr. T. Tolxdorf, Dr. U. Mansmann, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie
und Epidemiologie, Charité Campus Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel.
030 84452093, Fax: 030 8445 4471, Durchführung und Auswertung: Prof. Dr. P. Martus (siehe
Studienmonitor)
Wissenschaftliche Begleituntersuchung des Liquors
Dr. L. Fischer, Dr. T. Burmeister, Hämatologisches Labor, Charité C. Benjamin Franklin,
Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel. 030 84453169, Fax: 030 84454468, E-mail:
[email protected]
Wissenschaftliche Begleituntersuchung: HLA-Typisierung
Prof. Dr. M Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen,
Versandadresse: Liquorlabor der Neurologischen Universitätsklinik, z.H.v. G. von Kürthy, HoppeSeyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2985171, Fax: 07071 295260
Studienkoordination
Randomisierung: PD Dr. A. Korfel, Medizinische Klinik III, Hämatologie, Onkologie und
Transfusionsmedizin, Charité C. Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin,
Studiensekretariat Fr. Große, Tel.: 030 84454096, Fax: 030 84452896, E-mail:
djamila.groß[email protected], [email protected]
Untersuchungen zur Neurotoxizität:
Prof. Dr. U. Herrlinger, Neurologische Klinik der Universität Bonn, Tel.: 0228 287-16848,
[email protected]
Studienzentren
Eine Liste der teilnehmenden Zentren befindet sich im Anhang (16.12).
6
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
2. Hintergrundinformationen
2.1 Allgemeine wissenschaftliche Grundlagen
Primäre Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) des ZNS (PCNSL) nehmen sowohl bei immunsupprimierten
als auch bei immunkompetenten Patienten an Häufigkeit zu (Eby et al., 1988; Schabet et al., 1997;
Korfel und Thiel, 1999). Diese Tumoren sind relativ strahlen- und chemosensibel. Nach alleiniger
Schädelbestrahlung (WBRT) liegen die medianen Überlebenszeiten zwischen 12 und 18 Monaten.
Fünfzehn bis 30% der Patienten überleben 2 Jahre, 3-4% der Patienten 5 Jahre (Nelson et al., 1992).
Bei zusätzlicher Chemotherapie mit Methotrexat (MTX)-enthaltenden Protokollen betragen die
medianen Überlebenszeiten 33 bis 43 Monate, die 2-Jahres-Überlebensraten 60-76% und die 5-JahresÜberlebensraten 19-35% (DeAngelis et al., 1992; Chamberlain und Levin, 1992; Glass et al., 1994;
Abrey et al., 1998). In einer multizentrischen retrospektiven Erhebung (Blay et al., 1998) und in einer
Metaanalyse von 50 Studien (Reni et al., 1997) erwies sich die hochdosierte MTX-Therapie als der
stärkste positive therapieassoziierte prognostische Faktor. Auch AraC ist als Monotherapeutikum bei
PCNSL wirksam (Early et al., 1982; Amadori et al., 1984; Morra et al., 1993) und mit verlängertem
Überleben assoziiert (Blay et al., 1998). AraC muß ebenso wie MTX als Hochdosistherapie (3 g/m2)
appliziert werden, da nur so suffiziente Spiegel im ZNS erreicht werden (Slevin et al., 1983).
Chemotherapie mit ausschließlich nicht-schrankengängigen Zytostatika, z.B. nach dem bei
systemischen NHL wirksamen CHOP- oder CHOD-Protokoll, führt bei PCNSL in der Regel ebenfalls
zur Remission, verlängert aber nicht die Überlebenszeit gegenüber alleiniger Bestrahlung (Schultz et
al., 1995).
Die Kombination von Hochdosis-MTX mit WBRT kann zu neurotoxischen Spätfolgen führen. In
prospektiven Auswertungen entwickelten 13-40% der Patienten eine Leukenzephalopathie. Das Alter
war der wichtigste Prognosefaktor (Abrey et al., 1998; Desablens et al., 1999; O`Brien et al., 1999). In
einer retrospektiven Auswertung von 226 Patienten betrug die Häufigkeit von Spätneurotoxizität 26%
und korrelierte in der Multivarianzanalyse lediglich mit der Gabe von Chemotherapie nach WBRT
(Blay et al., 1998). Um das Risiko der neurotoxischen Spätfolgen zu reduzieren, verzichteten einige
Arbeitsgruppen auf die Strahlentherapie in der Primärbehandlung. Initiale Komplettremissionsraten bis
89% und medianes progressionsfreies Überleben über 15 Monate wurden mit Hochdosis-MTX alleine
oder in Kombination mit anderen Zytostatika erreicht (Freilich et al., 1996; Cher et al., 1996; Sandor et
al., 1998; Guha-Thakurta et al., 1999). Das Schema von Sandor et al. (1998) erwies sich allerdings als
sehr myelotoxisch und induzierte Spätneurotoxizität bei 2 von 7 diesbezüglich untersuchten Patienten.
Die amerikanischen Vorerfahrungen mit alleiniger Hochdosis-MTX-Therapie (Cher et al., 1996)
konnten in einer der Vorläuferstudien (NOA-03) der vorliegenden Studie nicht reproduziert werden. In
dieser multizentrischen Studie lag die Komplettremissionsrate nach 6 Zyklen MTX bei etwa 30%
(NOA-03-Studie; Herrlinger et al., 2002). Die Gabe von Korticosteroiden im ersten Zyklus war
assoziiert mit der Induktion einer Komplettremission. Übereinstimmend mit der amerikanischen Studie
(Guha-Thakurta et al., 1999) zeigte sich eine gute Verträglichkeit der Therapie, mit zweimaligem
Auftreten von klinisch asymptomatischer Leukenzephalopathie, sowie interstitieller Pneumonie und
WHO-Grad IV-Thrombopenie, WHO-Grad IV-Leukopenie (mit tödlicher Infektion), WHO-Grad IVLeberenzymerhöhung und hochgradiger Mukositis bei jeweils einem von insgesamt 37 ausgewerteten
Patienten (179 Zyklen MTX; Herrlinger et al., 2002). Die zusätzliche Gabe von BCNU und
Procarbazin im Rahmen einer unizentrischen Pilotstudie induzierte eine Komplettremissionsrate von
53% und war gut verträglich (Korfel und Thiel, 1997). Das gleiche Schema führte in einer
multizentrischen randomisierten Studie (BMPD-Studie) nicht zu einer Verbesserung der
Komplettremissionsrate über 50% hinaus und war mit stärkerer Myelotoxizität assoziiert (Korfel und
Thiel, unpublizierte Daten). Der Stellenwert einer konsolidierenden WBRT in der Primärtherapie des
PCNSL zusätzlich zur MTX-haltigen Chemotherapie im Hinblick auf das rezidivfreie und
Gesamtüberleben bleibt aufgrund des Fehlens von Ergebnissen randomisierter Studien ungeklärt. Die
Applikation erst im Rezidiv könnte bei gleicher Wirksamkeit einen Aufschub möglicher
7
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Neurotoxizität bedeuten. Dies zu klären ist das Hauptziel der vorliegenden Studie.
In der NOA-03-Studie und der BMPD-Studie erreichten mindestens 50% der Patienten keine
Komplettremission mit der primären Chemotherapie. Für diese Patienten muß eine wirksame SalvageTherapie gefunden werden. Vorläufige Berichte legen nahe, daß sowohl WBRT mit
Komplettremission in 6 von 12 (Guha-Thakurta et al., 1999) bzw. 4 von 4 behandelten Patienten
(Boiardi et al., 1998) als auch Hochdosis-AraC-Therapie mit Komplettremission in 3 von 8
behandelten Patienten (DeAngelis et al., 1992; Abrey et al., 1998) oder PCV-Therapie mit dauerhaften
Remissionen in 4 von 7 Patienten (Herrlinger et al., 2000) als Salvage-Therapie wirksam sind. Um die
optimale Therapie für Patienten, die nicht mit einer kompletten Remission auf MTX ansprechen, zu
finden, wird deshalb in der vorliegenden Studie die WBRT im Vergleich zur Hochdosis-AraC
Therapie randomisiert untersucht. Für Patienten, die nach Durchlaufen dieses Arms der Studie erneut
ein Rezidiv erleiden, besteht die PCV-Chemotherapie als weitere Therapieoption.
Die Pathogenese der PCNSL ist nicht endgültig geklärt. Die phänotypische B-Zellnatur sowie die
Expression von ansonsten nur im Follikelzentrum hoch exprimiertem BCL-6 und MSH2 implizieren
eine histogenetische Herkunft bzw. Verwandschaft zu Follikelzentrumszellen (Larocca et al., 1998).
Im Gegensatz zu immunsupprimierten Patienten gelingt der Nachweis des Epstein-Barr-Virus (EBV)
bei immunkompetenten Patienten nur in Einzelfällen. Eine pathogenetische Beteiligung des humanen
Herpes-Virus-8 (HHV-8) wird diskutiert. Das 1994 entdeckte HHV-8 gehört zu der Familie der γHerpesviren, deren Mitglieder einen ausgeprägten Lymphotropismus besitzen. Die ätiologische Rolle
des HHV-8 beim Kaposi-Sarkom sowie verschiedenen lymphoproliferativen Erkrankungen wie dem
Castleman-Lymphom und dem AIDS-assozierten primary effusion-Lymphom ist mittlerweile gut
belegt. Der erstmalig von Corboy et al. (1998) beschriebene Nachweis von HHV-8 in 56% der
Biopsien aus Tumorgewebe bei Patienten mit PCNSL regte eine Diskussion über die pathogenetische
Rolle des Virus bei dieser Erkrankung an. Vorstellbar wäre, daß HHV-8-infizierte Lymphozyten das
Virus über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS transportieren, wo unter Immunschutzbedingungen eine
Vermehrung des Virus stattfindet. Das virale Genom enthält zudem einige Gene mit starker
Sequenzhomologie zu humanem Interleukin-6 und Zyklin-D1 sowie putative Onkogene, die eine Rolle
bei der Tumorgenese spielen könnten. Im Rahmen der Studie wird die Assoziation des PCNSL mit der
HHV-8-Infektion erstmalig an einem großen Patientengut systematisch prospektiv untersucht.
Verwendet wird dabei der molekulargenetische Nachweis des Virus im Liquor.
Für EBV-assoziierte Neoplasien, für Hodgkin-Lymphome und für HTLV-1-assoziierte T-ZellLymphome sind HLA-Gene als Suszeptibilitätsgene beschrieben (Taylor et al., 1996; Manns et al.,
1998; Chu et al., 1999). Die oben diskutierte Assoziation primärer ZNS-Lymphome mit
Virusinfektionen könnte in Zusammenhang mit einer unzureichenden Präsentation tumorassoziierter
Antigene und damit zusammenhängender defekter Immunstimulation gegen diese Antigene stehen.
Die Fähigkeit, eine suffiziente Immunantwort gegen bestimmte Antigene, insbesondere Virusantigene
zu induzieren, variiert zwischen verschiedenen HLA-Allelen. Um eine Assoziation von bestimmten
HLA-Genen mit der Entwicklung von ZNS-Lymphomen zu überprüfen, werden alle Patienten
innerhalb der Studie mittels PCR HLA-typisiert und die Frequenz der jeweiligen Allele in der
Studienpopulation mit der in der Normalbevölkerung verglichen.
Die Häufigkeit der prognostisch wichtigen Meningealbeteiligung des PCNSL (Blay et al., 1998) ist
unklar. Unter Verwendung zytologischer und biochemischer Parameter wurde sie in 40-70% der Fälle
diagnostiziert (DeAngelis et al., 1990; Balmaceda et al., 1995). Die großen Unterschiede in den
Häufigkeitsangaben könnten u.a. durch methodische Unsicherheit in der Beurteilung bei niedriger
Zellzahl und die Anwendung von Techniken unterschiedlicher Sensitivität und Spezifität bedingt sein.
Mit Hilfe modernerer Verfahren wie der Polymerase-Kettenreaktion zum Nachweis der monoklonalen
Ig-Gen-Umlagerung (Rhodes et al., 1996; Galoin et al., 1997) und immunzytologischer Untersuchung
auf Poly-L-Lysin-beschichteten Objektträgern (Kranz et al., 1989) konnte eine Meningeosis bei 40%
bzw. 50% der Patienten nachgewiesen werden. Die untersuchten Kollektive waren jedoch jeweils
klein. Die Studie bietet eine Gelegenheit, diese Angaben an einem großen multizentrischen
Patientenkollektiv prospektiv zu überprüfen.
Zusammenfassend wurde nach Vorerfahrungen der NOA-03- und der BMPD-Studie deutlich, daß
8
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
zunächst der Stellenwert der Strahlentherapie geklärt werden muß, bevor mit dem Ziel der
Optimierung der Lebensqualität bei hoher Wirksamkeit in einer Folgestudie das Konzept alleiniger
Chemotherapie in der Primärtherapie weiteruntersucht werden kann. Deshalb wurden beide
Vorläuferstudien terminiert und die vorliegende, neue bundesweite Studie initiiert. Gleichzeitig wird
randomisiert die Wirkung zweier in früheren Studien wirksamer Salvage-Therapien untersucht.
2.2 Prüfprodukte
2.2.1 MTX
2.2.1.1.Wirkungsweise
MTX hemmt als Folsäureanalogon die Dihydrofolsäurereduktase. Dieses Enzym reduziert
Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure, die in der Synthese von Purin- und Pyrimidin-Nukleotiden als
Kohlenstoffdonator dient. MTX hemmt deshalb die DNA-Synthese und DNA-Reparatur sowie die
Zellteilung.
2.2.1.2. Pharmakokinetik
MTX hat eine triphasische Plasma-Clearance. Die erste Halbwertszeit beträgt 0,75 h und repräsentiert
die rasche Verteilung. Die zweite Halbwertszeit beträgt 2 bis 3,4 h und beruht auf der renalen
Clearance. Die dritte Halbwertszeit beträgt 10,4 h und steht für die Rückdiffusion aus dem Gewebe ins
Plasma. MTX ist im Serum zu etwa 50% an Proteine gebunden. In die Zelle aufgenommenes MTX
wird an Glutaminsäuren gekoppelt. Glutaminisiertes MTX kann die Zelle erst nach Abspaltung der
Glutaminsäuren durch Hydrolasen wieder verlassen. Bei intravenöser Gabe von MTX werden 80-90%
der angewendeten Dosis innerhalb von 24 h unverändert über den Urin ausgeschieden.
Maximal 10% der angewendeten Dosis werden über die Leber ausgeschieden. Die renale
Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Die MTX-Clearance
korreliert eng mit der endogenen Kreatinin-Clearance.
Eine Liquorgängigkeit von MTX in Abhängigkeit von der Dosis ist von mehreren Untersuchern
demonstriert worden (Thyss et al., 1987; Borsi et al., 1988; Milano et al., 1990; Chatelut et al., 1991;
Millot et al., 1994; Glantz et al., 1998). Potentiell zytotoxische Liquorspiegel (>10-6 M) wurden mit
0,5 g/m2 nie und mit 2,5 g/m2 in 44% der Patienten erreicht (Thyss et al., 1987). Die Gabe von 5
g/m2/24h i.v. resultierte in zytotoxische Liquorspiegeln bei 66 bzw. 81% der untersuchten Kinder
(Milano et al., 1990, Millot et al., 1994). Dagegen wurden zytotoxische Liquorspiegel bei allen
Patienten mit Hirntumoren oder ALL erreicht, die mit 8 g/m2/4 h i.v. behandelt wurden (Borsi et al.,
1988; Chatelut et al., 1991; Glantz et al., 1998). Diese persistierten über 24-48 h (Chatelut et al.,
1991;Glantz et al., 1998).
Die intrathekale MTX-Gabe führt zwar zu zytotoxischen Liquorspiegeln (Hryniuk und Bertino, 1969),
aber mit sehr inhomogener Verteilung (Shapiro et al., 1975). Darüberhinaus ist die Penetration von
MTX aus dem Liquor ins Hirngewebe nur marginal, so daß eine effiziente Therapie intrazerebral
lokalisierter Läsionen damit nicht möglich ist. Eine Verstärkung der Neurotoxizität von systemisch
appliziertem MTX und Schädelbestrahlung durch intrathekale MTX-Therapie wurde beschrieben
(Bleyer, 1981).
Im Rahmen der vorliegenden Studie wird 4 g/m2 MTX über 4 h i.v. verabreicht. Diese kurze
Infusionszeit ist unbedingt einzuhalten, nachdem bei PCNSL-Patienten gezeigt wurde, daß eine 3stündige Infusion von 100 mg/kg (entspricht ungefähr 3.5 g/m2) zu einer signifikant höheren
Ansprechrate führte (15/16 Patienten) als eine 6-stündige Infusion der gleichen Menge (Ansprechen in
7/12 Patienten) (Hiraga et al., 1999).
2.2.1.3. Nebenwirkungen der Hochdosis-Therapie mit MTX
Die hochdosierte MTX-Therapie kann mit schwerer Akuttoxizität verbunden und sogar tödlich sein.
Die Hochdosis-Therapie führt zu einer verstärkten Umwandlung von MTX in Hydroxy-MTX.
Nierenfunktionsstörungen verstärken die Toxizität erheblich. Die Kreatinin-Clearance sollte deshalb
9
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
vor Beginn jedes Zyklus mindestens 50 ml/min betragen. Die Gefahr der Nierenschädigung wird durch
vermehrten Anfall von Hydroxy-MTX größer, weil dieser Metabolit schlechter löslich ist als MTX.
Die Nephrotoxizität entsteht vor allem durch die Präzipitation von MTX und 7-Hydroxy-MTX in den
Nierentubuli. Die Löslichkeit von MTX und Hydroxy-MTX ist abhängig vom pH:
pH
5
6
7
MTX (mg/l) Hydroxy-MTX (mg/l)
0,39
0,13
1,55
0,37
9,04
1,55
Falls sich ein Nierenversagen entwickelt, sollten sehr hohe Dosen Folinsäure (Leucovorin ;100-200
mg/m2) alle 3-6 h gegeben werden. Leucovorin vermindert nicht die renale Toxizität, sondern die
Toxizität für das Knochenmark und die Mucosa. Die Leucovorin-Gabe sollte solange fortgesetzt
werden, bis die MTX-Spiegel im Serum unter 0,1 µM gefallen sind. Hämodialyse hat sich in der
Behandlung der Nierenschädigung nicht als sehr wirksam erwiesen. Bei ausgeprägter Toxizität,
insbesondere Nephrotoxizität, ist die Infusion von rekombinanter Carboxypeptidase-G2 (50 U/kg i.v.
in 5 min, Wiederholung möglich nach 24 h), die MTX hydrolysiert, auch bei älteren Patienten effektiv
(Krackhardt et al., 1999). Die Vermeidung einer Nierenschädigung hat jedoch absoluten Vorrang. Dies
wird am besten durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr erreicht. Die Urinausscheidung sollte über 100
ml/h liegen, der Urin-pH auf einem Wert von 7 gehalten werden. Penizillin, Sulfonamide, Salizylate
und nicht-steroidale Antirheumatika sollten spätestens eine Woche vor dem ersten MTX-Zyklus
abgesetzt werden.
MTX kann sowohl nach i.v. als auch nach intrathekaler Gabe ZNS-Toxizität verursachen,
insbesondere in Kombination mit Schädelbestrahlung (Bleyer et al., 1981). Bei Patienten mit
vorausgegangener Schädelbestrahlung ist die hochdosierte MTX-Gabe aufgrund der sehr hohen Rate
an Leukenzephalopathie obsolet. In einer vorläufigen Auswertung der NOA-03-Studie entwickelten 2
von 37 Patienten eine klinisch inapparente Leukenzephalopathie mit alleiniger hochdosierter MTXTherapie.
Die Akuttoxizität von MTX besteht in einer Myelosuppression mit einem Nadir nach 6-13 Tagen für
die Anämie, nach 4-7 Tagen für die Leukopenie und nach 5-12 Tagen für die Thrombopenie. Die
ansonsten bei MTX-Therapie häufige Mukositis trat in der NOA-03-Studie nur sehr selten (<10% der
Zyklen) und nur einmal hochgradig auf. Dies ist vermutlich auf den frühen Beginn des LeucovorinRescues 24 h nach Beginn der MTX-Infusion zurückzuführen. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,
Alopezie, Hepatitis und Dermatitis sind weitere potentielle Nebenwirkungen. Die MTX-verursachte
Alveolitis ist selten und spricht auf Steroidtherapie an. In Einzelfällen kommt es zu einer allergischen
Reaktion.
MTX verläßt nur langsam die „dritten“ Kompartimente, einschließlich Paravasate, Pleuraergüsse und
Aszites. Dies kann zu einer Verstärkung der Toxizität führen, so daß hier eine Dosisreduktion bzw.
eine Verstärkung der Rescue-Maßnahmen vorgenommen werden muß. Die Toxizität von MTX ist bei
prolongierter Persistenz niedriger Konzentrationen in systemischer Zirkulation höher als bei
kurzanhaltenden hohen Konzentrationen (Goldie et al., 1972).
2.2.2. Dexamethason
Dexamethason wirkt bei PCNSL direkt lymphozytotoxisch und antiödematös. Häufig ist allein mit
Dexamethason nicht nur eine deutliche klinische Besserung, sondern auch eine nahezu komplette,
allerdings meist nur kurz anhaltende Rückbildung des PCNSL zu erzielen (Herrlinger et al., 1996). In
der NOA-03-Studie war die Kortikosteroidgabe im ersten Zyklus MTX mit der Induktion einer
Komplettremission assoziiert (Herrlinger et al., 2002). Die Behandlung mit Dexamethason vor der
histologischen Sicherung ist aufgrund der dadurch induzierten Nekrosenbildung und damit erschwerter
Beurteilbarkeit der Histologie unbedingt zu vermeiden. Sollte eine antiödematöse Therapie vor der
Biopsie klinisch dringend indiziert sein, so sollte auf alternative Pharmaka wie z.B. Mannitol
zurückgegriffen werden. Nach Möglichkeit sollte die erste Dexamethason-Gabe 3 Tage vor der ersten
10
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
MTX-Gabe erfolgen, um einen zu raschen Tumorzerfall, der eine Blutung induzieren kann, zu
vermeiden (Korfel und Thiel, unveröffentlichte Beobachtung).
Im Blut wird Dexamethason zu ca. 60% unspezifisch an Albumin gebunden, der Rest zirkuliert frei.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt > 300 min, die biologische Halbwertszeit > 48 h. Die Inaktivierung
erfolgt überwiegend in der Leber. Nach schnellem Absetzen einer hochdosierten längerdauernden
Therapie (> 2 Wochen) kann es zu einer akuten oder latenten Nebenniereninsuffizienz kommen und
ferner zu einem Kortikoidentzugssyndrom mit Fieber, Arthralgien, Myalgien und allgemeinem
Krankheitsgefühl. Durch langandauernde Therapie kann ein Cushing-Syndrom induziert werden.
Weitere Nebenwirkungen sind: Diabetes mellitus oder Verschlechterung einer bestehenden
diabetischen Stoffwechsellage, erhöhtes Infektionsrisiko, Störung der Wundheilung und Atrophie des
subkutanen Gewebes, Ulzera duodeni und ventrikuli, Myopathie, Osteoporose, psychische Störungen,
Katarakt, Ekchymosen und Neigung zu Purpura. Zur Vermeidung der Nebenwirkungen ist die Gabe
von Dexamethason in der Studie mit einer Dosis von 3 x 8 mg oral/Tag auf eine Gesamtdauer von 10
Tagen und nur auf den ersten Zyklus zu begrenzen. Ein weiterer Grund für das Absetzen des
Dexamethasons im weiteren Verlauf liegt in der durch Dexamethason induzierten Stabilisierung der
Blut-Hirn-Schranke, die die ZNS-Penetration von Zytostatika erschweren kann.
2.2.3 AraC
2.2.3.1 Wirkungsweise
AraC (Cytarabin, 1-β-Arabinofuranosylcytosin) ist ein Nukleosidanalogon, das nach intrazellulärer
Phosphorylierung zu Ara-CTP wie dCTP in die DNA eingebaut wird. In die DNA eingebautes AraC
ist ein potenter Inhibitor von DNA-Polymerasen, die die Synthese des DNA-Stranges und die
Reparatur chemisch induzierter DNA-Schäden steuern, und hemmt auf diese Weise DNA-Replikation
und -Reparatur. Neben der oben skizzierten zytotoxischen Wirkung wird auch eine
differenzierungsinduzierende Wirkung auf maligne Zellen diskutiert. AraC dringt in niedriger
Konzentration über aktive Nukleosidtransportmechanismen in die Zelle ein, bei hoher Konzentration
auch über passive Diffusionsprozesse. Intrazellulär steht der Phosphorylierung von AraC der Abbau in
nichttoxische Metaboliten mittels Cytidin-Deaminase entgegen. Eine Resistenz gegenüber AraCinduzierter Zytotoxizität kann sich durch verminderte Expression der Aktivität von
Deoxycytidinkinase, durch Expansion des intrazellulären CTP-Pools, erhöhte Aktivität von CytidinDeaminase oder verminderten aktiven Transport durch die Zellmembran entwickeln.
2.2.3.2 Pharmakokinetik
Nach i.v. Gabe fällt der AraC-Plasmaspiagel rasch mit einer ersten Halbwertszeit von 7-20 min und
einer zweiten Halbwertszeit von 30-150 min ab. Über 70% der verabreichten Dosis wird als inaktiver
Metabolit AraU über den Urin ausgeschieden. Durch Gabe hoher Dosen und durch eine hohe
Infusionsrate werden eine Sättigung der Cytidin-Deaminase und dadurch hohe Plasmaspiegel erreicht.
Als Resultat einer niedrigen Konzentration von Cytidin-Deaminase im ZNS wird hier eine
Akkumulation von AraC und AraCTP beobachtet. Suffiziente AraC-Spiegel im Liquor sind nur mit
Hochdosis-AraC zu erreichen. Die Gabe von 3 g/m2/3 h i.v. resultierte in einer Liquorkonzentration bis
1.070 ng/ml, entsprechend 6-22% der korrespondierenden Plasmakonzentrationen, während Dosen von
0,5-1 g/m2 keine therapeutischen Liquorspiegel (<100 ng/ml) produzierten (Slevin et al., 1983). Nach
der Infusion fielen die Liquorspiegel mit einer Halbwertszeit > 2 h. Dies bedeutet, daß bei wiederholter
Gabe alle 12 h potentiell toxische Spiegel über die gesamte Dauer der Hochdosis-AraC-Therapie
aufrechterhalten werden können. Im Hinblick auf die mögliche Neurotoxizität sollte die Infusionszeit
von 3 h nicht unterschritten werden. Im Rahmen der Studie erfolgt die Hochdosis-AraC-Therapie als
intravenöse Infusion über 3 h von 3 g/m2, insgesamt in 4 Gaben innerhalb von 2 Tagen jeweils in 12stündigen Abständen.
2.2.3.3 Nebenwirkungen
Hochdosis-AraC-Therapie kann zu schwerer Myelotoxizität führen. Die Nadire für Leukozyten und
Thrombozyten treten in der Regel zwischen Tag 7 und 14 eines Zyklus auf. Bis Tag 21 steigen diese
11
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Werte wieder an. Dies rechtfertigt die Verabreichung von Hochdosis-Ara-C in 21-tägigen Zyklen. Als
weitere häufigere Nebenwirkungen sind aus früheren Studien mit Hochdosis-AraC Übelkeit und
Erbrechen bekannt. Ähnlich MTX kann AraC zu gastrointestinalen Ulzerationen mit Mukositis,
Diarrhoe,
Ileus
und
Darmwandperforationen
führen.
Außerdem
sind
reversible
Leberfunktionsstörungen, intrahepatische Cholestase und in Einzelfällen Pankreatitis und
Lebervenenthrombose beschrieben. Pulmonale Komplikationen von Seiten eines akuten meist
reversiblen Lungenödems können auftreten. In Einzelfällen wurden auch Perikarditiden und passagere
Herzrhythmusstörungen beschrieben. Hochdosis-AraC kann auch eine isolierte Konjunktivitis sowie
ein Syndrom aus Fieber, Myalgien, Konjunktivitis, Knochenschmerz und thorakalem Schmerz
induzieren, das mit Cortisonpräparaten behandelt werden kann.
Es kann ein akutes Psychosyndrom auftreten, das auch nach Absetzen der Therapie bei 30% der
Patienten nicht vollständig reversibel ist. Cerebelläre Toxizität mit Ataxie und Dysarthrie tritt in 15%
der Patienten auf. Auch eine demyelinisierende periphere Neuropathie ist in Einzelfällen im
Zusammenhang mit AraC-Therapie beschrieben. Neurotoxizität tritt insbesondere bei Patienten über
50 Jahre und Patienten mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten auf. Eine Verstärkung der Neurotoxizität
durch Kombination mit Radiotherapie wurde beschrieben (Baker et al., 1991). Selten finden sich
Dermatitiden und eine neutrophile ekkrine Hydradenitis (7-14 Tage nach AraC-Applikation). In
Einzelfällen kommt es zu einer allergischen Reaktion auf AraC.
2.2.4 Strahlentherapie (WBRT)
Wirkmechanismus der Strahlentherapie ist in erster Linie die Induktion von DNA-Schäden und eines
zytotoxischen oder reproduktiven Zelltods von Tumorzellen.
2.2.4.1 Nebenwirkungen der Strahlentherapie
Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie des Schädels in Form der WBRT sind Haarausfall,
Rötung und Entzündung der Kopfhaut, Mundtrockenheit oder Geschmacksstörung, Hörstörung,
Müdigkeit oder vorübergehende Zunahme vorbestehender neurologischer Störungen wie
Kopfschmerzen, zerebralorganische Krampfanfälle oder Paresen.
Frühe Spätfolgen können innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Strahlentherapie auftreten und
werden auf eine vorübergehende Funktionsstörung der Oligodendrozyten mit passagerer
Demyelinisierung zurückgeführt. Typisch ist eine Verschlechterung der neurologischen Symptomatik,
verbunden mit Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.
Langzeitfolgen in Form von Leukenzephalopathie oder Hirngewebsnekrosen sind bei alleiniger
Strahlentherapie des Gesamthirns mit 45 Gy Gesamtdosis und Einzelfraktionen von 1,5 Gy
unwahrscheinlich, aber bei kombinierter Radiochemotherapie grundsätzlich zu befürchten. Bei der
angegebenen Fraktionierung entspricht das Leukenzephalopathierisiko in etwa dem einer Bestrahlung
mit 40 Gy in konventioneller Fraktionierung von 1,8 Gy.
2.3 Patientenauswahl
Die Inzidenz von PCNSL wurde in USA mit 0.43:100 000 pro Jahr bestimmt (Surawicz et al., 1999).
Ähnliche Inzidenz vorausgesetzt, kommt es in Deutschland zu etwa 340 Neuerkrankungen pro Jahr.
Die vorliegende Studie wird als bundesweite Multizenterstudie durchgeführt. In den bundesweiten
Vorgängerstudien (NOA-03, BMPD) waren seit deren Start während eines Zeitraums von etwa 18
Monaten zusammen 90 Patienten rekrutiert worden. Da ferner die Rekrutierung in der Anfangsphase
der Vorläuferstudien eher unterdurchschnittlich war und bei der jetzt vorliegenden Studie nun auch
Patienten mit Karnofsky-Index zwischen 30 und 50 aufgenommen werden, sollten mindestens 75
Patienten pro Jahr rekrutiert werden können. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung mit geringen
Fallzahlen pro Zentrum wird nicht gefordert, daß Zentren für eine Teilnahme an der Studie eine
bestimmte Mindestanzahl von Patienten einschleusen müssen.
Alle Studienzentren verpflichten sich, alle Patienten im Rahmen der Studie zu dokumentieren.
Patienten, die alle Studieneinschlußkriterien erfüllen (siehe 5. und Aufnahmebogen 16.7.1.1) werden
12
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
nach Studienprotokoll behandelt, für alle anderen Patienten wird vor Ort über die jeweilige Therapie
entschieden. Unabhängig hiervon werden auch Patienten, die nicht nach Studienprotokoll behandelt
werden, dokumentiert (Dokumentationsbogen 16.7.1.14 und .16.7.1.15).
2.4 Literatur
Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 16:859-863, 1998
Amadori S, Papa G, Avvisati G, Petti MC, Motta M, Salvagnini M, Meloni G, Martelli M, Monarca B, Mandelli F. Sequential
combination of systemic high-dose araC and asparaginase for the treatment of central nervous system leukemia and lymphoma. J Clin
Oncol 2:98-105, 1984
Baker WJ, Royer GL, Weiss RB. Cytarabine and neurologic toxicity. J Clin Oncol 9:679-693,1991
Balmaceda C, Gaynor JJ, Sun H, Gluck JT, DeAngelis LM. Leptomeningeal tumor in primary CNS lymphoma: recognition, significance
and implications. Ann Neurol 38:202-206, 1995
Blay JY, Conroy T, Chevreau C, Thyss A, Quesnel N, Eghbali H, Bouabdallah R, Coiffier B, Wagner JP, LeMevel A, DramaisMarcel D,
Baumelou E, Chauvin F, Biron P. High-dose methotrexate for the treatment of primary cerebral lymphomas: Analysis of survival and
late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol 16:864-871, 1998
Bleyer WA. Neurologic sequelae of methotrexate and ionizing radiation: A new classification. Cancer Treat Rep 65(Suppl.1):89-98,
1981
Boiardi A, Silvani A, Pozzi A, Salmaggi A. Radiotherapy at tumor recurrence in primary CNS lymphoma. Neurology 50:1934-1935,
1998
Borsi JD, Klepp O, Moe PJ. PharmCalc: Program for the calculation of clinical pharmacokinetic parameters of methotrexate. Cancer
Chemother Pharmacol 22:339-343, 1988
Chamberlain MC, Levin VA. Primary central nervous system lymphoma: a role for adjuvant chemotherapy. J Neuro-Oncol 14:271-275,
1992
Chatelut E, Roche H, Plusquellec Y, Peyrille F, De Biasi J, Pujol A, Canal P, Houin G. Pharmacokinetic modeling of plasma and
cerebrospinal fluid methotrexate after high-dose intravenous infusion in children. J Pharm Sci 80:730-734, 1991
Cher L, Glass J, Harsh GR, Hochberg FH. Therapy of primary CNS lymphoma with methotrexate based chemotherapy and deferred
radiotherapy: Preliminary results. Neurology 46:1757-1759, 1996
Chu PG, Chang KL, Chen WG, Chen YY, Shibata D, Hayashi K, Bacchi C, Bacchi M, Weiss LM. Epstein-Barr virus (EBV) nuclear
antigen (EBNA)-4 mutation in EBV-associated malignancies in three different populations. Am J Pathol 155:941-947, 1999
Corboy JR, Garl PJ, Kleinschmidt-DeMasters BK. Human herpesvirus 8 DNA in CNS lymphomas from patients with and without AIDS.
Neurology 50:335-340, 1998
DeAngelis LM, Yahalom J, Heinemann MH, Cirrincione C, Thaler HT, Krol G. Primary CNS lymphoma: combined treatment with
chemotherapy and radiotherapy. Neurology 40:80-86, 1990
DeAngelis LM, Yahalom J, Thaler HAT, Kher U. Combined modality therapy for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 10:635-643,
1992
Desablens B, Gardembas M, Haie-Meder Ch. Primary central nervous system lymphoma: long term results of the GOELAMS LCP 88
trial with a focus on neurological complications among the 152 patients. Ann Oncol 10(Suppl.3):14, 1999
Early AP, Preisler HD, Slocum H, Rustum YM. A pilot study of high-dose 1-D-arabinofuranosylcytosine for acute leukemia and
refractory lymphoma: clinical response and pharmacology. Cancer Res 42:1587-1592, 1982
Eby NL, Gruffermann S, Flannelly CM, Schold SC, Vogel FS, Burger PC. Increasing incidence of primary brain lymphoma in the US.
Cancer 62:2461-2465, 1988
Freilich RJ, Delattre JY, Monjour A, DeAngelis LM. Chemotherapy without radiation therapy as initial treatment for primary CNS
lymphoma in older patients. Neurology 46:435-439, 1996
Galoin S, Daste G, Apoil PA, Chollet F, Roda D, Blancher A, Delsol G, Chittal S, Al Saati T. Polymerase chain reaction on
cerebrospinal fluid cells in the detection of leptomeningeal involvement by B-cell lymphoma and leukemia: a novel strategy and its
implications. Br J Hematol 99:122-130, 1997
13
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma:
long-term outcome. J Neurosurg 81:188-195, 1994
Glantz MJ, Cole BF, Recht L, Akarley W Mills P, Saris S, Hochberg F, Calabresi P, Egorin MJ. High-dose intravenous methotrexate for
patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16:1561-1567, 1998
Goldie JH, Price LA, Harrap KR. Methotrexate toxicity: correlation with duration of administration, plasma levels, dose, and excretion
pattern. Eur J Cancer 8:409-414, 1972
Guha-Thakurta N, Damek D, Polack C, Hochberg FH. Intravenous methotrexate as initial treatment for primary central nervous system
lymphoma. Response to therapy and quality of life of patients. J Neuro-Oncol 43:259-268, 1999
Herrlinger U, Schabet M, Eichhorn M, Petersen D, Grote EH, Meyermann R, Dichgans J. Prolonged corticosteroid-induced remission in
primary central nervous system lymphoma: report of a case and review of the literature. Eur Neurol 36:241-243, 1996
Herrlinger U, Brugger W, Bamberg M, Küker W, Dichgans J, Weller M. PCV salvage chemotherapy for primary CNS lymphoma.
Neurology 54:1707-1708, 2000
Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, Kortmann RD, Engel C, Schmeck HJ, Mergenthaler HG, Krauseneck P, Benoehr HC, Meisner C,
Kanz L, Bamberg M, Dichgans J, Weller M for the Neuro-Oncology Working Group (NOA) of the German Cancer Society. NOA03
multicenter trial of single agent high-dose methotrexate for primary CNS lymphoma. Ann Neurol 51:247-252, 2002
Hiraga S, Arita N, Ohnishi T, Kohmura E, Yamamoto K, Oku Y, Taki T, Sato M, Aozasa K, Yoshimine T. Rapid infusion of high-dose
methotrexate resulting in enhanced penetration into cerebrospinal fluid and intensified tumor response in primary central nervous system
lymphomas. J Neurosurg 91:221-30, 1999
Hryniuk VM, Bertino JP. Treatment of leukemia with large doses of methotrexate and folinic acid: Clinical-biochemical correlates. J
Clin Invest 49:2140-2148, 1969
Korfel A, Thiel E. Successful treatment of Non-Hodgkin`s lymphoma of the central nervous system with BMPD chemotherapy followed
by radiotherapy. Leuk Lymph 30:609-617, 1997
Korfel A, Thiel E. Primäre ZNS-Lymphome. Pathogenese, Klinik, Therapie. Deutsches Ärzteblatt 96:286-291, 1999
Krackhardt A, Schwartz S, Korfel A, Thiel E. Carboxypeptidase G2 rescue in a 79 year-old patient with cranial lymphoma after high–
dose methotrexate induced acute renal failure. Leuk Lymphoma 35:631-635, 1999
Kranz BR, Thiel E, Thierfelder S. Immunocytochemical identification of meningeal leukemia and lymphoma: poly-L-lysine-coated
slides permit multimarker analysis even with minute cerebrospinal fluid cell specimens. Blood 7:1942-1949, 1989
Larocca LM, Capello D, Rinelli A Nori S, Antinori A, Gloghini A, Cingolani A, Migliazza A, Saglio G, Cammilleri-Broet S, Raphael M,
Carbone A, Gaidano G. The molecular and phenotypic profile of primary central nervous system lymphoma identifies distinct categories
of the disease and is consistent with histogenetic derivation from germinal center-related B-cells. Blood 92:1011-1019, 1998
Manns A, Hanchard B, Morgan OS, Wilks R, Cranston B, Nam JM, Blank M, Kuwayama M, Yashiki S, Fujiyoshi T, Blattner W,
Sonoda S. Human leukocyte antigen class II alleles associated with human T-cell lymphotropic virus type I infection and adult T-cell
leukemia. J Natl Cancer Inst 90:617-622, 1998
Milano G, Thyss A, Serre Debeauvais F, Laureys G, Benoit Y, Deville A, Dutour C, Robert A, Otten J, Behar C. CSF drug levels for
children with acute lymphoblastic leukemia treated by 5 g/m2 methotrexate. Eur J Cancer 26:492-495, 1990
Millot F, Rubie H, Mazingue F, Mechinaud F, Thyss A. Cerebrospinal fluid drug levels of leukemic children receiving 5 g/m2
methotrexate. Leuk Lymph 14:141-144, 1994
Morra E, Lazzarino M, Brusamolino E, Pagnucco G, Castagnola C, Bernasconi P, Orlandi E, Corso A, Santagostino A, Bernasconi C.
The role of systemic high-dose cytarabine in the treatment of central nervous system leukemia. Cancer 72:439-446, 1993
Nelson DF, Martz KL, Bonner H, Nelson JS, Newall J, Kerman HD, Thomson JW, Murray KJ. Non-Hodgkin's lymphoma of the brain:
can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the radiation therapy oncology group
(RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:9-17, 1992
O`Brien P, Roos D, Liew K. A phase 2 study of brief single agent IV methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma.
Ann Oncol 10:(Suppl.3):14, 1999
Reni M, Ferreri AJM, Garancini MP, Villa S. Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma in
immunocompetent patients: Results of a critical review of the literature. Ann Oncol 8:227-234, 1997
Rhodes CH, Glantz MJ, Glantz L, Lekos A, Sorenson GD, Honsinger C, Levy NB. A comparison of polymerase chain reaction
examination of cerebrospinal fluid and conventional cytology in the diagnosis of lymphomatous meningitis. Cancer 77:543-549, 1996
14
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, Nussenblat R, Whitcup SM, Brouwers P, Patronas N, Heiss J, Jaffe E, De Smet M, Kohler D,
Simon R, Wittes R. Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 16:3000-3006, 1998
Schabet M, Herrlinger U, Weller M, Bamberg M, Clemens R, Dichgans J. Neue Entwicklungen in Diagnostik und Therapie primärer
Non-Hodgkin-Lymphome des zentralen Nervensystems. Nervenarzt 68:298-308, 1997
Schultz C, Scott C, Sherman W, Donahue B, Fields J, Murray K, Fisher B, Abrams R, Meis-Kindblom J. Preirradiation chemotherapy
with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy
oncology group protocol 88-06. J Clin Oncol 14:556-564, 1995
Shapiro WR, Young DF, Mehta BP. Methotrexate distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections.
N Engl J Med 293:161-166, 1975
Slevin ML, Piall EM, Aherne GW, Harvey VJ, Johnston A, Lister TA. Effect of dose and schedule on pharmacokinetics of high-dose
cytosine arabinoside in plasma and cerebrospinal fluid. J Clin Oncol 1:546-551, 1983
Surawicz TS, McCarthy BJ, Kupelian V, Jukich PJ, Bruner JM, Davis FG, and the collaborating registries of the central nervous tumor
registry of the United States. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the central brain tumor registry of
the United States, 1990-1994. Neuro-Oncology 1:14-25, 1999
Taylor GM, Gokhale DA, Crowther D, Woll P, Harris M, Alexander F, Jarrett R, Cartwright RA. Increased frequency of HLADPB*0301 in Hodgkin’s disease suggests that susceptibility is HVR-sequence and subtype-associated. Leukemia 10:854-859, 1996
Thyss A, Milano G, Deville A, Manassero J, Rence N, Schneider M. Effect of dose and repeat intravenous 24hr infusion of methotrexate
on cerebrospinal fluid availabilty in children with hematological malignancies. Eur J Cancer Clin Oncol 6:843-847, 1987
15
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
3. Ziele
Ziel der Studie ist es, Patienten mit PCNSL primär systemisch mit hochdosiertem MTX zu behandeln
und den Stellenwert der WBRT in der Primärtherapie zu definieren, d.h., zu analysieren, ob nach der
primären Chemotherapie eine Bestrahlung einschließlich der möglichen Spätfolgen bis zum Rezidiv
aufgeschoben werden kann, ohne daß Einbußen für das progressionsfreie Überleben und das
Gesamtüberleben auftreten. Diese Studie ist weltweit die erste Studie, die dies systematisch,
kontrolliert und randomisiert untersucht. Mit sechsmaliger Gabe von Hochdosis- MTX und
anschließender Strahlentherapie enthält die Studie einen Arm, der zumindest nach mehrheitlicher
Einschätzung einem „Standardarm der Primärtherapie“ am nächsten kommt (A1) und dem gegenüber
die Strahlentherapie bei Rezidiv bezüglich progressionsfreiem Überleben verglichen wird (A2).
Darüberhinaus wird in dieser Studie analysiert, inwiefern bei Versagen der Primärtherapie eine
Salvage-Therapie mit AraC der Strahlentherapie als „Standardarm“ bezüglich progressionsfreiem
Überleben und Gesamtüberleben ebenbürtig ist (Arm B1 und B2). Unter den unter 9.2 angegebenen
statistischen Parametern wird sich eine Antwort auf beide Fragen ergeben.
3.1 Primäres Studienziel ist
• Überlebenszeit vom Beginn der Therapie mit Hochdosis-MTX bis zum Tod oder letztem Followup in allen Studienarmen
3.2 Sekundäre Studienziele sind
• Komplettremissionrate unter primärer MTX- und Dexamethason-Therapie
• Komplettremissionsrate unter Salvage-Therapie (WBRT vs. Hochdosis-AraC-Chemotherapie).
• Progressionsfreie Überlebenszeit gerechnet ab Therapiebeginn in der Studie bis zum Rezidiv,
Progreß, Tod oder oder letztem Follow-up in allen Studienarmen
• Untersuchung der Akuttoxizität von Hochdosis-MTX-Therapie, WBRT und AraC-Therapie
• Evaluation der Lebensqualität gemessen anhand der EORTC-QLQ 30- und EORTC-QLQ BrainFragebögen und des kognitiven Leistungsprofils festgestellt im Mini-Mental-Test nach MTXTherapie, WBRT und AraC-Therapie
• Erfassung der verzögerten Neurotoxizität in den 4 Armen der Studie gemessen an der Rate der
asymptomatischen und symptomatischen konfluierenden Marklagerläsionen in der
Kernspintomographie
• Untersuchung des Liquors auf Meningealbeteiligung mittels Immunzytologie auf Poly-L-Lysinbeschichteten Objektträgern und PCR sowie auf HHV-8-Infektion mittels PCR
• Evaluation einer Assoziation des PCNSL mit bestimmten HLA-Konstellationen
Im Rahmen der Behandlung im Arm A der Studie werden alle Patienten mit den nach Lage der
bisherigen Studien wirksamen Therapeutika MTX und Strahlentherapie behandelt. In Frage steht nur
die sequentielle Anordnung der beiden Therapieprinzipien. Bei weiterer Progredienz der Erkrankung
nach WBRT können Patienten andere als wirksam bekannte Chemotherapeutika, z.B. das PCVSchema (Procarbazin, CCNU, Vincristin) oder experimentelle Therapien nach Maßgabe des jeweiligen
Studienzentrums erhalten. In den Armen B1 und B2 wird eine sicher, aber zeitlich nur begrenzt
wirksame Therapie (WBRT) gegen eine wahrscheinlich wirksame Salvage-Therapie getestet, ohne den
Patienten der Gefahr einer unwirksamen, nebenwirkungsreichen Therapie auszusetzen. Auch hier kann
bei weiterer Progredienz der Erkrankung mit anderen als wirksam bekannten Chemotherapeutika wie
z.B. nach PCV-Schema oder experimentellen Therapien nach Maßgabe des jeweiligen
Studienzentrums behandelt werden.
16
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
4. Studiendesign (Abb. 1)
Am Anfang der Studie stehen 6 14-tägige Zyklen einer Hochdosis-MTX-Therapie. Bereits beim
Einschluß in die Studie erfolgt zentral in der Studienzentrale im UKBF Berlin die Randomisierung.
Patienten, die alle Einschlußkriterien erfüllen, sollen innerhalb von 14 Tagen nach Diagnosestellung
die erste systemische Therapie mit 4 g/m2 MTX i.v. über 4 h erhalten. Im ersten Zyklus wird zusätzlich
Dexamethason in einer Dosierung von 3 x 8 mg/Tag oral über 10 Tage gegeben. Diese Medikation mit
Dexamethason sollte 3 Tage vor der ersten MTX-Applikation beginnen. Zehn bis 14 Tage nach der 3.
und 6. MTX-Gabe wird das Ansprechen auf die MTX-Therapie mit Hilfe der Kernspintomographie,
bei Vorliegen eines Liquorbefalls auch durch erneute Liquoruntersuchung, beurteilt. Bei klinischer
Verschlechterung kann auch zu jedem anderen Zeitpunkt eine Beurteilung des Ansprechens erfolgen.
In Zweifelsfällen entscheidet das neuroradiologische Referenzzentrum (Abteilung für Neuroradiologie,
Universität Tübingen) über die Beurteilung des Ansprechens auf MTX-Therapie. Bei Erreichen einer
Komplettremission nach Abschluß der Hochdosis-MTX-Therapie werden Patienten im Rahmen der
Studie mit WBRT (45 Gy in 1.5 Gy-Fraktionen) beginnend minimal 4, maximal 7 Wochen nach Ende
der Chemotherapie (Arm A1) oder WBRT erst bei Rezidiv (Arm A2) behandelt. Bei erfolgloser
Primärtherapie (Teilremission, Stable disease nach dem 6. Zyklus, Progreß zu jedem beliebigen
Zeitpunkt der MTX-Therapie) erhalten die Patienten WBRT (45 Gy in 1.5 Gy Fraktionen; Arm B1)
oder Hochdosis-AraC-Chemotherapie 3 g/m2 i.v. über 3 h alle 12 h über 2 Tage (Arm B2)
entsprechend der Randomisierung. Auch bei Toxizität unter Hochdosis-MTX-Therapie, die zum
Abbruch der MTX-Behandlung vor der Applikation von 6 Zyklen MTX führt (siehe
Abbruchkriterien)aber weitere AraC-Therapie oder WBRT erlaubt, erfolgt die weitere Behandlung
entsprechend der Randomisierung im Nicht-CR-Arm. Die Hochdosis-AraC-Therapie wird in vier 3wöchigen Zyklen verabreicht. Sollte eine Komplettremission schon nach einem oder zwei Zyklen
vorliegen, wird nur noch ein weiterer Zyklus appliziert. Ein crossover in den Armen B erfolgt nicht.
Bei Rezidiv bzw. Progress nach Abschluß eines kompletten Behandlungsarmes kann der Patient mit
Chemotherapie nach PCV-Protokoll oder im Arm B2 mit WBRT behandelt werden. Die Entscheidung
hierüber ist dem einzelnen Studienzentrum überlassen.
Es handelt sich bei der G-PCNSL-SG-1-Studie um eine prospektive, kontrollierte Phase-IV-Studie mit
zentraler Randomisierung. Patienten in beiden Armen werden nach Alter (<60; >60) und nach Klinik
stratifiziert randomisiert, um den Einfluß des wichtigsten therapieunabhängigen Prognosefaktors zu
minimieren. Die Stratifizierung wird nicht verblindet durchgeführt. Die Randomisierung erfolgt beim
Einschluß in die Studie zentral im Insitut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie,
Klinikum Benjamin Franklin der FU Berlin.
Die geplante Studiendauer liegt bei 7 Jahren mit 4 Jahren Rekrutierungsphase und anschließender 3jähriger Nachbeobachtungsphase und 6-monatiger Auswertephase. Für einen individuellen Patienten
beträgt die Behandlungszeit in Arm A1 12 Wochen für 6 Zyklen MTX-Therapie plus, nach einer Pause
von 4-7 Wochen, weitere 6 Wochen bis zum Abschluß der WBRT (Arm A1). In Arm A2 erfolgt die
Bestrahlung (insgesamt 6 Wochen) erst bei Rezidiv. Bis dahin wird der Patient ebenso wie Patienten in
A1 nach WBRT in festgelegten Abständen nachbeobachtet. Im Arm B folgt auf die MTX-Therapie
unmittelbar die 6-wöchige WBRT (Arm B1) oder die maximal 3-monatige AraC-Therapie. Nach
Abschluß der im Protokoll vorgesehenen Therapie werden alle Patienten für mindestens 3 Jahre
nachbeobachtet.
17
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Abb. 1: Flußdiagramm der G-PCNSL-SG-1-Studie
Randomisierung
A1 oder B1
versus
A2 oder B2
6 x MTX
(4 g/m2 14-tägig)
mit 3x8 mg
Dexamethason/die über
10 Tage im Zyklus 1
CR
Arm A
Arm B
AraC
Pause
WBRT
sofort
A1
PR, SD, PD
WBRT
bei Rezidiv
WBRT
B1
A2
18
4 x 3 g/m2 in 48 h
max. 4 3-wöchige
Zyklen
B2
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
5. Einschlußkriterien und Studienabbruch
5.1 Einschlußkriterien
Für den Einschluß in die Studie und die Randomisierung müssen vor Beginn der MTX-Therapie
folgende Kriterien erfüllt sein:
• Histologisch oder zytologisch/immunzytologisch gesichertes primäres Non-Hodgkin-Lymphom des
ZNS. Bei Aufnahme in die Studie wird eine zentrale Referenzbegutachtung (Prof. Dr. O. D.
Wiestler, Referenzzentrum für Hirntumoren der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie und
Neuroanatomie, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken Bonn) durchgeführt. Die
histologische Diagnose erfolgt in der Regel durch eine vorzugsweise stereotaktische Biopsie
verdächtiger Läsionen im Gehirn oder Rückenmark. Die Diagnose aus dem Liquor erfordert den
Nachweis von nach zytologischen oder immunzytologischen Kriterien malignen Lymphozyten.
Zwischen der Diagnosestellung und dem Einschluß in die Studie sollten nicht mehr als 2 Wochen
vergehen. Das Vorliegen des referenzpathologischen Gutachtens ist für den Einschluß in die Studie
und den Beginn der Therapie nicht zwingend erforderlich.
• keine Manifestation des NHL außerhalb des ZNS
• Karnofsky > 30 aufgrund des PCNSL
• keine aktive Infektion
• Alter > 18 Jahre
• Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten
• keine schwere Erkrankungen anderer Organe, die die Durchführung einer intensiven Chemotherapie
unmöglich machen; Karnofsky-Index aufgrund anderer Vorerkrankungen als des PCNSL > 50%
• negative HIV-Serologie
• adäquate Knochenmarkreserve mit einer peripheren Granulozytenzahl > 1500/µl und
Thrombozytenzahl > 100 000/µl, Bilirubin im Normbereich, GOT < dreifache obere Normgrenze
und adäquate Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min und Serumkreatinin im
Normbereich
• keine frühere Behandlung des PCNSL außer mit Kortikosteroiden, Antiepileptika oder Diuretika
• keine frühere Strahlentherapie des Gehirns
• schriftliches Einverständnis
• keine gleichzeitige oder vorausgegangene andere maligne Erkrankung in den letzten 5 Jahren mit
Ausnahme eines adäquat behandelten Basalzellkarzinoms oder eines Zervixkarzinoms in situ
• keine vorbestehende Immunsuppression, keine gleichzeitige immunsuppressive Behandlung, keine
Organtransplantation
• keine laufende Chemotherapie aufgrund einer anderen Erkrankung
• keine Behandlung mit Salizylaten, nicht-steroidalen Antirheumatika, Sulfonamiden oder Penizillin
innerhalb einer Woche vor Beginn der MTX-Therapie
• Hydrierung möglich
• keine bekannte Allergie auf MTX oder AraC
• bei Frauen im gebärfähigem Alter Schwangerschaft ausgeschlossen, effektive Kontrazeption, keine
Stillzeit
Bei Patienten mit Aszites oder Pleuraerguß kann die MTX-Clearance wegen der Anreicherung in
einem dritten Kompartiment verzögert sein. Auch wenn es sich hierbei nicht um ein absolutes
Ausschlußkriterium handelt, sollte in einem solchen Fall die Aufnahme eines Patienten in die Studie
mit den Studienleitern abgestimmt werden. Gleiches gilt für Patienten mit Hepatitis sowie Diabetes
insipidus, bei denen der Flüssigkeitshaushalt schwer zu steuern ist.
19
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
5.2 Studienabbruch
Individuelle Abbruchgründe sind:
• Patientenwunsch auch ohne Angabe eines Grundes
• Auftreten folgender schwerer Nebenwirkungen: progrediente Leukenzephalopathie unter MTXTherapie. Bei leukenzephalopathischen Veränderungen in Kernspin- oder Computertomographie
nach 3 Zyklen MTX wird unabhängig vom Ansprechen des Tumors auf MTX Abbruch und eine
anschließende PCV-Therapie off-study empfohlen, bei Auftreten nach 6 Zyklen MTX in CR kann
eine abwartende Haltung eingenommen werden und der Patient bei Rezidiv mit PCV behandelt
werden. Bei PR, SD oder PD nach 6 Zyklen MTX wird der Patient nicht mit WBRT oder HD-AraC
behandelt, kann aber ebenso eine PCV-Chemotherapie erhalten.Bei anderweitiger Toxizität nach
weniger als 6 Zyklen MTX, die nach Rücksprache mit der Studienleitung eine weitere MTX-Gabe
verbietet, wird sofern sowohl eine AraC-Therapie als auch eine WBRT möglich erscheinen
entsprechend dem Randomisierungsergebnis wie im Nicht-CR-Arm mit AraC oder WBRT
imRahmen der Studie weiterbehandelt. Verbietet sich eine der beiden Therapien, wird der Patient
off-study weiterbehandelt. Die Entscheidung über die Art der off-study-Behandlung obliegt dem
jeweiligen Studienzentrum.
• Niereninsuffizienz mit Kreatininwerten >1.5x der oberen Normgrenze über 1 Woche führt zum
Abbruch der MTX-Behandlung und Weiterbehandlung innerhalb der Studie entsprechend der
Randomisierung im Nicht-CR-Arm (AraC-Behandlung vs. WBRT)
• über mehr als 6 Wochen nicht reversibles Psychosyndrom oder cerebelläres Syndrom aufgrund von
AraC
• Auftreten von Toxizität WHO-Grad 4 (mit Ausnahme von Hämatotoxizität und Alopezie) oder
wiederholt Toxizität Grad 3
• Aufschub eines MTX-Zyklus für länger als 2 Wochen über den Zeitpunkt nach der
protokollgemäßen Zykluswiederholung hinaus
• schwere Protokollverletzung durch das behandelnde Zentrum
• Kontaktverlust
• Progreß unter Hochdosis-MTX-Therapie mit Auftreten einer Meningeosis. Diese Patienten werden
off-study mit wiederholter Gabe von 15 mg MTX lumbal 2-3 x/Woche bis zur Tumorzellclearance
im Liquor und 2 x darüberhinaus und anschließender Neuroachsenbestrahlung behandelt.
• Progreß unter Hochdosis-MTX-Therapie mit okulärem Befall. Diese Patienten erhalten eine
Ganzhirnbestrahlung mit zusätzlicher okulärer Bestrahlung off-study.
• Progression unter Therapie und Lebenserwartung ohne weitere Therapie < 1 Woche (z.B.
beginnende Herniation trotz Steroidmedikation, hier wird eine WBRT off-study empfohlen).
Ausgeschiedene Patienten werden nicht ersetzt. Der weitere Verlauf der Erkrankung bei
ausgeschiedenen Patienten muß im halbjährlichen Rhythmus auf einem speziellen Formular (siehe
Anhang 16.7.1.15) dokumentiert werden. Es werden 300 Patienten in die Studie eingeschlossen
werden.
Die Studie wird in folgenden Fällen abgebrochen:
• Die Obergrenze des 95% Konfidenzintervalls für die Rate an Komplettremissionen liegt unter 50%.
• Bei Auftreten von Grad 4-Toxizitäten (mit Ausnahme von Hämatotoxizität und Alopezie) in mehr
als 10% der Patienten innerhalb eines Armes wird der Arm geschlossen.
20
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
6. Behandlungsplan
6.1 Aufnahme in die Studie
Bei geplanter Aufnahme eines Patienten in die Studie Kontaktaufnahme mit:
• PD Dr. A. Korfel, Medizinische Klinik III, Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin,
Charité C. Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel.: 030-8445-4096, Fax:
030- 8445-2896, E-mail: [email protected]
• Vorlage einer Kopie der von der örtlichen Ethikkommission gebilligten, vom Patienten
unterzeichneten Einverständniserklärung. Diese verbleibt bei dem jeweiligen Studienzentrum.
Die Studienleitung empfiehlt den Studienzentren dringend, schon vor der Rekrutierung eines
Patienten einen Antrag auf Genehmigung der Studie bei der örtlichen Ethikkommission zu
stellen.
• Vorlage des komplett ausgefüllten Anmeldebogens (siehe Anhang 16.7) mit Angabe der Initialen
des Patienten, des Geburtsdatums, der Adresse der Klinik, des für die unmittelbare Behandlung
in der Klinik verantwortlichen Arztes, des für die Studie in der Klinik verantwortlichen Arztes
und des Datums des Therapiebeginns.
6. 2 Randomisierungsverfahren
Die Randomisierung in beide Arme (A und B) erfolgt nach Patientenmeldung per Fax bei
PD Dr. A. Korfel, Charité Campus Benjamin Franklin, Tel. 030 84454096, Fax 030 84452896
im Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Charité CBF bereits beim
Einschluß des Patienten in die Studie. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Alter und
Klinik. Folgende Strata werden bei der Randomisierung gebildet:
< 60J
> 60J
Zentrum Berlin
Zentrum Tübingen
Kleinere Kliniken
11
21
12
22
13
23
Das Ergebnis wird per Fax am selben Tag mitgeteilt und lautet- „randomisiert für Strahlentherapie“
(Einschluß in Arm A1 bei CR nach 6 x Hochdosis-MTX oder in Arm B1 bei fehlender CR nach 6 x
Hochdosis-MTX) oder- „Keine Strahlentherapie“ (Einschluß in Arm A2 bei CR nach 6 x
Hochdosis-MTX oder in Arm B2 bei fehlender CR nach 6 x Hochdosis-MTX). Bei Aufnahme in
die Studie und Randomisierung erhält jeder Patient eine Nummer. Diese ist eine fünfstellige Zahl,
wobei die erste Ziffer das Alter des Patienten anzeigt (1: <60J. 2: ≥60J), die zweite Ziffer die Klinik
(1: Zentrum Berlin, 2: Zentrum Tübingen, 3: kleinere Kliniken) und die Ziffern 3-5 die laufende
Nummer der jeweiligen Randomisierungsliste darstellen (1-999).
6.3 Untersuchungen und Statuserhebungen vor Studienbeginn
• Histologische Diagnosesicherung, vorzugsweise durch stereotaktische Biopsie (siehe 6.3.1). Für
die Aufnahme in die Studie und den Beginn der Behandlung genügt die Diagnosesicherung
durch den örtlichen Pathologen. Für die anschließende Referenzpathologie sollen ein
Paraffinblock und mindestens ein ungefärbter Schnitt in Begleitung eines ausgefüllten
Einsendeformulars (siehe Anhang 16.8) an folgende Adresse gesandt werden:
Prof. Dr. T. Pietsch, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken, Sigmund-Freud-Str. 3,
53105 Bonn, Tel.: 0228 2876606, Fax: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
Der Befund wird umgehend sowohl dem einsendenden örtlichen Pathologen als auch dem
Studiensekretariat übersandt.
21
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
• Ist bei einem Befall der Meningen oder okulärem Befall eine eindeutige
zytologische/immunzytologische Sicherung der Diagnose möglich, kann der Patient auch ohne
Biopsie zerebraler Läsionen in die Studie aufgenommen werden.
• Vollständige Anamnese, klinische und neurologische Untersuchung, Karnofsky-Index, MiniMental-Status-Test, Lebensqualitätevaluierung nach EORTC-QLQ und Evaluierung der
Toxizität mittels WHO-Bogen.
• Laborunteruchungen: Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Na+, K+, Glukose,
Harnstoff, Kreatinin, Bilirubin, GOT, GPT, AP, γ-GT, Gesamteiweiß mit Elektrophorese, Quick,
Immunglobuline quantitativ, Kreatinin-Clearance, HIV- und Hepatitis-A-, -B- und -C-Serologie
• Röntgen-Thorax
• Kernspintomographie des Gehirns ohne und mit Gadolinium; Computertomographie ohne und
mit Kontrastmittel nur, wenn Kernspintomographie aufgrund von Logistik oder Kontraindikation
nicht möglich ist.
• Neuroophthalmologische Untersuchung, einschließlich Spaltlampenuntersuchung sowie
Glaskörper- oder Uvea-Biopsie bei Zeichen einer Uveitis oder Glaskörperentzündung
• Lumbalpunktion zur Untersuchung des Liquors auf Zellzahl, Morphologie, Eiweiß, Glukose,
Laktat, fakultativ oligoklonale Banden und Immunzytologie (bei Hirndruck verzichtbar)
Zusätzlich bitte Einsendung von mindestens 5 ml nativem Liquor begleitet von ausgefülltem
Begleitbogen (siehe Anhang 16.10) für wissenschaftliche Begleituntersuchungen an:
Molekulargenetisches Labor
Hämatologisches Labor Raum 3501
Herr Dr. T. Burmeister
Charité Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
(Einsendung bitte nach Möglichkeit nicht am Freitag)
Außerdem Einsendung von 20 ml EDTA-Blut zur HLA-Typisierung mit Patientenintialen und
Geburtsdatum an:
Liquorlabor der Neurologischen Universitätsklinik
z.H.v. G. von Kürthy
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel.: 07071-2985171
6.3.1 Hinweise zur Durchführung der stereotaktischen Biopsie
Die stereotaktische Biopsie sollte in der Regel als Serienbiopsie in Lokalanästhesie erfolgen.
Grundlage der Zielpunktswahl und der Berechnung des operativen Zugangs zum gewählten
Zielpunkt ist das stereotaktisch, d.h., das am fixierten Ring durchgeführte CT oder MR.
Gewebeproben können entweder mit Hilfe von Mikrozangen entnommen werden, wobei das
Gewebe am wenigsten traumatisiert wird, oder als Stanzzylinder, die zwar größere Proben erlauben,
aber die topographische Zuordnung erschweren und eine höhere mechanische Irritation erzeugen.
Die stereotaktische Biopsie sollte immer in enger Abstimmung mit dem die Proben bearbeitenden
Neuropathologen erfolgen. Idealerweise befindet sich der Neuropathologe während der
stereotaktischen Biopsie im OP und fertigt intraoperativ sogenannte Quetschpräparate an, die mit
Methylenblau gefärbt werden. Dies erlaubt es, mit fortschreitender Probenentnahme aus dem
vorgewählten Biopsietrakt, bereits eine erste Zuordnung der Proben zu machen.
Ein Aliquot der Proben wird für die Paraffineinbettung aufgearbeitet bzw. sofort in flüssigem
Stickstoff
tiefgefroren
für
weitere
molekularbiologische
und/oder
22
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
immunhistochemische Aufarbeitungen. Der Operateur bespricht sich während der Biopsie mit dem
Neuropathologen und kann so direkt klären, ob das asservierte Probenmaterial für die Sicherung der
histologischen Diagnose ausreicht oder ob weitere Proben notwendig sind. Nach Beendigung der
stereotaktischen Biopsie wird der zentrale Punkt des Biopsietraktes mit einer Titanmarkierung
versehen, so daß jederzeit in der postoperativen Bildgebung dieser Punkt in Bezug zur Ausdehnung
des biopsierten Prozesses dokumentiert werden kann. Die stereotaktische Hirnbiopsie beinhaltet eine
Morbidität <4% und eine Mortalität <1%. Voraussetzung für die stereotaktische Biopsie, die einen
elektiven Eingriff darstellt, ist die Geschäftsfähigkeit des Patienten. Sofern diese nicht vorliegt, muß
in jedem Fall - außer bei vitaler Indikation - zuvor eine Betreuung eingerichtet werden. Durch die
Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin oder eine andere Zubereitung) wird die
Blutgerinnung gestört. Das Risiko einer Hirnblutung steigt. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure
sollte 10 Tage vor einem Eingriff abgesetzt werden. Steroidgabe vor histologischer Sicherung ist
wegen erschwerter Beurteilbarkeit zu vermeiden.
6.4 Einzelheiten der Behandlung in den verschiedenen Studiengruppen
6.4.1 MTX
Das vorliegende Protokoll beinhaltet die Anwendung hoher MTX-Dosen und erfordert eine
entspechende Expertise, die in der Regel nur auf internistischen hämatologisch-onkologischen
Stationen vorhanden ist.
In 14-tägigen Abständen werden 6 Zyklen (Zyklus = einzelne MTX-Gabe) hochdosierter systemischer
MTX-Gabe (4 g/m2) appliziert. Im ersten Zyklus wird zusätzlich Dexamethason in einer Dosierung
von 3 x 8 mg/Tag oral über 10 Tage verabreicht. Nach dem dritten und sechsten Zyklus erfolgen
kernspin-/computertomographische Untersuchungen zur Beurteilung des Therapieerfolges, bei
neurologischer Verschlechterung auch früher. Bei kompletter Remission nach 6 Zyklen MTX erfolgt
die weitere Behandlung entsprechend der Randomisierung im Arm A1 mit WBRT beginnend minimal
4, maximal 7 Wochen nach Beendigung der MTX-Therapie oder im Arm A2 mit WBRT bei Rezidiv.
Bei Progression zu jedem Zeitpunkt oder partieller Remission, stable disease oder Progression
nach 6 Zyklen MTX erfolgt weitere Behandlung entsprechend der Randomisierung im Arm B1 mit
WBRT oder im Arm B2 mit Hochdosis-AraC, sofern nicht individuelle Abbruchkriterien vorliegen.
Stratifiziert wird nach Alter (<60/>60 Jahre) und Klinik (Zentrum Berlin/Zentrum Tübingen/andere
Kliniken).
MTX wird in einer Dosis von 4 g/m2 in 14-tägigen Abständen wie folgt angewendet:
• Zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance für die Dosisanpassung wird 24-h-Urin unter
ausreichender (>1,5 l/Tag) Flüssigkeitszufuhr gesammelt. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
errechnet sich wie folgt:
GFR = [Ukr (mg/dl) / Skr (mg/dl)] x [UV(ml)/1440 min]
(Ukr = Urinkreatinin; SKr = Serumkreatinin; UV = Urinvolumen)
Falls die GFR über 100 ml/min liegt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls sie darunterliegt,
wird die MTX-Dosis um den Prozentsatz der GFR-Reduktion bezogen auf 100 ml/min reduziert.
Bei einer GFR von 75 ml/min ergibt sich z.B. eine Dosisreduktion von 25%.
• Nach kontrollierter Urinausscheidung > 100 ml/h und Urin-pH > 7 in 4 aufeinanderfolgenden
Stunden wird MTX in einem Volumen von 500 ml über einen Zeitraum von 4 h mit einer
Infusionsrate von 125 ml/h intravenös gegeben. Wegen bester Praktibilität der MTX-SpiegelAbnahmen sollte die MTX-Infusion um 14.00 beginnen.
• Zur Antiemese sollten Serotoninantagonisten eingesetzt werden. Als Prämedikation eignet sich die
intravenöse Gabe z.B. von 3 mg Granisetron (Kevatril) oder 5 mg Tropisetron (Navoban) 30
min vor Beginn der Chemotherapie. Am Folgetag der Chemotherapie sollen noch einmal intravenös
z.B. 3 mg Granisetron oder 5 mg Tropisetron gegeben werden.
23
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
• Die Hydrierung vor und nach Chemotherapie erfolgt mit dem Ziel, die Urinausscheidung zumindest
innerhalb der 4 h vor Beginn der Chemotherapie und bis zum erfolgreichen Leucovorin-Rescue
(MTX-Spiegel im Serum <0,1 µM) über 100 ml/h zu halten. Hierzu werden 2,5 Liter Flüssigkeit/m2
in 24 h infundiert, beginnend 4 h vor Beginn der MTX-Infusion. Die Flüssigkeit besteht aus 5%iger
Glukose-Lösung plus 30 mval KCl plus 50 mval NaHCO3/l. Wenn die Urinausscheidung unter 100
ml/h liegt, wird die intravenöse Flüssigkeitsgabe um 25-50% gesteigert.
• Der Urin-pH muß stets dokumentiert über 7 liegen. Am Vorabend der Chemotherapie wird deshalb
bereits mit der oralen Gabe von 3 x 1 g NaHCO3 oder 1 Meßlöffel Uralyt U nach jedem Urin mit
pH <7 begonnen. Die Alkalisierung muß während der Chemotherapie bis zum erfolgreichen
Leucovorin-Rescue (MTX-Spiegel im Serum <0,1 µM) fortgesetzt werden. Falls der Urin-pH zu
irgendeinem Zeitpunkt unter 7 liegt, sollten eine zusätzliche Dosis NaHCO3 oder Uralyt U oral
gegeben oder die Hydrierung mit 5%iger Glukose-Lösung plus 10 mval KCl plus 100 mval
NaHCO3/l mit der o.g. Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.
• MTX-Spiegelkontrollen:
• Std. 24*: sollte < 150 µM betragen
• Std. 36*: sollte < 3 µM betragen (fakultativ)
• Std. 42*: sollte < 1 µM betragen
• Std. 48*: sollte < 0,4 µM betragen
• Std. 68*: sollte < 0,1 µM betragen
Die Bestimmung des 36 h-Spiegels kann mit dem 42 h-Spiegel erfolgen.
• Der Rescue mit Leucovorin beginnt genau 24 h nach dem Beginn der MTX-Infusion. In 6stündigen Abständen wird intravenös 25 mg Leucovorin gegeben, bis der MTX-Spiegel im
Serum auf unter 0,1 µM abgesunken ist. Im allgemeinen sinkt der MTX-Spiegel während des
Rescues täglich um 1 log. Bei höheren MTX-Spiegeln als oben angegeben erfolgt ein
intensivierter Leucovorin-Rescue. Die Leucovorin-Dosis wird den MTX-Spiegeln wie folgt
angepaßt:
•
•
•
MTX-Spiegel 42h nach Beginn der MTX-Infusion: 1-5 µM oder Std. 48* > 0,4 µM: alle 6 h, bis
MTX-Spiegel < 0.1 µM, Dosis gemäß dem Diagramm im Anhang (16.3) entsprechend dem 6 h
zuvor bestimmten MTX-Spiegel
MTX-Spiegel 42h > 5 µM: alle 6 h, Dosisberechnung: Leucovorin in mg =MTX-Spiegel (µM)
x Gewicht (kg). Maßgeblich ist der jeweils 6 h zuvor bestimmte MTX-Spiegel
Patienten mit MTX-Spiegel 42 h >5 µM können Carboxypeptidase G2 erhalten (siehe Seite 25).
*nach Beginn der MTX-Infusion
Während der Chemotherapie und bis zum erfolgreichen Rescue sollten die Patienten keine
Fruchtsäfte oder kohlensäurehaltige Getränke zu sich nehmen. Bis zum erfolgreichen Rescue
(MTX-Spiegel < 0.1 µM) werden zusätzlich zu den MTX-Spiegeln täglich die Elektrolyte,
Harnstoff, Kreatinin, Blutbild, Differentialblutbild und Thrombozyten bestimmt.
6.4.1.1 Therapie von Nebenwirkungen der Hochdosis-MTX-Therapie
Nach jedem MTX-Zyklus wird die Toxizität nach der vierteiligen Skala (0-4) der WHO für allgemeine
Toxizitätskriterien bewertet (Anhang 16.5).
• MTX sollte entsprechend dem Studienplan verabreicht werden, wenn die absolute Zahl der
neutrophilen Granulozyten nicht unter 1500/µl liegt. Bei Granulozyten unter 1500/µl sollte eine
Therapie mit G-CSF (z.B. Filgrastim, Neupogen 300 µg /die) begonnen werden. Die subkutane
Anwendung wird solange fortgesetzt, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf über 1500/µl
angestiegen ist. Die G-CSF-Therapie sollte 24 h vor der nächsten geplanten MTX-Gabe beendet
werden. Falls G-CSF zur Behandlung der Neutropenie schon einmal eingesetzt werden mußte,
sollte es ab Tag 7 nach jeder folgenden MTX-Gabe über den Nadir hinaus gegeben werden, bis zum
Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf über 1500/µl.
• Bei wiederholter oder verzögerter Toxizität sollte erneut geklärt werden, ob der Patient
24
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
•
•
•
•
•
möglicherweise Medikamente einnimmt, die mit der MTX-Bindung oder -Ausscheidung
interferieren, z.B. Salizylate oder nicht-steroidale Antirheumatika, Penicillin, Sulfonamide oder
Vitamin C. Auch die Möglichkeit einer Akkumulation von MTX in einem „dritten“ Kompartiment
wie Paravasat, Aszites oder Pleuraerguß muß geprüft werden.
Patienten mit schwerer MTX-Toxizität können Nierenversagen, Leberfunktionsstörungen und
Myelosuppression entwickeln. In diesem Fall sind Flüssigkeitsbilanzierung und regelmäßige
Blutdruckkontrollen sowie tägliche Gewichtskontrollen, Bestimmung des Blutbildes, des
Differentialblutbilds, der Thrombozytenzahl, von GPT, Bilirubin, Serumkreatinin und des MTXSpiegels erforderlich. Bei manchen Patienten kann die MTX-Ausscheidung erheblich verzögert
sein, so daß MTX-Spiegel > 0,1 µM und Serumkreatininwerte > 50% der Ausgangswerte mehr als
21 Tage anhalten.
Patienten mit MTX-Spiegel > 5 µM nach 42 h oder später oder > 1 µM nach 42 h oder später und
Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 1,5 x der oberen Normgrenze und/oder <500 ml Urin/24 Std
trotz Hydratation, Diuretika und Alkalisierung) können Carboxypeptidase G2 erhalten. Dies betrifft
auch Patienten mit Oligurie (<500 ml Urin/24 h trotz Hydratation, Diuretika und Alkalisierung)
und/oder Kreatininanstieg > 1,5 x der oberen Normgrenze vor Std. 42. Diesbezüglich sollte Kontakt
mit Dr. Schwartz oder Dr. A. Korfel, oder dem Hämatologischem Dienst des UKBF Berlin, Tel.
030-84450, aufgenommen werden.
Weitere Nebenwirkungen der MTX-Therapie sollten entsprechend den Erfahrungen des jeweiligen
Zentrums behandelt werden.
Im Falle einer schweren Toxizität oder wiederholter mäßiger Toxizität, für die kein offensichtlicher
und behebbarer Grund gefunden wird, sollte die Dosisanpassung mit der Studienleitung
abgesprochen werden.
Sollten unter MTX-Therapie konfluierende Marklagerläsionen in Kernspintomographie oder in
Computertomographie auftreten wird der Patient off-study weiterbehandelt: Bei Auftreten dieser
Veränderung nach 3 Zyklen wird unabhängig vom Ansprechen des Tumors auf MTX Abbruch und
eine anschließende PCV-Therapie empfohlen, bei Auftreten nach 6 Zyklen MTX in CR kann eine
abwartende Haltung eingenommen werden und der Patient bei Rezidiv mit PCV behandelt werden.
Bei PR, SD oder PD nach 6 Zyklen MTX wird die Therapie im Rahmen der Studie beendet und der
Patient kann mit einem Salvage-Therapie, z.B. PCV-Chemotherapie, behandelt werden. Die
Entscheidung über die Art der off-study-Behandlung obliegt dem jeweiligen Studienzentrum.
6.4.2 AraC-Therapie
Ein Zyklus der Hochdosis-AraC-Therapie besteht aus je zwei dreistündigen intravenösen Infusionen
von 3 g/m2 AraC im Abstand von 12 h am Tag 1 und 2. Die Zykluslänge beträgt 21 Tage. Vor dem
dritten und 3 Wo. nach dem vierten Zyklus erfolgt eine MR- oder CCT-Kontrolle, bei klinischem
Verdacht auf fehlendes Ansprechen auch früher. Bei Erreichen einer Komplettremission vor Zyklus 4
werden nur ein weiterer Zyklus appliziert und die Therapie dann beendet. Maximal werden 4 Zyklen
appliziert. Ein neuer Zyklus kann erst begonnen werden, wenn Granulozytenwerte über 1500/µl, die
Thrombozytenwerte über 100000/µl liegen und das Serumkreatinin normal ist.
• Zur Antiemese sollten Serotoninantagonisten, z.B. 3 mg Granisetron (Kevatril) oder 5 mg
Tropisetron (Navoban), 1x/Tag, eingesetzt werden
• Zur Konjunktivitis-Prophylaxe sollten Dexamethason-Augentropfen, z.B. Dexasine 1 Trpf/Auge 8stündlich über 3 Tage eingesetzt werden
• Während der gesamten Therapie sollten Blutbild-Kontrollen mindestens einmal wöchentlich
erfolgen
• Bei Granulozytopenie mit infektiöser Komplikation oder bei Granulozytopenie, die zu einer
Verzögerung des nachfolgenden Zyklus geführt hat, sollte im nachfolgenden Zyklus ab Tag 7 eine
Therapie mit G-CSF begonnen werden (s. 6.4.1). Weitere Nebenwirkungen der AraC-Therapie
sollten entsprechend den Erfahrungen des jeweiligen Zentrums behandelt werden.
25
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
6.4.3 Strahlentherapie
Die Strahlentherapie des Gesamthirns erfolgt mit 45 Gy Gesamtdosis in 1,5 Gy-Einzeldosen an 5
Tagen der Woche über 6 Wochen. Ein Tumor-Boost wird nicht appliziert. Vier Wochen nach
Abschluß der Strahlentherapie wird eine kernspintomographische oder computertomographische
Kontrolluntersuchung durchgeführt. Bei inkompletter Remission wird die Behandlung nach Maßgabe
des einzelnen Zentrums off-study fortgeführt. Kommt es während der Behandlung in der Studie zu
einem Progress mit Aussaat im Liquorraum, erfolgt eine intrathekale Behandlung off-study mit
wiederholter Gabe von 15 mg MTX lumbal 2-3x/Wo. bis zur Tumorzellclearence im Liquor und 2x
darüberhinaus und anschließender Neuroachsenbestrahlung (36 Gy).
Nebenwirkungen der Strahlentherapie und ihre Behandlung
Die Strahlentherapie wird bei Granulozytenzahlen unter 500/µl oder Thrombozytenzahlen unter
20000/µl unterbrochen und bei Überschreiten dieser Grenzwerte wieder fortgesetzt. Die Bestrahlung
erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden. Dexamethason wird symptomorientiert gegeben. Bei
Verschlechterung der neurologischen Symptomatik unter der Bestrahlung wird die DexamethasonDosis erhöht. Frühe Spätfolgen der Strahlentherapie sprechen auf Kortikosteroide nur mäßig an, bilden
sich in der Regel aber über Monate wieder vollständig zurück. Für Langzeitfolgen der Therapie gibt es
keine spezifische Behandlungsmöglichkeit. Einzelne Patienten profitieren möglicherweise von einer
Antikoagulation.
Bestrahlungstechnik
Das Gehirn unter Einschluß der Meningen wird über 2 parallele, seitlich opponierende Felder bestrahlt
(„Helm-Technik“). Es ist darauf zu achten, daß sowohl die Temporallappen als auch die Lamina
cribrosa vollständig in das Bestrahlungsfeld miteinbezogen werden. Die kaudale Feldgrenze der beiden
Schädelfelder verläuft zwischen dem 2. und 3. Halswirbelkörper. Der Gesichtsschädel ist durch einen
individuell geformten Satelliten aus dem Bestrahlungsfeld ausgeblendet. Eine reproduzierbare
Kopflagerung wird durch eine indiviuelle Gesichtsmaske erreicht.
Bei initialer okulärer Beteiligung und CR unter MTX-Therapie erfolgt nur bei Patienten, die in den
Strahlentherapie-Arm (A1 oder B1) randomisiert wurden, zusätzlich zur WBRT eine okuläre
Bestrahlung. Kommt es während der Behandlung in der Studie zu einem Progress mit okulärer
Beteiligung, erfolgt die weitere Behandlung off-study mit WBRT und okulärer Bestrahlung. Bei der
okulären Bestrahlung wird die gesamte Orbita zunächst bis zu einer Dosis von 30 Gy bestrahlt. Bei der
weiteren Bestrahlung wird die vordere Augenkammer zum Schutz der Cornea und der Tränendrüsen
ausgeblockt.
ICRU-50
Der ICRU-Referenzpunkt liegt auf dem Schnittpunkt der Zentralstrahlen. Die Dosis im Referenzpunkt
wird auf 100% normiert. Die Inhomogenitäten dürfen die Grenzen zwischen 95% und 107% der
Referenzdosis im Zielvolumen nicht überschreiten. Angegeben werden Dosismaximum und -minimum
innerhalb des Zielvolumens sowie mögliche Dosisspitzen ("hot spots") (Dosismaximum außerhalb des
Zielvolumens).
Qualitätssicherung und Dokumentation
Zur Qualitätssicherung sind zur ersten Bestrahlung seitliche bzw. p.a. Feldkontrollaufnahmen
(Verifikationen) von allen Bestrahlungsfeldern in Behandlungsposition anzufertigen, die die genauen
Feldgrenzen aufzeigen. Im Verlauf der Strahlenbehandlung müssen diese in wöchentlichen Abständen
wiederholt werden. Ziel der Qualitätssicherung ist, für die angewendeten Techniken eine zuverlässige
Erfassung des Zielvolumens zur Optimierung der Tumorkontrolle zu gewährleisten. Die
Bestrahlungsfelder sollten nach Möglichkeit mit Simulationsaufnahmen dokumentiert werden.
Gleichzeitig soll eine Senkung der Nebenwirkungen durch Aussparung normalen Gewebes sowie von
26
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Risikoorganen erreicht werden. Die Daten zur Strahlentherapie sowie die akuten maximalen
Nebenwirkungen während der Strahlentherapie werden über die Dokumentationsbögen erfaßt (siehe
16.7.1.6, 16.7.1.7 und Toxizitätsdokumentationsbogen 16.7.1.13).
7. Feststellung der Wirksamkeit
7.1 Kriterien und Definition der Remission
Zur Verlaufskontrolle werden sekundär kontrastangehobene Schädel-Kernspintomotgraphien
durchgeführt. Die Untersuchung muss mindestens T2-gewichtete Aufnahmen in axialer
Orientierung und T1-gewichtete Aufnahmen vor und nach Kontrastmittelgabe enthalten. Die native
T1-gewichtete Untersuchung ist in einer Ebene ausreichend, die kontrastangehobene Untersuchung
sollte in mindestens zwei Ebenen erfolgen. Es sind Aufnahmen vor und nach Biopsie zur
histologischen Sicherung einzusenden. Nur bei logistischen Problemen kann die neuroradiologische
Dokumentation auch mittels kontrastangehobener Schädel-Computertomographie erfolgen. In
jedem Fall sollte die vor Therapiebeginn durchgeführte Art der Bildgebung auch für alle weiteren
Kontrolluntersuchungen beibehalten werden, um eine Vergleichbarkeit der Befund zu gewährleisten
(vergleichbare Untersuchungsprotokolle). Alle kernspintomographischen/computertomographischen Untersuchungen (Bilder und schriftlicher Befund der örtlichen Neuroradiologen) werden zur
Beurteilung von Progreß unter MTX-Therapie oder Remission nach 6 Zyklen MTX und nach
Abschluß der Salvagetherapien (Arme B1 und B2) bzw. bei Progre? unter den Salvagetherapien
dem Neuroradiologischen Referenzzentrum vorgelegt (Prof. Dr. K. Voigt, PD Dr. T. Nägele,
LYMPHOMSTUDIE; Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische Klinik der Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986024, FAX: 07071 295638, email: REFERENZ.NEURORAD@med. uni-tuebingen.de). Das Ergebnis wird dem behandelten
Zentrum innerhalb von 24 h nach Erhalt der Bilder per Fax mitgeteilt. Erst nach zentraler
Auswertung kann die Weiterbehandlung entsprechend der jeweiligen Randomisierung erfolgen.
Eine weitere zentrale Mitbegutachtung aller Aufnahmen erfolgt zusätzlich am Ende der Studie.
• Eine komplette Remission bedeutet das komplette Verschwinden von GadoliniumAnreicherungen auf T1-gewichteten MRTs, mit oder ohne Verschwinden von Veränderungen
auf T2-gewichteten Aufnahmen, das komplette Verschwinden von Kontrastmittelanreicherungen
im CCT und gegebenenfalls Verschwinden von Lymphomzellen aus dem Liquor und aus der
hinteren Augenkammer unter gleichbleibender oder reduzierter Kortikosteroiddosierung.
• Eine partielle Remission bedeutet eine mindestens 50%ige Reduktion der Gadoliniumanreichernden Fläche auf T1-gewichteten Aufnahmen oder der kontrastmittelspeichender Fläche
im CCT unter gleichbleibender oder reduzierter Kortikosteroiddosierung.
• Eine progrediente Erkrankung liegt vor, wenn irgendeine der Gadolinium-aufnehmenden
Flächen auf T1-gewichteten MRT-Aufnahmen oder Kontrastmittel-aufnehmenden Flächen im
CT mehr als 25% an Größe zunimmt oder maligne Lymphomzellen neu im Liquor auftauchen
oder okulärer Befall neu auftritt.
• „Stable disease“ liegt vor, wenn weder eine Reduktion der Gadolinium-aufnehmenden Läsionen
um 50% noch eine mehr als 25%ige Zunahme einer Läsion vorliegt und keine malignen
Lymphomzellen neu im Liquor aufgetaucht sind und kein neu aufgetretener okulärer Befall
vorliegt.
• Ein
Rezidiv
liegt
vor,
wenn
kernspintomographische/computertomographische,
liquorzytologische oder ophthalmologische Befunde für ein Wiederauftreten des Tumors nach
bereits aufgetretener kompletter Remission sprechen.
• Progressionsfreie Überlebenszeit wird ab Therapiebeginn im jeweiligen Therapiearm bis zum
Progress, Tod oder letztem Follow-up gerechnet.
• Remissionsdauer wird ab dem Zeitpunkt der Feststellung einer Remission bis zum Rezidiv, Tod
27
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
oder letztem Follow-up gerechnet.gerechnet.
• Überlebensdauer wird ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zum Tod oder letztem Followup gerechnet. gerechnet.
Klinische Kriterien werden nicht zur Remissionsbeurteilung herangezogen, da bekannt ist, daß bei
Patienten mit PCNSL klinische Symptomatik trotz Remission in bildgebenden Verfahren
persistieren kann.
7.2 Untersuchungen zur Remissionskontrolle (siehe Tabelle 16.6)
Untersuchungszeitpunkte und Umfang der Untersuchungen sind im Anhang in Tabelle 16.6
detailliert festgehalten. Eine MRT-Untersuchung des Schädels ist der CCT-Untersuchung
vorzuziehen. Letztere sollte nur angewandt werden, wenn eine MRT nicht möglich ist. Dieselbe
Untersuchungsmethode sollte während der gesamten Behandlung verwendet werden um eine
Vergleichbarkeit der Untersuchungen zu gewährleisten.
7.2.1 Nachuntersuchungen bei MTX-Therapie (MTX-Zyklus = einzelne MTX-Gabe)
• MRT/CT-Kontrollen erfolgen nach dem dritten (direkt vor dem vierten Zyklus) und 2 Wochen
nach dem sechsten MTX-Zyklus. Die Originalbilder aus dieser Untersuchungsserie sollen nach
Abschluß der 6 Zyklen MTX und nach Abschluß der Salvagetherapien (Arm B1 und B2), bei
vermutetem Progreß auch schon früher zusammen mit der Befundung des örtlichen Radiologen
dem Referenzzentrum (Prof. Dr. K. Voigt, PD Dr. T. Nägele, LYMPHOMSTUDIE; Abteilung
für Neuroradiologie, Radiologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen, Tel.: 07071 29 86024, FAX: 07071 29 5638, e-mail:
[email protected]) zur Verfügung gestellt werden. Für den
Versand sollte das Einsendeformular (siehe Anhang 16.9) verwendet werden. Die schriftliche
Befundmitteilung erfolgt innerhalb 24 h nach Erhalt der Aufnahmen; die Rückgabe der
Aufnahmen erfolgt innerhalb einer Woche. Die Entscheidung über das Ansprechen auf MTX
und damit über das weitere Vorgehen kann ohne Mitbeurteilung durch das Referenzzentrum für
Neuroradiologie nicht getroffen werden. Bei Komplettremission nach 6 Zyklen erfolgen
Kontrolluntersuchungen mit MRT/CT des ZNS alle 3 Monate, im zweiten Jahr alle 4 Monate
und ab dem dritten Jahr auf Dauer alle 6 Monate, solange eine komplette Remission besteht.
• Spaltlampenuntersuchungen werden bei unauffälliger Eingangsuntersuchung nur bei
Neuauftreten von Sehstörungen durchgeführt, bei initial okulärem Befall jeweils mindestens
nach dem dritten und sechsten MTX-Zyklus.
• Bei Patienten mit initialem Nachweis von Lymphomzellen im Liquor wird der Liquor bis zum
Ende der MTX-Behandlung vor jedem MTX-Zyklus kontrolliert. Bei initial unauffälligem
Befund erfolgt eine Liquorpunktion nur bei klinischem oder radiographischem Verdacht auf eine
meningeale Beteiligung.
• Eine zusätzliche MRT/CT, Liquor- oder Spaltlampenuntersuchung ist bei entsprechendem
klinischen Verdacht auch zu anderen Zeitpunkten durchzuführen.
7.2.2 Nachuntersuchungen unter und nach AraC-Therapie
• Eine MRT/CT Kontrolle erfolgt nach dem zweiten (direkt vor dem dritten) und 4 Wochen nach
dem vierten AraC-Zyklus. Bei kompletter Remission wird danach im ersten Jahr alle 3 Monate,
im zweiten Jahr alle 4 Monate und ab dem dritten Jahr auf Dauer alle 6 Monate eine MRTUntersuchung durchgeführt, solange eine komplette Remission besteht.
• Eine Spaltlampenuntersuchung erfolgt vor derAraC-Therapie und wird wiederholt nur bei
Nachweis eines okulären Befalls oder klinischem Verdacht auf neu aufgetretene okuläre
Mitbeteiligung unter AraC.
• Eine Liquorpunktion erfolgt vor der AraC-Therapie und wird nur bei Nachweis eines meningealen
Befalls oder klinischem Verdacht auf neu aufgetretene meningeale Mitbeteiligung unter AraC
28
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
wiederholt.
• Eine zusätzliche MRT/CT-, Liquor- oder Spaltlampenuntersuchung ist bei entsprechendem
klinischen Verdacht auch zu anderen Zeitpunkten durchzuführen.
7.2.3. Nachuntersuchungen bei Strahlentherapie
• Eine MRT/CT-Kontrolle erfolgt 4 Wochen nach Ende der Bestrahlung. Bei kompletter
Remission wird danach im ersten Jahr alle 3 Monate, im zweiten Jahr alle 4 Monate und ab dem
dritten Jahr auf Dauer alle 6 Monate eine MRT/CT-Untersuchung durchgeführt, solange eine
komplette Remission besteht.
• Eine zusätzliche MRT/CT, Liquor- oder Spaltlampenuntersuchung ist bei entsprechendem
klinischen Verdacht auch zu anderen Zeitpunkten durchzuführen.
8. Feststellung der Sicherheit/Erfassung unerwünschter Ereignisse
Zur Gewährleistung von Sicherheit und zur Feststellung unerwünschter Ereignisse werden im
Verlauf der Behandlung Untersuchungen nach Tabelle 16.6 durchgeführt. Um die bereits vor der
Behandlung evtl. bestehende Symptomatik zu erfassen und von therapiebedingter Toxizität
abzugrenzen, sollte der Toxizitätsbogen nach WHO auch vor Therapiebeginn ausgefüllt werden.
Schwerwiegende Nebenwirkungen müssen innerhalb von 24 h der Studienleitung auf einem
gesonderten Bogen (siehe Dokumentationsbogen) per Fax mitgeteilt werden. Als schwerwiegende
Nebenwirkungen gelten alle Ereignisse während der Therapie, die
• zum Tode des Patienten führen
• eine Krankenhausaufnahme erforderlich machen oder einen Krankenhausaufenthalt deutlich
verlängern (mit Ausnahme von verlängertem KH-Aufenthalt wegen verlängerter MTXClearance ohne zusätzliche Toxizität und Hämatotoxizität ohne Begleitkomplikationen nach
AraC-Gabe) oder zu einer bleibenden Schädigung des Patienten führen.
Die schwerwiegenden Nebenwirkungen werden vom Prüfarzt vor Ort und vom Studienleiter
bezüglich ihres Kausalzusammenhangs mit der im Rahmen der Studie verabreichten Therapie in
eine der folgenden Kategorien eingeordnet:
Zusammenhang nicht gegeben/unwahrscheinlich/möglich/wahrscheinlich/sicher/nicht auswertbar
9. Statistik
Die statistische Planung wurde von Dr. U. Mansmann, Institut für Medizinische Informatik,
Biometrie und Epidemiologie, Klinikum Benjamin Franklin der FU Berlin, durchgeführt.
9.1 Datenaufbereitung
Die Daten der Datenerhebungsbögen werden im Institut für Medizinische Informatik, Biometrie
und Epidemiologie, Klinikum Benjamin Franklin der FU Berlin, von zwei Personen unabhängig mit
vorbereiteten Datenmasken in eine Access-Datenbank eingegeben. Unterschiede zwischen beiden
Eingaben werden halbjährlich abgeglichen und entsprechende Queries werden versendet.
Das Datenmanagement und die Auswertung der wiederholten Mini-Mental-Untersuchungen sowie
der mit den EORTC-QLQ-Fragebögen erhobenen Daten der Quality of Life-Untersuchungen wird
von Prof. Dr. U. Herrlinger, Neurologische Universitätsklinik Bonn, durchgeführt.
9.2 Fallzahlschätzung
Das primäre Zielgröße dieser Studie ist das Gesamtüberleben. Die Studie soll zeigen, daß das
mediane Gesamtüberleben von Patienten mit einer Therapieform ohne sofortige Bestrahlung (OSB,
Arme A2 und B2) dem medianen Überleben von Patienten mit sofortiger Bestrahlung (MSB, Arme A1
29
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
und B1) nicht unterlegen ist. Der Anlaß, den Nachweis der Nichtunterlegenheit als Ziel der
statistischen Prüfung zu wählen, liegt in der Schwierigkeit, große Patientenkollektive zu akquirieren,
die für einen Nachweis eines Unterschiedes gebraucht werden.
Für die Planung wird ein Ansatz von Fleming (J Acq Immun Def Synd 3:82-87) verwendet. Die
Nichtunterlegenheit liegt bei:
Mediane Zeit ohne sofortige Bestrahlung/ Mediane Zeit mit sofortiger Bestrahlung = 0.9.
Es wird somit noch als akzeptabel angesehen, wenn die mediane Zeit in der Gruppe ohne sofortige Bestrahlung nur 90%
der in der Gruppe mit sofortiger Bestrahlung ist. Die angenommene Überlegenheit in der Alternative geht aus
von einer
Medianen Zeit ohne sofortige Bestrahlung/ Mediane Zeit mit sofortiger Bestrahlung = 1.2
Dies setzt voraus, daß die mediane Zeit in der Gruppe ohne sofortige Bestrahlung sich als besser im Vergleich zu der mit
sofortiger Bestrahlung erweisen wird und daß die mediane Zeit in der Gruppe ohne sofortige Bestrahlung bei 120% der in
der Gruppe mit sofortiger Bestrahlung liegt.Zur statistischen Modellierung wird angenommen, daß zwischen den
vier Studienarmen verschiedene Hazardraten vorliegen, innerhalb jeder Gruppe jedoch ein über die
Zeit konstanter Hazard gefunden werden kann.
Die Anzahl der zu beobachtenden Ereignisse in der oben definierten Nichtunterlegenheitssituation
stellt sich wie folgt dar:
alpha
0.05
0.10
0.15
0.05
0.10
0.15
0.05
0.10
0.15
beta
0.2
0.2
0.2
0.3
0.3
0.3
0.4
0.4
0.4
Todesfälle in der Studie
380
298
252
298
226
186
236
173
139
Für die Berechnung der Zahl von zu rekrutierenden Patienten, die benötigt werden, um diese
Ereigniszahlen im Studienraum zu erhalten, werden folgende Annahmen gemacht, die auf Daten von
Glass et al (1994) beruhen:
CR-Patienten mit Bestrahlung: mediane Überlebenszeit 33 Monate
Non-CR-Patienten mit Chemotherapie und Bestrahlung: mediane Überlebenszeit 24 Monate.
Es wird ein Exponentialmodell für deren Überleben angenommen, aus dem sich die relevanten
Hazardraten ergeben. Mit der bei der obigen Fallzahlplanung gemachten Annahmen (Annahme der
Überlegenheit einer Behandlung ohne Bestrahlung) werden im Beobachtungszeitraum (4 Jahre
Rekrutierung und 7 Jahre Studiendauer) im CR-Arm pro Patient im Mittel 0.71 Ereignisse und im
Non-CR Arm 0.84 Ereignisse beobachtet. Es ist zu erwarten, daß 40% der Patienten im CR-Arm und
60% der Patienten im Non-CR-Arm behandelt werden. Dies stützt sich auf Daten der NOA-03-Studie,
bei der 30% der Patienten eine CR erzielten. Die gabe von Kortikosteroiden im ersten Zyklus war mit
der Induktion einer CR assoziiert (Herrlinger et al., 2002). Da in der hier vorliegenden Studie im
Gegensatz zu der NOA-03-Studie die Kortikosteroid-Medikation obligat ist, kann mit einer höheren
CR-Rate gerechnet werden. Unter diesen Voraussetzungen muß die folgende Anzahl von Patienten in
die Studie eingeschlossen werden:
30
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
alpha
0.05
0.10
0.15
0.05
0.10
beta
0.2
0.2
0.2
0.3
0.3
Anzahl randomisierter Pat.
486
378
322
382
290
alpha
0.15
0.05
0.10
0.15
beta
0.3
0.4
0.4
0.4
Anzahl randomisierter Pat.
238
302
222
178
Falls sich das Verhalten zu Gunsten des CR-Armes verschiebt, nimmt die Patientenzahl in der Studie
zu, weil weniger Ereignisse aufgrund der besseren Situation für die Patienten vorliegen. Treten
weniger Patienten in den CR-Arm ein, kann die Fallzahl abnehmnen, da sich die Situation in der
Studie verschlechtert hat, mehr Todesfälle und somit mehr Ereignisse bei gleicher Patientenzahl
auftreten.
Um die Studie in der besonderen Situation einer seltenen Erkrankung einer statistischen Prüfung
unterziehen zu können, müssen die Power und das Testniveau gegenüber der Standardvorgaben einer
klinischen Studie verändert werden. Ein Testniveau von 5% ist nur bei einer Power von 60% möglich.
Die höchstmögliche Power beträgt 70%, wobei der Test dann ein Niveau von 10% hätte. Bei dem
Testniveau von 5% und einer Power von 60% sind 302 Patienten in die Studie aufzunehmen und zu
randomisieren.
9.3 Vorgesehene Auswertungsverfahren
Alle in die Studie aufgenommenen und randomisierten Patienten werden nach intention-to-treatAspekten ausgewertet, d.h. Komplettremissionsraten und Remissionszeiten unter MTX-, Ara-C- und
Strahlentherapie werden auf die Gesamtheit aller in den jeweiligen Arm der Studie eingeschlossenen
Patienten bezogen. Eine endgültige Auswertung der Studie erfolgt nach 7 Jahren;
Fehlerhafte Daten werden im Rahmen der Querys nach dem Abgleichen der Datenbank zu beheben
versucht. Beim Auftreten von fehlenden Werten wird für die statistische Auswerten das Verfahren der
multiplen Imputation [Rubin DB, Schenker N, Multiple Imputation in Health-Care Databases: An
overview and some applications, Statistics in Medicine, 10, 585-598, 1991] verwendet.
Als Hauptinstrument der statistischen Auswertung wird das proportional hazards Modell in der
stratifizierten Version zum Einsatz gebracht. Stratifiziert wird nach den Studienarmen. Weiterhin
werden in diesem Modell der Faktor Alter (<60/>60) und Klinik (Zentrum Berlin, Zentrum Tübingen,
kleinere Kliniken) als Nuissanceparameter eingebracht. Von Interesse für die Wirksamkeit ist der
Koeffizient für den Faktor Behandlung, der als 0/1-kodierte (OBS/MBS) binäre Variable in die
Auswertung eingeht. Zur Überprüfung der Planungsvoraussetzungen wird eine Auswertung ebenfalls
mit einem exponentiellen Modell durchgeführt.
Die Lebensqualität wird jährlich anhand der EORTC-QLQ30- und EORTC-QLQ-Brain-Fragebögen
evaluiert. Die Auswertung der Bögen erfolgt nach dem von der EORTC vorgegebenen Schlüssel,
wobei zunächst der Mittelwert (RS) aus Antworten, die sich auf ein bestimmtes Symptom oder eine
bestimmte Funktion beziehen, gebildet wird. Anschließend werden die Mittelwerte linear zu einem
standardisierten Ergebnis auf einer 0-100-Skala transformiert:
S={1-(RS-1)/range}x100 (bei Fragen zu einzelnen Funktionen und Symptomen)
S={(RS-1)/range}x100 (bei Fragen zum Allgemeinstatus)
Range=Differenz zw. höchstmöglichem und niedrigstmöglichem RS.
Unterschiede in den einzelnen Funktionen/Symptomen der Lebensqualität zwischen den
Behandlungsgruppen werden mit dem t-Test auf statistische Signifikanz untersucht. In jährlichen
Abständen werden auch Mini-Mental-Tests durchgeführt und der Karnofsky-Index festgelegt.
Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen im Mini-Mental-Test und Karnofsky-Index werden
ebenfalls mittels t-Test untersucht.
31
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Anhand von Kernspintomographien in drei- bis sechsmonatigem Abstand (siehe Tabelle 16.6.) wird
das Auftreten von Spätneurotoxizität untersucht. Es wird in jedem Arm die Rate der
Leukenzephalopathien mit konfluierenden T2-hyperintensen Läsionen der weißen Substanz gemessen.
Unterschiede bezüglich dieses Untersuchungsparameters zwischen den Armen wird mit dem χ2-Test
auf statistische Signifikanz untersucht.
Eine statistische Zwischenauswertung ist nicht vorgesehen. Zwischenauswertungen erfolgen nur unter
Sicherheitsaspekten um sicherzustellen, daß die Rate der beobachteten Grad 4-Toxizitäten (mit
Ausnahme von Hämatotoxizität und Alopezie) nicht 10% übersteigt.
9.4 Vorgesehene Datenpräsentation
In der zukünftigen Publikation der Ergebnisse dieser Studie werden demographische Daten in
Tabellen, die Ansprechraten in Tabellen und das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben in
Kaplan-Meier-Überlebenskurven dargestellt. Die Raten der Nebenwirkungen und schweren
Nebenwirkungen nach WHO-Kriterien werden auf Anzahl der Therapiezyklen und auf Organsysteme
bezogen und in Tabellen präsentiert. Drop-outs werden kasuistisch dargestellt.
10. Zugang zu den Patientendaten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden anonymisiert unter Angabe von Initialen und
Geburtsdatum an die Studienzentralen in Berlin und Tübingen gemeldet. Jedes Prüfzentrum ist
verpflichtet, die Studie bei der zuständigen Überwachungsbehörde (Bezirksregierung,
Regierungspräsidium) anzumelden. Die zuständige Überwachungsbehörde kann die Einsichtnahme in
sämtliche studienbezogene Unterlagen fordern.
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
11.1 Anforderungen an Prüfzentren
Die Studie ist grundsätzlich allen interessierten Zentren offen, die über die notwendige Erfahrung im
Umgang mit Chemotherapie und Strahlentherapie verfügen und gewillt sind, die im Protokoll
festgelegten Therapieverfahren und –kontrollen durchzuführen und die notwendige Dokumentation zu
leisten. Anforderungen bezüglich einer Mindestzahl an einzuschleusenden Patienten pro Zentrum
bestehen nicht. Die Einwilligungserklärungen verbleiben im jeweiligen Zentrum und können dort vom
Studienleiter bei Bedarf eingesehen werden. Vor Einschluß in die Studie ist vom jeweiligen Prüfarzt
zu bestätigen, daß eine vom Patienten oder seinem Betreuer unterschriebene Einwilligungserklärung
vorliegt.
11.2 Verfahren bei Protokolländerungen
Protokolländerungen und –ergänzungen (Amendments) werden zwischen den Studienleitern
abgesprochen und allen Studienzentren anschließend durch Zusendung der aktuellsten
Protokollversion incl. Amendment bekannt gemacht. Protokolländerungen und das Auftreten von
unerwünschten Ereignissen werden der Ethikkommmission unverzüglich mitgeteilt.
32
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
11.3 Referenzzentren
11.3.1 Referenzzentrum für Neuroradiologie
Die externe Validierung der Bildgebung erfolgt nach 6 Zyklen MTX, nach Abschluß der
Salvagetherapien, bei Progreß unter MTX oder unter einer Salvagetherapie und nach Abschluß der
Studie durch Prof. Dr. K. Voigt und Dr. W. Küker, Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische
Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 86024, FAX:
07071 5638, e-mail: [email protected]
11.3.2 Neuropathologische Referenzbegutachtung
Korrespondenz- und Versandadresse:
Hirntumor-Referenzzentrum, Institut für Neuropathologie, Universitätskliniken Bonn,
Sigmund-Freud-Strasse 25, 53105 Bonn, TEL: 0228-287 6606, FAX 0228–287 4331, e-Mail:
[email protected], home page: www.meb.uni-bonn.de/neuropath/htrz.html
Die standardisierte und einheitliche histopathologische Untersuchung ist eine wesentliche
Voraussetzung für jede neuroonkologische Therapiestudie. Auch bei cerebralen Lymphomen
können im Einzelfall erhebliche Diskrepanzen in der histopathologischen Beurteilung auftreten.
Weiterhin werden nach wie vor unterschiedliche Klassifikationsschemata benutzt. Eine
referenzpathologische Diagnose nach der WHO-Klassifikation erscheint daher unabdingbar. Da es
sich um eine eher seltene Tumorentität mit häufig nur stereotaktisch entnommenen kleinen
Untersuchungsproben handelt, besteht weiterhin die Möglichkeit, ein einmaliges Tumorkollektiv
von Patienten mit dokumentierten Verläufen zusammenzustellen und für Begleituntersuchungen
verfügbar zu machen.
Als Anlaufstelle für die Referenz-Pathologie steht das Hirntumor-Referenzzentrum der Deutschen
Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie am Institut für Neuropathologie der
Universitätskliniken Bonn bereit. Die Referenzbegutachtung für die Studie wird von einem
Gremium erfahrener Experten in der Pathologie bzw. Neuropathologie cerebraler Lymphome
begleitet. Im Rahmen eines zweimal jährlich stattfindenden Panel-Treffens können die Studienfälle
nochmals gemeinsam untersucht und insbesondere gemeinsame wissenschaftliche Initiativen
geplant und abgesprochen werden.
Das Panel setzt sich aus folgenden Mitgliedern zusammen (in Abstimmung mit dem Deutschen
Verband der Lymphknotenreferenzzentren (DVLRC)):
Prof. Dr. T. Pietsch, Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn, Sigmund-FreudStr. 3, 53105 Bonn, Tel.: 0228 2876606, Fax: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. U. Stein, Dr. Anagnostopoulos, Institut für Pathologie, Charité C. Benjamin Franklin,
Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin Tel.: 030 84452295, Fax :03084454665, E-mail:
[email protected]
Prof. Dr. H.K. Müller-Hermelink, Pathologisches Institut der Universität Würzburg, JosefSchneider-Str. 2, 97080 Würzburg.
Zu den Aufgaben des Referenzzentrums im Rahmen dieser Studie zählen:
• die histopathologische Untersuchung und Begutachtung der Tumorbiopsien nach einem vom
Gremium
gemeinsam
abgestimmten
Untersuchungsprogramm
mit
unmittelbarer
Diagnoseübermittlung im Regelfall,
• die Sammlung und Archivierung aller Tumorbiopsie-Präparate (incl. Leerschnitten),
33
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
•
•
•
die systematische Ablage aller erhobenen histopathologischen Untersuchungsmerkmale in einer
Computerdatenbank,
die regelmäßige Abstimmung mit der Studienzentrale und
die Organisation und Durchführung regelmäßiger Panel-Treffen mit Mitgliedern des
koordinierenden Expertengremiums.
Da alle an der Studie beteiligten Zentren sich mit einer Referenzpathologie einverstanden erklärt
haben, ist die Übersendung der Gewebeproben fester Bestandteil des Studienprotokolls und kann vom
Studienkoordinator kontrolliert werden. Sollte versäumt werden, Paraffinblöcke bzw. Gewebe an das
Referenzzentrum einzusenden, wird das Referenzzentrum den lokalen Kollegen wegen Zusendung von
Material direkt kontaktieren. Die Studienleitung und das Referenzzentrum in Bonn werden ihre
Datenbanken regelmäßig (in ca. dreimonatigen Abständen) abgleichen.
11.3.2.1 Untersuchungsmaterial und histopathologisches Untersuchungsprogramm
Von jedem Patienten, der an der Studie teilnimmt, werden bioptisch entnommene Gewebeproben
histopathologisch untersucht. Das lokale behandelnde Zentrum wird gebeten, Biopsiematerial und
einen Einsendebogen mit Angaben zur Lokalisation und Vorbehandlung mit Steroiden von jedem
Patienten zu versenden. Es sollten repräsentative Paraffinblöcke zur Untersuchung zur Verfügung
gestellt werden. Dadurch werden eine reproduzierbare, vergleichbare Untersuchungsqualität gesichert
und der Versand der Proben erheblich vereinfacht. Paraffinblöcke sind auch deshalb erforderlich, da
alle immunhistochemischen Reaktionen standardisiert auf einem Immunhistochemie-Färbe-Automaten
mit Spezialobjektträgern durchgeführt werden. Die leihweise zur Verfügung gestellten Paraffinblöcke
gehen unmittelbar nach Abschluß der Untersuchungen direkt an den Einsender zurück.
Die von den Gewebeblöcken angefertigten Schnitte werden sowohl für H&E-, Giemsa- und
Retikulinfaser-Färbungen verwendet als auch mit immunhistochemischen Techniken gefärbt. Hierbei
werden für eine CD-Klassifizierung der Tumorzellen die Expression der B-lymphozytären CD20und/oder CD79-Antigene untersucht. Desweiteren wird die proliferative Aktivität der Tumorzellen mit
dem Proliferations-assoziierten Antikörper MIB-1 bestimmt. Mit Antikörpern gegen das bcl-2 Protein
wird analysiert, ob dieses Apoptose-inhibierende Protein von den Tumorzellen exprimiert wird. Das
bcl-6 Antigen wird als Marker für B-Lymphozyten im Stadium der Keimzentrumspassage eingesetzt.
Zum Nachweis von EBV-Genom soll eine in situ Hybridisierung für das EBER-Gen durchgeführt
werden. Infiltrierende, reaktive Immunzellen werden mit Antikörpern gegen CD45 (LCA) identifiziert
und mit Antikörpern gegen CD3 (T-Lymphozyten) und CD68 (Makrophagen) subtypisiert.
Desweiteren werden die Expression von HLA-DR (MHC-Klasse-II-Molekülen), das auf BLymphocyten und Makrophagen sowie aktivierten Mikrogliazellen exprimiert wird, im Tumorgewebe
und - soweit in der Biopsie enthalten - im umgebenden Gehirngewebe untersucht sowie die Expression
des sauren Gliafaserproteins (GFAP) zur Darstellung reaktiver Astrozyten in der Umgebung des
Tumors. Für eventuell anfallende, weitere Spezialuntersuchungen sowie für wissenschaftliche
Begleituntersuchungen werden fünf Leerschnitte pro Fall angefertigt und asserviert.
Jeder Tumor wird entsprechend den Kriterien der WHO-Klassifikation beurteilt. In diagnostisch
schwierigen Einzelfällen, die einer weiteren konsiliarischen Untersuchung bedürfen, werden die
Kollegen im begleitenden Expertengremium unmittelbar einbezogen. Ansonsten werden die Biopsate
im Rahmen der halbjährlichen Panel-Treffen nochmals evaluiert. Von jedem Tumor wird ein
detaillierter Befundbericht erstellt. Desweiteren wird ein standardisierter Katalog histopathologischer
und immunhistochemischer Parameter festgelegt, der für jeden Patienten separat bewertet wird. Der
Befundbericht enthält eine Beschreibung der histopathologischen und immunhistochemischen
Charakteristika des jeweiligen Tumors sowie eine semiquantitative Erfassung der Proliferationsaktivität. Berichtskopien werden sowohl an den Koordinator der Studie als auch an den lokalen
Pathologen/Neuropathologen versandt. Alle Daten sind in einer Filemaker-Pro-Datei gespeichert. Die
für die Referenzpathologie angefertigten Schnitte, die histopathologischen Untersuchungsbögen und
34
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Kopien der Befundberichte werden im Hirntumor-Referenzzentrum aufbewahrt. Sowohl die
Datenbank als auch die Archive der gefärbten Präparate sind in Bonn solchen Personen jederzeit
zugänglich, die von der Studienleitung autorisiert wurden.
Die folgenden histopathologischen Parameter werden in jedem Tumor analysiert:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lymphom-Subtyp nach den Kriterien der WHO-Klassifikation
Lokalisation und Wachstumsmuster im Gehirn (oberflächlich: Meningen vs. Gehirnparenchym,
angiozentrisch mit Aufsplitterung von Gefäßwänden, auf Gefäße beschränkt vs. Infiltration des
umgebenden Gewebes, Infiltrationsmuster)
Immunreaktivität der Tumorzellen für B-Zell-Antigene (CD20/ CD79)
Mitoseaktivität bzw. Proliferationsaktivität der Tumorzellen (MIB-1-Index)
bcl-2-Expression in den Tumorzellen
bcl-6-Expression in den Tumorzellen
Untersuchungen zum Nachweis von EBV-Genombestandteilen (z.B. EBER in situ Hybridisierung)
Ausmaß und Zusammensetzung reaktiver leukozytärer Infiltrate (T-Lymphozyten, Makrophagen)
Vorkommen und Ausmaß von Nekrosen
Reaktion hirneigener Zellen (Astrozyten, Mikroglia)
Regressive Veränderungen als Hinweis auf vorangegangene Kortikoid-Behandlung
11.3.2.2 Begleitende wissenschaftliche Untersuchungen
Im Rahmen der referenzpathologischen Untersuchung der Studienpatienten eröffnet sich eine große
Chance, begleitende wissenschaftliche Untersuchungen zu dieser noch weitgehend uncharakterisierten
Lymphom-Entität an einem repräsentativen Kollektiv durchzuführen. Folgende Fragestellungen sind
von Interesse:
•
•
•
•
•
•
Molekulare Analyse rearrangierter Ig Gene zum Nachweis einer präferentiellen Umlagerung
spezifischer VH-Genabschnitte (evtl. nach immunhistochemischem Vor-Screening)
Untersuchung zur Beteiligung Apoptose-assoziierter Gene
Mutations- und Expressionsanalyse von chromosomal lokalisierten Kandidatengenen
FISH-Analysen zur Erkennung spezifischer chromosomaler Translokationen (bevorzugt an
nativem Gewebe)
Untersuchungen zum Nachweis von HHV-8 und anderen lymphotropen Viren im Tumorgewebe
Untersuchungen zur Interaktion der Tumorzellen mit dem ZNS-Parenchym
Neben der standardisierten und einheitlichen Tumorklassifikation wird sich das koordinierende
Expertengremium im Rahmen seiner Treffen auch intensiv mit der Planung und Beurteilung solcher
Begleitprojekte beschäftigen.
12. Ethische Aspekte
Alle an der Studie verantwortlich Beteiligten verpflichten sich zur Einhaltung der Deklaration von
Helsinki und der GCP-Grundsätze. Die Studie kann nur mit Zustimmung der örtlichen
Ethikkommission durchgeführt werden. Positive Voten der Ethik-Kommissionen der Freien
Universität Berlin und der Universität Tübingen liegen vor (siehe Anhang). Alle Studienzentren sind
verpflichtet, die Teilnahme an der Studie der zuständigen Überwachungsbehörde (Bezirksregierung,
Regierungspräsidium) zu melden.
Vor Einschluß in die Studie und vor Randomisierung muß jeder Patient nach ausführlicher Aufklärung
über Ziele der Studie, alternative Behandlungsmöglichkeiten, Risiken und Nebenwirkungen der im
35
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Rahmen der Studie durchgeführten medizinischen Maßnahmen und nach mindestens einem Tag
Bedenkzeit die von der Ethikkomission gebilligten Einverständniserklärungen unterzeichnen. Das
detaillierte Aufklärungsblatt (siehe Anhang, 16.1) wird dem Patienten ausgehändigt. Im Falle
fehlender Einsichts- und Zustimmungsfähigkeit ist eine Betreuung einzurichten und die
Einverständniserklärung vom Betreuer zu unterzeichnen. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen
oder Studienende werden die Ethikkommissionen der Universität Tübingen und der FU Berlin
umgehend benachrichtigt. Die Daten der Patienten werden in anonymisierter Form gespeichert,
kenntlich gemacht durch eine laufende Patientennummer, zusätzlich zum Schutz vor
Fehlidentifikationen durch Initialen und Geburtsdatum.
13. Datenerhebung und Dokumentation
Die Aufnahme des Patienten in die Studie wird auf dem Meldebogen (siehe Anhang 16.7)
dokumentiert. Der ausgefüllte Bogen wird in das Studiensekretariat im UKBF Berlin geschickt.
Von dort wird dem Zentrum ein standardisierter Datenerhebungsbogen zugeschickt. Zu jedem
MTX- oder Ara-C-Zyklus und nach Abschluß der Strahlentherapie ist ein entsprechender Teil des
Dokumentationsbogens auszufüllen und umgehend an die Studienzentrale zu senden. In
Komplettremission nach Therapie ist der entsprechende Dokumentationsbogen zu den in Tabelle
16.6 angegebenen Nachuntersuchungszeiten bei der Studienleitung in Berlin einzureichen. Die
EORTC-QLQ 30 und -Brain-Fragebögen sowie der Mini-Mental-Status-Bogen (siehe Anhang
16.7.2-4) werden ebenfalls bei der Studienleitung in Berlin eingereicht, die diese an die
Studienleitung in Tübingen (Prof. Dr. M. Weller) weitergibt. Patienten mit PCNSL, die nicht nach
Protokoll behandelt werden, werden ebenfalls bei Diagnose und bei Abschluß der Behandlung bzw.
bei Tod des Patienten auf einem standardisierten Bogen dokumentiert (Anhang 16.7.1.14 und
16.7.1.15).
Die erhobenen Daten werden von zwei unabhängigen Personen in Access-Files eingegeben,
abgeglichen und im Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Klinikum
Benjamin Franklin der FU Berlin ausgewertet. Die Datenerhebungsbögen werden 25 Jahre
aufbewahrt.
14. Finanzierung und Versicherung der Studie
Zuwendungen von Dritten zur Finanzierung der Studie liegen nicht vor. Für diese Phase-IV-Studie
ist eine über die Haftpflichtversicherung der jeweiligen Klinik hinausgehende
Patientenversicherung nicht notwendig, da es sich um eine Studie mit bei Non-HodgkinLymphomen zugelassenen Pharmaka bzw. Therapieprinzipien handelt und nur deren sequentielle
Anordnung optimiert wird.
15. Abschlußbericht und Publikation
Nach Abschluß der Studie oder vorzeitiger Schließung der Studie erfolgt die endgültige
Auswertung innerhalb eines halben Jahres. Ein Abschlußbericht an die Ethikkommissionen und ein
Manuskript zur Publikation in einer internationalen Fachzeitschrift wird ein halbes Jahr nach
Studienabschluß vorgelegt. Die vorzeitige Publikation von im Zusammenhang mit der Studie
erhobenen Daten kann nur mit Erlaubnis der Studienleitung erfolgen. Zentren, die mehr als 5% der
Patienten eingeschlossen haben, werden an der abschließenden Publikation mit einem Co-Autor pro
5% der Gesamtpatienten beteiligt werden.
36
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16. Ergänzungen und Anhänge
16.1
Aufklärungsbogen und Einverständniserklärung
16.2 Wissenschaftliche Begleituntersuchungen
16.2.1 Immunzytochemische Liquoruntersuchung auf Meningealbeteiligung des PCNSL auf Poly-LLysin-beschichteten Objektträgern
16.2.2 PCR zum Nachweis einer klonalen Ig-Gen-Umlagerung
16.2.3 PCR zum Nachweis einer HHV-8-Infektion
16.2.4 HLA-Typisierung
16.3
Diagramm zur Berechnung von Leucovorindosis bei intensiviertem Rescue
16.4
Aktivitätsindex nach Karnofsky
16.5
Gradierung von Toxizität nach WHO
16.6
Untersuchungen im Studienverlauf
16.7
Anmeldungsbogen
16.8
Begleitbogen für die Referenzpathologie
16.9
Begleitbogen für die Referenzneuroradiologie
16.10
Begleitbogen für die zentrale Liquordiagnostik
16.11 Mini-Mental Test und EORTC-QLQ C30 und Brain 20
16.12 Liste der teilnehmenden Zentren
16.13 Ethikkommissionsvoten der FU Berlin und der Universität Tübingen
16.14 Abkürzungsverzeichnis
16.15 Prüfervereinbarung
16.16 Amendments
37
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.1 Aufklärungsbogen zur Teilnahme an der multizentrischen Therapiestudie „Phase IV-Studie
zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie primärer ZNS-Lymphome mit
Hochdosis-Methotrexat, G-PCNSL-SG-1“
1. Ziele der Studie
Sie sind an einem Lymphom des zentralen Nervensystems erkrankt. Im Rahmen der vorliegenden
Studie soll die beste Behandlung für diese seltene Erkrankung herausgearbeitet werden. Alle
verwendeten Medikamente sind zugelassen und nachgewiesenermaßen bei Ihrer Krankheit wirksam,
untersucht wird nur ihre optimale Reihenfolge. Eine Zustimmung der lokalen Ethikkommission zur
Durchführung der Studie liegt vor.
Die besten Ergebnisse in der Erstbehandlung der Lymphome des zentralen Nervensystems werden
durch die Kombination von Chemotherapie mit dem Zytostatikum Methotrexat und einer
Schädelbestrahlung erreicht. Diese kombinierte Therapie ist aber häufig mit Nebenwirkungen für das
Gehirn verbunden. Störungen einiger Hirnfunktionen können auch als Spätfolge von Chemotherapie
allein oder der Erkrankung selbst auftreten. Durch den Verzicht auf die Strahlentherapie sind
möglicherweise ähnliche Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen zu erreichen. Das Ziel der
Studie ist es, die kombinierte Behandlung aus Chemotherapie und Strahlentherapie mit alleiniger
Chemotherapie im Hinblick auf die Wirkung und Nebenwirkungen zu vergleichen.
Sollte es zu einem Wiederkehren der Erkrankung kommen, ist die Schädelbestrahlung, aber auch eine
Chemotherapie mit einem anderen Zytostatikum, Cytosinarabinosid, wirksam. Ein weiteres Ziel der
Studie ist es, die Wirksamkeit dieser beiden Therapieformen bei Nichtansprechen auf Methotrexat
oder Wiederauftreten des Tumors zu vergleichen. Durch die Teilnahme an der Studie wird Ihnen eine
Behandlung Ihrer Erkrankung nach den neuesten internationalen Standards garantiert. Die
Behandlungszeit beträgt zwischen 3 und 6 Monaten. Die Durchführung der Studie wird voraussichtlich
4 Jahre in Anspruch nehmen. Insgesamt ist die Behandlung von 302 Patienten in Deutschland im
Rahmen dieser Studie geplant.
Im Rahmen der Studie sind wissenschaftliche Untersuchungen des Tumorgewebes, des Liquors
(Nervenwasser) und des Blutes geplant. Es wird dafür Material verwendet, das auch bei
routinemäßiger Behandlung zu entnehmen wäre. Es werden keine Blut-, Liquorentnahmen oder
Gewebeentnahmen nur aus wissenschaftlichen Gründen durchgeführt.
2. Ablauf der Behandlung
Bereits beim Einschluß in die Studie erfolgt zentral in Berlin die zufällige Zuordnung in die einzelnen
Therapiearme. Die zufällige Zuordung ist dadurch gerechtfertigt, daß nach den bisherigen Erfahrungen
alle Therapieformen in den gegebenen Situationen gleichwertig sind. Am Anfang der Behandlung
erhalten zunächst alle Patienten 6 Zyklen einer Methotrexat-Therapie. Verabreicht wird dabei
Methotrexat (4 g/m2) über 4 Stunden als intravenöse Infusion. Eine solche Infusion Methotrexat
entspricht einem Zyklus. Die 6 Zyklen erfolgen in 14-tägigen Abständen. Im ersten Zyklus wird
zusätzlich das Cortison-Präparat Dexamethason in einer Dosierung von 3 x 8 mg/Tag oral über 10
Tage gegeben. Ist unter dieser Behandlung eine komplette Rückbildung des Tumors eingetreten, erhält
die Hälfte dieser Patienten eine Schädelbestrahlung mit 45 Gy beginnend 4-7 Wochen nach Ende der
Chemotherapie (Arm A1) und die andere Hälfte zunächst keine weitere Behandlung (Arm A2). Sollte
bei diesen Patienten der Tumor wiederkehren, erhalten sie erst dann die Schädelbestrahlung. Ist unter
Methotrexat-Behandlung keine komplette Rückbildung des Tumors eingetreten, erhält die Hälfte
dieser Patienten eine Schädelbestrahlung mit 45 Gy beginnend 4-7 Wochen nach Ende der
Chemotherapie (Arm B1) und die andere Hälfte eine Chemotherapie mit 2 x 3 g/m2 Cytosinarabinosid
38
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
als 3-stündige intravenöse Infusion über 2 Tage (Arm B2). Maximal werden 4 3-wöchige Zyklen
verabreicht. Alle oben genannten Medikamente sind seit vielen Jahren bekannt, zugelassen und bei
Lymphomen des zentralen Nervensystems wirksam. Die Chemotherapie im Rahmen der Studie wird
unter stationären Bedingungen durchgeführt, die Strahlentherapie erfolgt ambulant.
Eine mögliche Alternative in der Erstbehandlung dieser Tumoren stellt die alleinige Strahlentherapie
dar. Es ist jedoch bekannt, daß eine Rückbildung des Tumors damit durchschnittlich nur für etwa ein
Jahr erreicht wird und daß mit Strahlentherapie allein eine Heilung nicht möglich ist. Eine Operation
ist nicht wirksam, da diese Tumoren nicht komplett entfernt werden können und es innerhalb nur
weniger Monate zu einem Wiederkehren des Tumors kommt.
3. Einzelne Therapieformen
3. 1 Chemotherapie
Die geplante Chemotherapie ist stark wirksam und kann zu Nebenwirkungen führen, die bei den
einzelnen Patienten unterschiedlich ausgeprägt sein können und in einigen Fällen stationär behandelt
werden müssen. Gemeinsame Nebenwirkung der verwendeten Chemotherapeutika ist eine
vorübergehende Blutbildungsstörung mit Infekt-, Blutungsneigung und Blutarmut, die so ausgeprägt
sein kann, daß stationäre Behandlung und Gaben von Blutbildung anregenden Medikamenten,
Antibiotika und Blutprodukten (z.B. Transfusionen) notwendig werden können. Übelkeit und
Erbrechen können durch Gabe entsprechender Medikamente weitgehend verhindert werden.
Haarausfall kann nach ca. 2 Wochen auftreten und dauert nur unter der Therapie an.
Wegen der möglichen Gefahren der Chemotherapie für das ungeborene Kind muß bei Frauen in
gebärfähigem Alter eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und eine medizinisch akzeptierte
Form der Schwangerschaftverhütung („Pille“, Spirale, Kondom) angewandt werden. Auf Wunsch
kann gerne eine ausführliche Beratung über geeignete Maßnahmen der Schwangerschaftsverhütung,
auch unter Einbeziehung Ihres Partners/Partnerin, erfolgen. Das Risiko genetischer Schädigungen für
Spermien ist unbekannt. Es wird daher dringend empfohlen, daß auch Männer, die an der Studie
teilnehmen, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle anwenden.
3.1.1 Methotrexat
Eine häufige Nebenwirkung von Methotrexat ist die Blutbildungsstörung. Seltener können Haut- und
Schleimhautentzündungen, Durchfall, Erschöpfungsgefühl, Leber- und Nierenfunktionsstörung
(vorübergehend oder selten dauernd) auftreten. Seltenere Nebenwirkungen sind auch: Übelkeit und
Erbrechen, Haarausfall, sowie Störungen der funktion von Lunge und Gehirn. In äußerst seltenen
Fällen kann es zu einer allergischen Reaktion bis hin zum Schock mit lebensbedrohlichen Folgen
kommen. Um das Risiko der Entstehung solcher Nebenwirkungen zu vermindern, werden bestimmte
Maßnamen getroffen: Blutkontrollen, Flüssigkeitsinfusionen, Gaben eines Gegenmittels (Leukovorin)
nach jeder Methotrexatgabe sowie solcher Medikamente, die eine Ansäuerung des Urins verhindern
und gegebenenfalls Gaben eines Blutbildung-anregenden Mittels. Bestimmte Medikamente wie einige
Antibiotika und bestimmte entzündungshemmende Substanzen dürfen an den Tagen der
Infusionsbehandlung und während der stationären Überwachung nicht eingenommen werden. Die
behandelnden Ärzte werden dies beachten. Fruchtsäfte und Alkohol sollten gemieden werden.
3.1.2 Cytosinarabinosid
Therapie mit Cytosinarabinosid führt häufig zu einer Blutbildungsstörung und Übelkeit/Erbrechen.
Außerdem kann eine Bindehautentzündung auftreten, die jedoch durch cortisonhaltige Augentropfen
weitgehend vermieden werden kann. Seltener kommt es zu Mund- und Darmschleimhautentzündung,
Leberfunktionsstörungen, Bauchspeicheldrüsenentzündung sowie Störung der Lungen- und
Gehirnfunktion. In äußerst seltenen Fällen kann es zu einer allergischen Reaktion bis hin zum Schock
mit lebensbedrohlichen Folgen kommen.
39
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
3.2 Dexamethason
Dexamethason ist ein Kortisonpräparat, das im ersten Therapiezyklus die Tumorrückbildung und
Rückbildung tumorbedingter Beschwerden unterstützt. Nach zu schnellem Absetzen einer
hochdosierten länger als 2 Wochen andauernden Therapie kommt es häufig zu einer
Nebennierenerschöpfung und ferner zu einem Kortikoidentzugsyndrom mit Fieber, Gelenk-,
Muskelschmerzen und allgemeinem Krankheitsgefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen der Therapie
mit Kortison sind: Blutdruckanstieg, erhöhte Blutzuckerwerte bei dazu neigenden Patienten, erhöhtes
Infektionsrisiko, Störung der Wundheilung, Fettgewebeumverteilung, Magen- und ZwölffingerdamGeschwüre, Muskelschwäche, Osteoporose, psychische Störungen, grauer Star und Neigung zur
Hautblutungen. Die meisten dieser Nebenwirkungen treten erst bei längerandauernder Therapie über
mehrere Wochen auf und bilden sich nach Absetzen des Medikamentes zurück. Zur Vermeidung der
Nebenwirkungen ist die Gabe von Dexamethason in der Studie in der Dosis von 3 x 8 mg oral/Tag auf
eine Gesamtdauer von 10 Tagen begrenzt und wird dann ausgeschlichen.
3.3 Strahlentherapie
Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter Strahlenkater) können als unmittelbare
Folgen der Strahlenbehandlung autreten. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den
gegenüberliegenden Hautpartien) werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch meist innerhalb der
ersten Monate nach Bestrahlungsabschluß nach. An der Haut selbst werden sich Trockenheit und eine
leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden Hirnzellen läßt sich nicht
mit letzter Sicherheit ausschließen. Infolge von Wasseransammlung (Ödem) im Gehirn können sich
während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden (z. B. Lähmungen, Krampfanfälle,
Kopfschmerzen) verstärken bzw. - wenn sie durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend
wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit tritt gelegentlich auf.
4. Weitere Maßnahmen
4.1 Wissenschaftliche Untersuchungen an Tumorgewebe
Im Rahmen der Studie wird ein Teil des schon im Rahmen der Diagnostik entnommenen
Tumorgewebes anonymisiert an ein weiteres Labor zur Bearbeitung wissenschaftlicher
Fragestellungen weitergegeben. Untersucht wird das Tumormaterial auf Hinweise, daß die
Tumorzellen mit dem Epstein-Barr-Virus oder dem menschlichen Herpesvirus 8 infiziert sind.
Außerdem erfolgen Untersuchungen zu Genen, die an der Entstehung des Tumors beteiligt sein
könnten oder mit der Wachstumsgeschwindigkeit und dem Ansprechen auf Chemotherapie in
Zusammenhang stehen könnten.
4.2 Blutabnahmen und intravenöse Kanüle
Zu den Risiken der Blutabnahme und der intravenösen Kanüle gehören blaue Flecken an der Stelle, an
der die Nadel bzw. Kanüle in die Vene eingeführt wird. Manchmal kommt es zu einer geringen,
wenige Minuten anhaltenden Blutung, wenn die Nadel herausgezogen wird. Gelegentlich entsteht eine
lokale Entzündung der Haut oder der Vene. Es werden Standardvorkehrungen getroffen, um diese
Komplikationen zu vermeiden. Die Blutentnahmen sind zur Diagnostik und im Rahmen der Therapie
erforderlich und dienen nicht primär wissenschaftlichen Zwecken. Im Rahmen der Blutuntersuchungen
wird auch ein HIV-Test durchgeführt. Für wissenschaftliche Fragestellungen werden lediglich 20 ml
Blut entnommen. Diese Entnahme erfolgt im Rahmen einer Routine-Blutabnahme. Diese Blutprobe
wird anonymisiert dem die Untersuchung durchführenden Labor zur Verfügung gestellt. Mit Ihrem
Blut wird eine genetische Untersuchung durchgeführt, um herauszufinden, ob es bestimmte Gene gibt,
die mit einer Veranlagung zur Entwicklung von Lymphomen des Zentralnervensystems verbunden
sind. Da vermutet wird, daß das Immunsystem bei Patienten mit Lymphomen des Zentralnevensystems
die Lymphomzellen nicht richtig bekämpfen kann, werden bei dieser genetischen Untersuchung die
40
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
sogenannten HLA-Gene untersucht, die bei einer Abstoßungsreaktion des Immunsystems gegenüber
Tumorzellen eine entscheidende Rolle spielen.
4.3 Liquorpunktionen
Das Gehirn und Rückenmark umgebende „Nervenwasser“ wird Liquor genannt. Vor Aufnahme der
Studie wird eine Liquorentnahme durchgeführt. Diese erfolgt so, daß im Bereich der
Lendenwirbelsäule eine Nadel in den Nervenwasserraum eingeführt wird und etwa 20 ml
Nervenwasser zur weiteren Untersuchung abgelassen wird. Wenn Tumorzellen im Nervenwasser
nachweisbar sind, wird die Punktion nach dem dritten und sechsten Zyklus der Methotrexatherapie
wiederholt werden müssen. Die möglichen Nebenwirkungen der Untersuchung sind Kopfschmerzen,
Infektion, Blutung und Schmerzen und unangenehmes Gefühl an der Einstichstelle. Die
Liquoruntersuchungen sind zur Diagnostik und im Rahmen der Therapie erforderlich und dienen nicht
wissenschaftlichen Zwecken. Eine wissenschaftliche Liquoruntersuchung auf Mitbefall durch das
Lymphom sowie auf Infektion mit dem menschlichen Herpesvirus 8 erfolgt aus dem bei der
Diagnosestellung gewonnen Liquor. Hierfür werden zusätzlich 5 ml Liquor benötigt und anonymisiert
dem diese Untersuchungen durchführenden Labor weitergereicht. Eine Liquorpunktion aus
wissenschaftlichen Gründen erfolgt nicht.
4.4 Bildgebende Untersuchungen
Kernspintomographie des Gehirns und/oder des Rückenmarkes mit Gadolinium als intravenösem
Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen nach der Therapie durchgeführt. Falls Sie
Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher, metallische Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf diese
Untersuchung nicht durchgeführt werden. Bei der Untersuchung befindet sich der Patient für ca. 15
Min. in einer Röhre, deren Enge manchmal als unangenehm empfunden wird. Ist eine
Kernspintomographie des Gehirns nicht möglich, wird eine computertomographische
Gehirnuntersuchung ebenfalls mit intravenösem Kontrastmittel durchgeführt. Röntgenuntersuchungen
aus wissenschaftlichen Gründen werden nicht durchgeführt.
4.5 Fragebogen zur Lebensqualität und sog. Mini-Mental-Untersuchungen
Im Rahmen der Studie werden Sie nach jedem Therapieschritt und danach im ersten Jahr 3-monatlich,
im zweiten Jahr 4-monatlich und ab dem dritten Jahr 6-monatlich zwei Fragebögen zur Lebensqualität
(Zeitbedarf insgesamt 20 min) ausfüllen müssen, damit auch die Entwicklung der Lebensqualität nach
Abschluß der Therapie gemessen werden kann. Außerdem wird zu denselben Zeitpunkten ein sog.
Mini-Mental-Test durchgeführt, bei dem verschiedene höhere Hirnleistungen wie sprachliche
Fähigkeiten, Gedächtnis, Rechenfähigkeit kurz (Zeitbedarf 15 min) gestestet werden. Die Auswertung
der Fragebögen zur Lebensqualität und der Mini-Mental-Tests erfolgt in Tübingen.
4.6 Nachuntersuchungen
Untersuchungen erfolgen regelmäßig
monatlichen Abständen, im zweiten
halbjährlichen Abständen. Sollte es
Nervensystems geben, während Sie
informieren.
bei jeder Therapie und nach Therapieende im ersten Jahr in 3Jahr in 4-monatlichen Abständen und ab dem dritten Jahr in
neue Erkenntnisse in der Behandlung von Lymphomen des
sich in Therapie oder Nachsorge befinden, werden wir Sie
5. Vorteile einer Teilnahme an der Studie, Nutzen/Risiko-Abwägung
Es ist möglich, daß es durch die Therapie zu einer Verbesserung der Kontrolle Ihres Hirntumors
und/oder von Krankheitssymptomen kommt. Es ist aber auch möglich, daß Sie keinen Vorteil von der
Teilnahme an dieser Studie haben.
Nutzen und Risiko in den einzelnen Armen der Studie verteilen sich folgendermaßen: In Arm A1 mit
sofortiger Bestrahlung nach Abschluß der Chemotherapie besteht der Nutzen darin, daß zusätzlich zur
Chemotherapie sofort eine weitere wirksame Therapie angewendet wird, die eventuell dazu beitragen
41
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
könnte, die Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumors hinauszuschieben. Ein möglicher Nachteil in
Arm A1 wäre, daß bei einem Wiederauftreten des Tumors keine weitere Bestrahlung erfolgen kann
und daß Nebenwirkungen einer Bestrahlung früher auftreten könnten als im Arm A2 (Bestrahlung erst
bei Wiederauftreten des Tumors). Der Vorteil im Arm A2 könnte sein, daß die Nebenwirkungen der
Bestrahlung später auftreten und auch bei Wiederauftreten des Tumors eine Strahlenbehandlung
erfolgen kann. Ein Nachteil wäre, daß eventuell der Tumor früher wiederkommen könnte. Da beide
Arm bisher noch nie miteinander verglichen wurden, kann derzeit keine Aussage getroffen werden, ob
überhaupt ein Arm im ganzen mehr Vorteile bringt als der andere Arm und welcher Arm mehr
Vorteile mit sich bringt. Dies zu klären ist Aufgabe der Studie. Gleiches gilt auch für die
Nutzen/Risiko-Abwägung zwischen den Armen B1 und B2. Vorteil von Arm B1 könnte sein, daß die
akuten Nebenwirkungen der Bestrahlung relativ gering sind. Es können jedoch mit Verzögerung
Nebenwirkungen auftreten. Im Arm B2 unter Cytosinarabinosid-Therapie hingegen kann es eher zu
akuten Nebenwirkungen kommen, die Spätnebenwirkungen sind jedoch gering ausgeprägt. In jedem
Fall gilt, dass alle Patienten, bei denen es unter Methotrexat zu keiner kompletten Rückbildung des
Tumors gekommen ist, eine weitere Behandlung ihres Tumors, ob innerhalb oder außerhalb der Studie,
benötigen. Für eine solche Behandlung sind die Bestrahlung und die Cytosinarabinosid-Therapie die
bisher am besten untersuchten und in ihrer Wirksamkeit dokumentierten Verfahren. Wirksamkeit und
Nebenwirkungen der beiden Verfahren wurden allerdings noch nie miteinander direkt verglichen. Dies
ist Aufgabe dieser Studie.
6. Studiendauer
Die Dauer der Methotrexatbehandlung liegt bei 14 Wochen. Die Methotrexatbehandlung wird stationär
durchgeführt und macht bei unkompliziertem Verlauf einen fünf- bis siebentägigen
Krankenhausaufenthalt alle 2 Wochen notwendig. Die Bestrahlung erstreckt sich über 6 Wochen. Bei
unkompliziertem Verlauf kann diese ambulant durchgeführt werden. Die Dauer der CytosinarabinosidBehandlung liegt bei 12 Wochen. Innerhalb der 12 Wochen ist viermal eine stationäre Aufnahme, die
sich bei unkompliziertem Verlauf auf wenige Tage erstreckt, notwendig.
7. Verlassen der Studie
Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von Gründen Ihre
Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Wenn Sie die Studie verlassen, werden auch alle Proben,
die für wissenschaftliche Untersuchungen gewonnen wurden, vernichtet. Falls Sie die Studie verlassen,
werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum behandelndem Arzt noch zu
anderen Personen.
8. Versicherungsschutz
Für alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, besteht eine Patientenversicherung durch die
Deutsche Krebsgesellschaft (Probandenversicherung Nr. 11.4444.546060, Gothaer Versicherungen,
Gothaer Allee 1, 50969 Köln, Tel.: 0221-308 1370, max. Deckungssumme 512 000 €). Um den
Versicherungsschutz nicht zu gefährden, sind Ihrerseits einige Bedingungen einzuhalten. Sie dürfen
sich während der Behandlung in der Studie - außer im Notfall – einer anderen medizinischen
Behandlung nur nach Absprache mit dem Studienleiter unterziehen. Jede Verschlechterung Ihres
Gesundheitszustandes, die als Folge der Studienbehandlung eingetreten sein könnte, muß unverzüglich
dem Studienleiter angezeigt werden, damit er diesen der Versicherung melden kann. Sie müssen alle
zweckmäßigen Maßnahmen treffen, die der Aufklärung der Ursache oder des Umfangs eines Schadens
sowie dessen Minderung dienen. Im Falle eines Todesfalles muß die Versicherung unverzüglich
benachrichtigt werden. Während der Dauer der Studie, dürfen Sie an keiner anderen Studie
teilnehmen.
9. Ansprechpartner
Sollten Sie noch weitere Fragen haben, können Sie sich gerne an _____________________
wenden.
42
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Einverständnis zur Teilnahme an der multizentrischen Therapiestudie „Phase IVStudie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie primärer
ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat, G-PCNSL-SG-1“
Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Die Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie kann
jederzeit widerrufen werden.
Ich habe das Informationsblatt zur Studie gelesen. Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine
Fragen zu erörtern und meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Ziele, Dauer, Ablauf, Nutzen,
Risiken und Nebenwirkungen der Studienteilnahme informiert. Ich bin darüber informiert, dass die
Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass das Einverständnis jederzeit ohne Angabe von Gründen
und ohne Nachteile widerrufen werden kann. Ich bin über den Abschluß einer Probandenversicherung
informiert. Ich wurde darüber aufgeklärt, dass zur Aufrechterhaltung des Versicherungsschutzes die
Teilnahme an den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, die im Aufklärungsbogen genannt sind,
notwendig ist und daß ich an keiner weiteren Therapiestudie teilnehmen kann. Mir ist bekannt, daß ich
jede Verschlechterung meines Gesundheitszustandes dem Arzt/der Ärztin, der/die die
Studienbehandlung durchführt, melden muß. Kopien des Aufklärungsblattes und dieser
Einverständniserklärung wurden mir ausgehändigt. Durch meine Unterschrift erkläre ich meine
Zustimmung zur Teilnahme an der Studie und zu den im Zusammenhang mit der Studie geplanten und
im Aufklärungsbogen beschriebenen wissenschaftlichen Untersuchungen an Tumorgewebe,
Nervenwasser/Liquor und Blut.
Eine Kopie des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung wurde mir ausgehändigt.
.................................................................................................................................................
Ort, Datum
.................................................................................................................................................
Name Patient/in
Unterschrift
.................................................................................................................................................
Ort, Datum
.................................................................................................................................................
Prüfarzt
Unterschrift
43
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie
primärer ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat, G-PCNSL-SG-1
Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz
Bei dieser wissenschaftlichen Studie werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie
erhoben.
Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach
gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor Teilnahme an der Studie folgende Einwilligung voraus:
1. Ich erkläre mich damit einverstanden, daß im Rahmen dieser Stude erhobene Daten auf
Datenerhebungsbögen, Fragebögen und elektronischen Datenträgern ohne Namensnennung
aufgezeichnet und an die zuständige Überwachungsbehörde und die Bundesoberbehörde
(Bundesinstitut
für
Arzneimittel
und
Medizinprodukte
–
BfArm)
zur
Überprüfung
des
ordnungsgemäßen Durchführung der Studie weitergegeben werden.
2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, daß ein autorisierter und zur Verschwiegenheit
verpflichteter
Beauftragter
der
zuständigen
Überwachungsbehörde
und
der
zuständigen
Bundesoberbehörde in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nimmt,
soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den
Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht.
_________________________________________________________________________
Datum
Name
44
Unterschrift
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.2 Wissenschaftliche Begleituntersuchungen
16.2.1 Immunzytochemische Liquoruntersuchung auf Meningealbeteiligung des PCNSL auf
Poly-L-Lysin-beschichteten Objektträgern
Gegenüber der Immunfluoreszenzuntersuchung an Zellsuspensionen bietet die immunzytochemische
Liquoruntersuchung auf Poly-L-Lysin-beschichteten Objektträgern den Vorteil der hohen Sensitivität,
eines geringeren Zellmengenbedarfs und verbesserter morphologischer Beurteilbarkeit. Das Prinzip ist
die elektrostatische Anheftung der an ihrer Oberfläche negativ geladenen Zellen an Poly-L-Lysinbeschichtete Objektträger. Die elektrostatische Zellbindung erlaubt die Durchführung sämtlicher
Zellwaschungen durch Eintauchen der Objektträger in Pufferlösung. Dies stellt im Vergleich zu den
arbeits- und zeitaufwendigen Waschzentrifugationen bei der Immunfluoreszenz eine wesentliche
Vereinfachung dar. Um die Zellverluste zu minimieren, wird nur eine Liquorzentrifugation
durchgeführt, und die Zellen werden anschließend in einem eiweißfreiem Medium resuspendiert. Die
darauffolgende Glutaraldehydfixierung dient zur Konservierung der Zellstrukturen, Inaktivierung der
Fc-Rezeptoren und steigert die Zellbindungsfähigkeit (wahrscheinlich über eine Brückenbildung
zwischen NH2-Gruppen der Poly-L-Lysin Moleküle und der Zelloberflächen). Die Bindung
monoklonaler Antikörper wird in einer indirekten Immunperoxidasetechnik nachgewiesen.
16.2.2 PCR zum Nachweis einer klonalen Ig-Gen-Umlagerung
Molekulargenetische Klonalitätsuntersuchungen haben einen wichtigen Stellenwert für die Diagnostik
und das klinische Verlaufsmonitoring lymphoproliferativer Erkrankungen erlangt. Insbesondere der
Nachweis monoklonaler schwerer Immunglobulinketten (IgH) ist interessant, da während der frühen
B-Zell-Entwicklung ein komplexes Rearrangement der variablen diversity- und joining-Segmente der
IgH stattfindet. Die Variabilität der IgH-Gene ist an drei complementary determining regions (CDR)
gebunden, die durch vier relativ konstante framework regions (FR) getrennt werden. Nachweise
klonaler IgH-Rearrengements mit Hilfe der PCR basieren auf Primern für FR1, FR2, FR3 und für die
J-Region. Bislang gibt es nur wenige Daten über entsprechende Klonalitätsuntersuchungen beim
PCNSL. In der vorliegenden Studie werden zum Nachweis von Lymphomzellen im Liquor als
Screeening eine seminested PCR mit Primern für die F3-Region sowie eine nested PCR mit Primern
für die J-Region als Reservepanel eingesetzt. Ziel dieser Untersuchungen ist es, die
Nachweismöglichkeit für monoklonale IgH-Rearrangements zu verbessern und eine effiziente
Liquordiagnostik zu etablieren .
16.2.3 PCR zum Nachweis einer HHV-8 -Infektion
Der spezifische Nachweis der HHV-8-Infektion erfolgt mittels nested PCR. Nach Abzentrifugieren der
Liquorzellen und modifiziertem alkalischem Lyse-Aufschluß wird die DNA gewonnen und in einer
nested PCR eingesetzt. Die gewählten Oligonukleotide amplifizieren spezifisch ein 233 BasenpaarenFragment aus dem viralen ORF26-Gen, das für eines der Viruscapsid-Proteine kodiert. Das
Amplifikationsprodukt wird im Ethidiumbromid-gefärbten Agarosegel nachgewiesen.
Material:
mindestens 5 ml Liquor
Entnahmezeitpunkt:
vor ersten MTX-Gabe
Versand:
als Eilsendung, nicht am Freitag, ungekühlt, steril, bei erwarteter
Transportzeit > 24 h unter Zugabe von 5 ml Medium, z.B. MEM
wenn möglich, tel. Ankündigung unter 030 84453169
45
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Versandadresse für wissenschaftliche Begleituntersuchungen 16.2.1-3:
Molekulargenetisches Labor
Hämatologisches Labor Raum 3501
Herr Dr. T. Burmeister
Charité Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
16.2.4 HLA-Typisierung
Ziel der Untersuchung ist es, eine Assoziation der PCNSL-Erkrankung mit bestimmten HLAKonstellationen nachzuweisen. Die HLA-Typisierung erfolgt mittels PCR für die HLA-A, -B und –
DR-Loci und anschließendes low resolution-Oligotyping. Die Allelhäufigkeiten werden mit den in
der Normalbevölkering vorkommenden Allelhäufigkeiten statistisch verglichen. Sollten sich
Hinweise auf eine HLA-Assoziation ergeben erfolgt eine hochauflösende Typisierung des
jeweiligen Locus. Bei Bedarf kann die HLA-Typisierung auch auf HLA-DQ und HLA-C-Antigene
ausgedehnt werden. Die HLA-Typisierung erfolgt in Zusammenarbeit der Tübinger Studienzentrale
mit Fr. Prof. Dr. C. Müller, Med. Klinik der Univ. Tübingen, Sektion für
Transplantationsimmunologie und Immunhämatologie.
Material:
20 ml EDTA-Blut
Entnahmezeitpunkt:
vor der ersten MTX-Gabe
Versand:
als Eilsendung, nicht am Freitag, Raumtemperatur
Versandadresse für wissenschaftliche Begleituntersuchung 16.2.4:
Liquorlabor der Neurologischen Universitätsklinik
z. Hd. v. Frau G. v. Kuerthy
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel.: 07071-2985171
E-mail für Rückfragen: [email protected]
46
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.3 Diagramm zur Berechnung der Leukovorindosis bei intensivierter
Rescue
•
•
MTX-Spiegel 42h > 5 µM: alle 6 h, Dosisberechnung: Leucovorin in mg =MTX-Spiegel (µM)
x Gewicht (kg). Maßgeblich ist der jeweils 6 h zuvor bestimmte MTX-Spiegel
Patienten mit MTX-Spiegel 42 h >5 µM können Carboxypeptidase G2 erhalten (siehe Seite 25).
47
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.4 Aktivitätsindex nach Karnofsky et al. (1948)
_______________________________________________________
100 %
normal, keine Beschwerden oder Krankheitszeichen
90 %
normale Lebensführung, geringfügige Symptome
80 %
normale Lebensführung mit Anstrengung
70 %
Selbstversorgung, regelmäßige Arbeit nicht möglich
60 %
Selbstversorgung mit gelegentlicher Hilfe möglich
50 %
fremde Hilfe häufig erforderlich, häufige Arztbesuche
40 %
fremde Hilfe regelmäßig erforderlich, pflegebedürftig
30 %
stark geschwächt, hospitalisiert, noch stabiler Zustand
20 %
stark geschwächt, hospitalisiert, bedrohlicher Zustand
10 %
moribund
_______________________________________________________
48
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.5 WHO-Empfehlung für die Gradierung akuter und subakuter Toxizität
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Hämoglobin
g/L
mmol/L
>110
>6.8
95 - 109
5.8 - 6.7
80 - 94
4.95 - 5.8
65 – 79
4.0 - 4.9
<65
<4.0
Leukozyten
1000/µl
>4.0
3.0 - 3.9
2.0 - 2.9
1.0 - 1.9
<1.0
Granulozyten
1000/µl
>2.0
1.5 - 1.9
1.0 - 1.4
0.5 - 0.9
<0.5
Thromboyzten
1000/µl
>100
75 - 99
50 - 74
25 – 49
<25
Blutung
keine
Petechien
leichter Blutverlust
stärkerer
Blutverlust
stärkster
Blutverlust
Bilirubin
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Transaminasen
(AST/ALT)
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Alkalische
Phosphatase
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Oral
keine
wund/ gerötet
Rötung;
Ulzera; feste
Nahrung möglich
Ulzera; flüssige
Nahrung nötig
Nahrungsaufnahme
unmöglich
Übelkeit/
Erbrechen
keine
Übelkeit
vorübergehendes
Erbrechen
therapiebedürftiges
Erbrechen
unstillbares
Erbrechen
Diarrhoe
keine
transient,
< 2 Tage
erträglich, aber > 2
Tage
unerträglich,
benötigt
Therapie
hämorrhagische
Dehydration
Blut: Harnstoff,
Kreatinin
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5-10xN
>10xN
Proteinurie
keine
1+
2-3+
4+
nephrotisches
Syndrom
Hämaturie
keine
< 3 g/L
mikroskopisch
3-10 g/L
deutlich
obstrukive
Uropathie
Lunge
keine
milde Symptome
Belastungsdyspnoe
>10 g/L
deutlich und
Gerinnsel
Ruhedyspnoe
Medikamentös
induziertes
Fieber
keine
Fieber <38°C
Fieber 38° - 40°C
Fieber >40°C
Allergie
keine
Ödeme
Bronchospasmus;
keine parenterale
Therapie
notwendig
Haut
keine
Erytheme
trockene
Schuppung,
Bläschen, Juckreiz
Bronchospasmus
parenterale
Therapie
erforderlich
feuchte
Schuppung,
Ulzera
Haare
keine
minimaler
Haarverlust
mäßige,
fleckförmige
Alopezie
komplette
reversible
Alopezie
Hämatologisch
Magen/Darm
Niere
49
vollständige
Bettruhe
notwendig
Fieber mit
Hypotension
Anaphylaxie
Dermatitis
exfoliativa,
Nekrosen,
chirurgischer
Eingriff
notwendig
irreversible
Alopezie
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
keine
milde Infektion
mäßige Infektion
schwere Infektion
schwere Infektion,
Hypotension
Funktioneinschr.
keine
asymptomatisch,
aber pathologische Echokardiographie
vorübergehende,
symptomatische
Dysfunktion; keine
Therapie
erforderlich
symptomatische
Dysfunktion,
therapierbar
symptomatische
Dysfunktion, nicht
therapierbar
Perikarditis
keine
asymptomatischer
Erguß
symptomatisch;
keine Therapie
erforderlich
Herztamponade
Punktion
erforderlich
Herztamponade
Operation
erforderlich
BewußtseinsGrad
wach
Vorübergehend
lethargisch
Somnolenz <50%
des Tages
Somnolenz
>50% des
Tages
Koma
Peripheres
Nervensystem
keine
Parästhesien oder
abgeschwächte
Muskeleigenreflexe
schwere
Parästhesien
oder leichte
Parese
unerträgliche
Parästhesien
oder deutliche
Paresen
Plegie
Obstipationa
keine
leicht
mäßig
Blähung des
Abdomens
Blähung des
Abdomens
und Erbrechen
keine
leicht
mäßig
stark
nicht beherrschbar
Infektion
Herz
Nervensystem
Schmerzenb
N
a
= oberer Normbereich
= ohne Narkose bedingte Obstipation
50
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.6 Untersuchungen im Studienverlauf
Untersuchungen bei Hochdosis-MTX-Therapie (4 g/m2), WBRT (45 Gy) und Hochdosis-Ara-C-Therapie (3 g/m2)
Anamnese/
Neurolog. Unt./
Karnofsky
Toxizität nach
WHO
Mini mental/
EORTC
QLQ-Bögen
MR/CT
LP1
Spaltlampenuntersuchung
Labor2
vor Beginn
x
x
x
x
x3
x
x4
vor jedem weiteren
Zyklus
2 Wo. nach letztem
Zyklus
Strahlentherapie:
x
x
x5
x6
x6
x
x
x
x
x
x6
x6
x
vor Beginn
3-4 Wo. nach Ende
x
x
x
x
x
x
x
x
x7
x7
x7
x7
x
x
vor Beginn
1x/Wo
x
x
x
x
x7
x7
x
x8
vor jedem Zyklus
4 Wo nach letztem
Zyklus
x
x
x
x
x
x9
x
x7
x7
x
x
x7
x7
MTX-Therapie:
AraC-Therapie:
x
x
Nachuntersuchungen
1. Jahr (3-monatlich)
2. Jahr (4-monatlich)
ab 3. Jahr (6-monatlich)
x
Abkürzungen: LP Lumbalpunktion; CT/MR Kernspintomographie oder Computertomographie des Schädels; MiniMental-Test nach Folstein et al. (1975) (s. Anhang 16.7.2); EORTC QLQ – C30 und QLQ – Brain20: Quality of Life
Questionnaire der EORTC, 50 Fragen zur Lebensqualität (s. Anhang 16.7.3)
1
Liquoruntersuchungen: Zellzahl, Morphologie, Eiweiß, Glukose, Lactat, ggf. Immunzytologie
Laboruntersuchungen: Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozyten, Na, K, Krea, GOT, GPT, AP, Bilirubin, KreatininClearance
3
einschl. Einsendung für zentrale Liquordiagnostik (s. Anhang 16.2.1-3)
4
erweitertes Labor: Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozyten, Na, K, Glukose, Harnstoff, Kreatinin, Bilirubin,
Chol.Esterase, γ-GT, GOT, GPT, AP, HIV-/Hepatitis-Serologie, Gesamteiweiß, Elektrophorese, Quick, Ig mit
Immunelektrophorese
5
nur vor Zyklus 4, 6 nur bei initialem Befall, 7 nur bei klinischem Verdacht, 8 nur Blutbild, 9nur vor Zyklus 3
2
51
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.7 Anmeldebogen
Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie
primärer ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat
Bitte vor der ersten MTX-Gabe faxen an:
PD Dr. A. Korfel
Charité Berlin – Campus Benjamin Franklin
030 8445 2896
Pat.-Initialen ........../.......... (Vorname/Nachname)
Geb.-Datum ..../..../....
Geschlecht
† M
(Tag/Mon./Jahr)
† W
Datum der Unterschrift der Einverständniserklärung ..../..../....
Checkliste/Folgende Bedingungen sind erfüllt:
† Diagnose PCNSL histologisch oder zytologisch gesichert
† Schriftliches Einverständnis des Patienten liegt vor
† Alter ≥ 18 Jahre
† Karnofsky-Index aufgrund des PCNSL≥ 30
† Keine wesentliche Erkrankung anderer Organe, die die Durchführung der geplanten Chemotherapie
unmöglich macht; Karnofsky aufgrund anderer Erkrankungen >50
† Lebenserwartung > 2 Monate
† HIV- Serologie negativ
† Granulozyten ≥ 1500/µl, Thrombozyten ≥ 100 000/µl
† Bilirubin im Normbereich, GOT ≤ dreifache obere Normgrenze
† Nierenfunktion: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min; Serumkreatinin im Normbereich
† keine frühere Strahlenbehandlung des Gehirns
† keine gleichzeitige oder vorausgegangene andere systemische maligne Erkrankung mit Ausnahme eines
adäquat behandelten Basalzellkarzinoms oder eines Zervixkarzinoms in situ
† keine vorbestehende Immunsuppression, keine gleichzeitige immunsuppressive Behandlung, keine
Organtransplantation
† keine laufende Chemotherapie aufgrund einer anderen Erkrankung
† keine frühere Behandlung des PCNSL außer mit Steroiden, Diuretika oder Antiepileptika
† Steroide wenigstens 5 Tage in gleichbleibender oder absteigender Dosierung
52
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
o keine Gabe von Salizylaten, nicht-steroidalen Antirheumatika, Penizillin oder Sulfonamiden innerhalb 7 Tage
vor Beginn der MTX-Therapie
o Hydrierung möglich
o keine bekannte Allergie auf MTX oder AraC
o bei Frauen im gebärfähigem Alter effektive Kontrazeption, Schwangerschaft ausgeschlossen, keine Stillzeit
o keine aktive Infektion
o keine Manifestation des NHL außerhalb des ZNS
o Referenzpathologie eingesandt
o Liquorpunktion durchgeführt
o Spaltlampenuntersuchung der Augen durchgeführt
Wenn eine der folgende Bedingungen vorliegt, sollte die Aufnahme des Patienten mit der Studienleitung
gesondert abgestimmt werden:
Aszites und/oder Pleuraerguß
o zutreffend
o nicht zutreffend
Diabetes insipidus
o zutreffend
o nicht zutreffend
Hepatitis
o zutreffend
o nicht zutreffend
Adresse der Klinik (Stempel):
Zuständiger Arzt: ..........................................................................................
Unterschrift: ................................................................................................
Telefon und Fax
Nur von der Studienzentrale auszufüllen!
Ihr/e Patient/in ist in die Studie aufgenommen und randomisiert in:
o Strahlentherapie (Arm A1 bei CR nach HD-MTX oder Arm B1 bei fehlender CR nach HD-MTX)
o keine Strahlentherapie (Arm A2 bei CR nach HD-MTX oder Arm B2 bei fehlender CR nach HD-MTX)
Der Patient erhält die Studien-Nr.: ....../......./......./.......
Datum: ......................................
Unterschrift: .......................................................
53
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
54
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.9
Begleitbogen zum Versand der Neuroradiologischen Bildgebung an das
Referenzzentrum für Neuroradiologie
BITTE BEI VERSAND VON BILDERN BEILEGEN!
Die Aufnahmen werden innerhalb einer Woche zurückgeschickt.
Bitte Originalaufnahmen und schriftliche Befunde schicken an:
PD Dr. T. Nägele/Dr. W. Schöber
LYMPHOMSTUDIE
Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische Klinik der Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen
Tel.: 07071 2986024,
FAX: 07071 295638,
e-mail: [email protected]
Patienteninitialen ...../..... (Vorname/Nachnahme)
Patienten-Nr. .../.../.../...
Geburtsdatum ..../..../....(Tag/Monat/Jahr)
Datum der OP: ...../...../..... (Tag/Monat/Jahr)
Klinik: ............................................................................................................................
Zuständiger Arzt: ...........................................................................................................
Absender
..........................................................................................
..........................................................................................
Tel. für Rückfragen:
.........................................................
Fax zur Befundübermittlung:
.........................................................
Die Bewertung der Bildgebung vom .................. (Datum) durch das einsendende Zentrum lautet
o CR
o PR
o SD
o PD
(schriftlicher Befund beigelegt)
Die Bewertung der Bildgebung durch das Referenzzentrum lautet
o CR
Unterschrift
o PR
o SD
(detaillierter Befund beigelegt)
...................................................
oP
Tübingen, den ...........................................................
55
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.10 Begleitbogen für die zentrale Liquordiagnostik
Bitte 5 ml Liquor schicken an:
Molekulargenetisches Labor
Hämatologisches Labor Raum 3501
Herr Dr. T. Burmeister
Charité Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Patienteninitialen ......./........ (Vorname/Nachnahme)
Patienten-Nr. .../.../.../...
Geburtsdatum ...../...../.....(Tag/Monat/Jahr)
Bitte unbedingt ausfüllen !
Vorbehandelt mit Steroiden:
† ja, Präparat ..............................., Dosis .................... von .......... bis ...........
† nein
Vorbehandelt mit Chemotherapie:
† ja, mit ........................................................................ von .......... bis ...........
† nein
Zellzahl im Liquor: .......................
Eiweiß im Liquor: ........................mg/dl
Morphologie ...........................................
Glukose im Liquor .......................... mg/dl
Klinikadresse: ................................................................................................................
.................................................................................................................
.................................................................................................................
Zuständiger Arzt: ...........................................................................................................
Tel. für Rückfragen:
.........................................................
Fax zur Befundübermittlung: .........................................................
56
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.11 Mini-Mental Test und EORTC-Bögen
Mini-Mental-Status
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
........./........./.........
Geb.Dat
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
57
Ges.Punktzahl .....................
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
........./........./.........
Geb.Dat
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
58
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
........./........./.........
Geb.Dat
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
59
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
........./........./.........
Geb.Dat
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
60
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
EORTC QLQ C30 und QLQ Brain
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
Geb.Dat
........./........./.........
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
Lebensqualitätsfragebogen (nach EORTC QLQ-C30)
Wir sind an einigen Angaben interessiert, die Sie und Ihre Gesundheit betreffen. Bitte beantworten sie die
Fragen, indem Sie die Zahl ankreuzen, die am besten auf Sie zutrifft. Es gib keine „richtigen“ oder „falschen“
Antworten. Ihre Angaben werden streng vertraulich behandelt.
________________________________________________________________
Allgemeines:
1.
Ja
nein
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich
anzustrengen (z.B. eine schwere
Einkaufstasche oder einen Koffer zu tragen?)
2.
Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren
Spaziergang zu machen?
3.
Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, eine kurze
Strecke außer Haus zu gehen?
4.
Müssen Sie den größten Teil des Tages im Bett
oder in einem Sessel verbringen?
5.
Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen,
Waschen oder Benutzen der Toilette?
6.
Sind Sie in irgendeiner Weise bei Ihrer Arbeit
oder im Haushalt eingeschränkt?
7.
Sind Sie gänzlich außerstande, im Beruf oder
Haushalt zu arbeiten?
61
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
Geb.Dat
........./........./.........
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
Während der letzten Woche:
überhaupt nicht
wenig
mäßig
sehr
8.
Waren Sie kurzatmig?
1
2
3
4
9.
Hatten Sie Schmerzen?
1
2
3
4
10.
Mußten Sie sich ausruhen?
1
2
3
4
11.
Hatten Sie Schlafstörungen?
1
2
3
4
12.
Fühlten Sie sich schwach?
1
2
3
4
13.
Hatten Sie Appetitmangel?
1
2
3
4
14.
War Ihnen übel?
1
2
3
4
15.
Haben Sie erbrochen?
1
2
3
4
16.
Hatten Sie Verstopfung?
1
2
3
4
17.
Hatten Sie Durchfall?
1
2
3
4
18.
Waren Sie müde?
1
2
3
4
19.
Fühlten Sie sich durch Schmerzen in
1
2
3
4
Zeitunglesen oder das Fernsehen?
1
2
3
4
21.
Fühlten Sie sich angespannt?
1
2
3
4
22.
Haben Sie sich Sorgen gemacht?
1
2
3
4
Ihrem alltäglichen Leben beeinträchtigt?
20.
Hatten Sie Schwierigkeiten, sich auf
etwas zu konzentrieren, z.B. auf das
62
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
Geb.Dat
........./........./.........
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
überhaupt nicht
wenig
mäßig
sehr
23.
Waren Sie reizbar?
1
2
3
4
24.
Fühlten Sie sich niedergeschlagen?
1
2
3
4
25.
Hatten Sie Schwierigkeiten, sich
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
an Dinge zu erinnern?
26.
Hat Ihr körperlicher Zustand
oder Ihre medizinische Behandlung
Ihr Familienleben beeinträchtigt?
27.
Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre
medizinische Behandlung Ihr Zusammensein
oder Ihre gemeinsamen Unternehmungen
mit anderen Menschen beeinträchtigt?
28.
Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre
medizinische Behandlung für Sie finanzielle
Schwierigkeiten mit sich gebracht?
__________________________________________________________________________
Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten auf Sie
zutrifft:
25.
Wie würden Sie insgesamt Ihren körperlichen Zustand während der letzten
Woche einschätzen?
1
2
3
4
5
6
sehr schlecht
26.
7
ausgezeichnet
Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während
der letzten Woche einschätzen?
1
2
3
4
5
sehr schlecht
6
7
ausgezeichnet
63
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
Geb.Dat
........./........./.........
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
EORTC QLQ – BRAIN 20
Bitte geben Sie an, wie sehr Sie folgendes in der letzten Woche erlebten:
In der letzten Woche:
überhaupt nicht
31.
wenig
mäßig
sehr
Fühlten Sie sich unsicher
in Bezug auf die Zukunft
1
2
3
1
2
3
4
leben gestört werden könnte?
1
2
3
4
34.
Hatten Sie Kopfschmerzen?
1
2
3
4
35.
Hat sich Ihre Einstellung zur
Zukunft verschlechtert?
1
2
3
4
36.
Haben sie doppelt gesehen?
1
2
3
4
37.
Haben Sie verschwommen gesehen?
1
2
3
4
38.
Hatten Sie Schwierigkeiten beim Lesen?
1
2
3
4
39.
Hatten Sie Anfälle?
1
2
3
4
40.
Hatten Sie ein Schwächegefühl
1
2
3
4
Worte zu finden, um sich auszudrücken?
1
2
3
4
Hatten Sie Schwierigkeiten beim Sprechen?
1
2
3
4
32.
Hatten Sie das Gefühl, gesundheitliche
Rückschläge erlitten zu haben?
33.
Waren Sie besorgt, daß Ihr Familien-
auf einer Körperseite?
41.
42.
4
Bereitete es Ihnen Mühe, die richtigen
64
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Pat.-Initialen ......../....... (Vor/Nachn.)
Untersuchungstag
Geb.Dat
........./........./.........
......../......../........ (Tag/Mon/Jahr)
(Tag/Mon/Jahr)
überhaupt nicht
43.
wenig
mäßig
sehr
2
3
4
Bereitete es Ihnen Mühe, anderen
Ihre Gedanken mitzuteilen?
1
44.
Fühlten Sie sich tagsüber schläfrig?
1
2
3
4
45.
Hatten Sie Koordinationsprobleme?
1
2
3
4
46.
Machte Ihnen Haarverlust zu schaffen?
1
2
3
4
47.
Machte Ihnen Hautjucken zu schaffen?
1
2
3
4
48.
Hatten Sie Schwächegefühle
in beiden Beinen?
1
2
3
4
49.
Fühlten Sie sich unsicher auf den Beinen?
1
2
3
4
50.
Hatten Sie Mühe, Ihre Blase
1
2
3
4
zu kontrollieren?
65
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.12 Liste der teilnehmenden Zentren
Prof. Fischbach/Dr. Brücher
Hämatologie und Onkologie
Klinikum Aschaffenburg
Am Hasenkopf
63739 Aschaffenburg
Tel 06021 320 Fax 323031
Prof. Voss
Strahlenklinik
Klinikum Augsburg
Stenlinstr. 2
86156 Augsburg
Tel 0821 4002080 Fax 400 3311
Prof Thiel
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Klinikum Bamberg
Buger Str. 80
96049 Bamberg
Tel 0951 5032900 Fax 0951 5032212
PD Dr. W. Schultze/OA Dr. H. Fuss
Innere Medizin
Humaine Klinikum Bad Saarow
Pieskower Str. 33
15526 Bad Saarow
Tel. 033631 73346, Fax 73446
Prof. Krauseneck
Neurologische Klinik
Nervenklinik Bamberg
St. Getreu-Str. 14-18
95049 Bamberg
Tel. 0951 9541201 Fax 9541209
Prof. Dörken/PD Dr. Maschmeyer
Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Charite
Campus Berlin-Buch
Lindenbergerweg 311
13125 Berlin
Tel 030 94171200
Dr. Rühl
Abt. f. Strahlentherapie
Krankenhaus Moabit
Turmstr. 21
10559 Berlin
Tel +030 39763621 Fax -3609
Prof. Possinger/PD Dr. Späth-Schwalbe
Med. Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum Charite
Schumannstr. 2021
10117 Berlin
Tel. 030 28025568 Fax 28025902
Dr. Hinkelbein
Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Charite
Tel.030 20022678
Studienzentrale der Klinik für Hämatologie,
Onkologie und Tumorimmunologie
Robert-Rössle-Klinik
Lindenbergweg 80
13122 Berlin
Prof. Thiel/Dr. Korfel
Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin
Klinikum B. Franklin der FU Berlin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Tel. 030 84452337 Fax 84454468
Prof. Hinkelbein/Dr. Sternemann
Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Tel. 030 84453052
Prof. Kolloch/Dr. Krümpelmann
Innere Medizin
Krankenanstalten Gilead
Burgsteig 4
33617 Bielefeld
Tel. 0521 14400 Fax 1444524
Prof. Dommasch/OA Dr. Rauch
Neurologie, Gilead V
Grenzweg 14
33617 Bielefeld
Tel. 0521 1442199 Fax 1442271
Prof. Harders/Dr. Engelhard
Neurochirurgische Unversitätsklinik
Knappschafts-Krankenhaus
44892 Bochum
Tel 0234 2993601
66
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
PD Dr. Hoffmann
Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie
Städtisches Klinikum Braunschweig
Celler Str. 38
38114 Braunschweig
Fax 0531 5953453
Prof. Dr. Kurtz/Dr. Schmeck
Medizinische Klinik I
Zentralkrankenhaus Reinkenheide
Postbrookstr. 103
27574 Bremerhaven
Tel 0471 2990
Prof. Hotz/OA Dr. Marquard
Klinik für Gastroenterologie
Allg. Krkh. Celle
Siemensplatz 4
29221 Celle
Tel. 05141 721201 Fax 721203
Dr. Rudolph
Hämatologie/Onkologie
c/o Carl-Thiem-Klinikum, Pf. 100363
03003 Cottbus
Tel. 0355 462023
Dr. Florschütz
Hämatologie/Onkologie
Städtisches Klinikum Dessau
Postfach 701102
08822 Dessau
Tel. 0340 5011214
Dr. Schön/Dr. Kellner
Neurochirurgische Klinik
Städtisches Klinikum Dessau
Auenweg 38
08822 Dessau
Fax 0340 5011810
Prof. Aul/Dr. Barner
Med. Klinik II
St. Johannes-Hospital Duisburg
An der Abtei 7-11
47166 Duisburg
Tel 0203 5462481 Fax 5462479
PD Dr. Grehl
Neurologische Klinik
Evangelisches und Johanniter Klinikum
Duisburg/Dinslaken/Oberhausen
Fahrner Str. 135
47169 Duisburg
Tel 0203 50800
Prof. Haas/PD Dr. Gattermann
Klinik für Hämatologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Tel. 0211 8117720
Prof. Schmitt/Dr. Pape
Klinik für Strahlentherapie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Tel 0211 8117994 Fax 8118051
Prof. Sauer/Fr. Dr. Grüner
Klinik für Strahlentherapie
Universität Erlangen-Nürnberg
Universitätsstraße 27
91064 Erlangen
Tel 09131 8533406 Fax 8539335
Prof. Kölmel/Dr. Witzenhausen
Neurologische Klinik
Klinikum Erfurt
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Tel. 0361 7812130, Fax 7812132
Prof. Seeber/Prof. Novrousian
Universitätsklinikum der GHS Essen
Innere Klinik und Poliklinik
Tumorforschung
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel. 0201 7233127 Fax 7235984
Prof. Sack/Prof. Meusers
Universitätsklinikum der GHS Essen
Strahlenklinik
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel. 0201 7232916 Fax 7235960
67
Prof. D. Stolke
Dr. Rauhut, Dr. Fauser
Neurochirurgische Klinik
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel. 0201 7230
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Prof Seegenschmiedt/Frau Dr. Quntrum
Klinik für Radioonkologie, Strahlentherapi und Nuklearmedizin
Alfried Krupp Krankenhaus
Alfried Krupp Straße 21
45117 Essen-Rüttenscheid
Tel. 0201 4342559 Fax 0201 4342371
Prof. Hoelzer/Prof. Mitrou/Dr. Chow
Hämatologie-Onkologie der Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
Tel 069 63011
Prof. Pralle/Dr. Weber
Hämatologie und Onkologie
Zentrum für Innere Medizin
Klinikstr. 36
35385 Gießen
Tel 0641 9942650
Prof. Hess/ PD Dr. Schmidberger
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinik Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel 0551 396191 Fax 3988445
Prof. Dr. Richter/Dr. Kalmbach
Neurochirurgische Klinik
Bezirkskrankenhaus Günzburg
89301 Günzburg
Tel. 08221 9600 Fax 962294
Dr Souchon/Fr. Dr. Ansorge
Strahlenklinik
Allgemeines Krankenhaus Hagen
Grünstr. 35
58095 Hagen
Tel. 02331 2012622 Fax 2012637
Prof. Burkert/PD Dr. Rainov
Neurochirurgische Klinik
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Magdeburger Str. 16
06097 Halle (Saale)
Tel. 0345 5571399 Fax 5571412
Prof. Dunst/Dr. Diestelhorst
Klinik für Strahlentherapie
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Magdeburger Str. 16
06097 Halle (Saale)
Tel 0345 5570
Prof. Hossfeld / Dr. Nolde
Hämatologie und Onkologie
Universitäts-Krankenhaus Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel 040 42803
Prof. Vogel/OA Dr. Lange
Neurologische Abteilung
Allg. Krkh. St. Georg
Lohmülenstr. 5
20099 Hamburg
Tel. 040 28902241 Fax 28902971
Prof. Ganser/Prof. Pees
Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel. 0511 5325195 Fax –5133
Prof. Dengler/PD Dr. Heidenreich/
Neurologische Klinik
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel 0511 5320
Prof. Steudel/Dr. Ketter
Neurochirurgische Klinik
Universitätskliniken des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Tel 06841 160
68
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Prof. Höffken/OA PD Dr Kath
Hämatologie und Onkologie
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Postfach 07740 Jena
Tel. 03641 939100 Fax 939219
Prof. Link/OA Dr. Hübner
Med. Klinik I
Westpfalz-Klinikum GmbH
Standort Kaiserslautern
67653 Kaiserslautern
Tel. 06312031260 Fax -1548
Prof. Fischer/OA Dr. Kubin
II Med. Klinik
Städt. Klinikum Karlsruhe
Moltkestr. 90
76133 Karlsruhe
Tel. 0721 9743001
Prof. Hirschmann
Hämatologie/Onkologie
Klinikum Kassel
Mönchebergstr. 41-43
34125 Kassel
Tel. 0581 8803500
Prof. Mehdom/Dr. Strege
Klinik für Neurochirurgie
Universitätsklinikum Kiel
Weimarer Str. 8
24108 Kiel
Tel. 0431 5974800 Fax 5974918
Prof. Bewermeyer/Dr. Hojer
Neurologische Klinik
Krkh. Merheim
51058 Köln
Tel. 0221 84073775 Fax 84073772
PD Dr. Schabet
Neurologische Klinik
Klinikum Ludwigsburg
Posilipostr. 4
71640 Ludwigsburg
Tel. 07141 99718 Fax 997464
PD Dr. Uppenkamp
Medizinische Klinik A
Klinikum der Stadt Ludwigshafen/Rhein
Bremserstr. 79
67063 Ludwigshafen
Tel. 0621 5033950 Fax 5033977
Prof. Kömpf/PD Dr. Heide
Klinik für Neurologie
Med. Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 180
23538 Lübeck
Tel. 0451 5003472 Fax 5002489
Prof. Dr. Neubauer/PD Dr. Kaiser
Zentrum Innere Medizin
Philipps-Universität Marburg
Baldinger Straße
35033 Marburg
Tel. 06421 286273 Fax 282700
Dr. Röttger
Neurochirurgie
Ludmillenstift
49716 Meppen
Tel 05931 1520
69
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
Prof. Busse/Dr. Haukamp
Neurologische Klinik
Klinikum Minden
Friedrichstr. 17
32427 Minden
Tel. 0571 8013500 Fax 8013504
Prof. Dr. Haan/Dr. Hettmann
Abteilung für Neurologie
Kliniken Maria Hilf GmbH
Südwal 27
41179 Mönchengladbach
Tel. 02161 5870 Fax 5873102
Prof. Peschel/Dres. Schneller und Bubnoff
II Med. Klinik und Poliklinik
Klinikum rechts der Isar
Esmaningerstr. 22
81676 München
Tel. 089 41402334 Fax 41404824
Prof. Brandt/Dr. Dudel
Neurologische Klinik
LMU München Klinikum Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel 089 70953890 Fax 70953677
Prof. Berdel/PD Dr. Mesters
Innere Medizin A
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel. 0251 8347602 Fax 8348745
Prof. Birkmann/Dr. Frank
Hämatologie und Onkologie
Klinkum Nord
Prof.-Ernst-Nathan-Str. 1
90340 Nürnberg
Tel 0911 3983060 fax 3983416
Dr. Temmesfeld, Dr. Klasen
Abt. f. Strahlentherapie und Onkologie
Nuklearmedizin
Pius Hospital
Georgstr. 12
26121 Oldenburg
Tel. 0441 2291825
Prof. Illiger/OA Dr. Metzner
Hämatologie/Onkologie
Städtische Kliniken Oldenburg
Dr.-Eden-Str. 10
26133 Oldenburg
Tel. 0441 4032611 Fax –2654
Dr. Gnann
Klinik für Radiotherapie und Onkologie
Paracelsus Krankenhaus Ruit
73760 Ostfildern
Tel 0711 44884010 Fax 44884012
Prof Steidle
Abteilung Strahlentherapie und Radiologie
Krankenhaus St. Elisabeth
88191 Ravensburg
Tel 0751 872370 Fax 872253
Prof. Wagner
Paracelsus-Strahlenklinik Osnabrück
Lürmannstr. 38/40
49076 Osnabrück
Tel 05419664800
Prof. Andreesen/Dr. Krause
Klinikum der Universität
Hämatologie und Onkologie
Prof. Dr. Bogdahn
Neurologische Universitätsklinik
Universitätsstr. 84
70
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
93042 Regensburg
Tel. 0941 9445501 Fax 9445502
93053 Regensburg
Tel. 0941 9413000 Fax 9413005
Prof. Freund
Hämatologie und Onkologie
Universität Rostock
Ernst-Heydemann-Str. 6
18057 Rostock
Tel 0381 4940
Prof. Heißmeyer/Dr. Geer
Hämatologie/Onkologie
Diakonie-Krankenhaus
74523 Schwäbisch Hall
Prof. Dr. Benöhr
Medizinische Klinik
Bürgerhospital Stuttgart
Tunzhofer Str. 14-16
70191 Stuttgart
Tel. 0711 2530 Fax 2532002
PD Dr. Kölbel/Dr. Thum
I Med. Abt.
Brüderkrkh. Trier
Nordallee 1
54292 Trier
Tel.:0651 2080
Dr. Dornoff/Fr. Dr. Freitag
Strahlentherapie
Mutterhaus der Borromäerinnen
54290 Trier
Tel 0651 947 2352 Fax 9472387
Prof. Dichgans, PD Dr. Weller/Dr. Herrlinger
Neurologische Klinik der Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel. 07071 2986529 Fax 295260
Prof. Dr. Bamberg/Dr. Plasswilm
Abt. f. Strahlentherapie
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel. 07071 2982165 Fax 295894
Dr. Lohmann
Radioonkologische Klinik
Klinikum der Stadt Villingen-Schwenningen
Vöhrenbacher Str. 23
78050 Villingen-Schwenningen
Tel 07721 933401 Fax 933469
PD Dr. Frickhofen
Hämatologie/Onkologie
Dr. Horst-Schmidt-Kliniken GmbH
Ludwig-Erhard-Str. 100
65199 Wiesbaden
Tel. 0611 433009 Fax 433012
PD Dr. Wilhelm
Med. Klinik
Universität Würzburg
Klinikstr. 6-8
97070 Würzburg
Tel. 0931 2017042 Fax 2017073
71
Prof. Dr. Kanz/PD Dr. Brugger
Medizinische Klinik II
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen
Tel. 07071 2982791 Fax 293671
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.13 Ethikkommissionsvoten
72
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
73
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
74
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
75
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.14 Abkürzungsverzeichnis
AIDS
ALL
AMG
AraC
BMPD
CD
CHOP
CHOD
CR
CT
CCT
CTP
DNA
EBV
G-CSF
GCP
GFAP
GFR
HD-MTX
HIV
HHV-8
HLA
HTLV-1
H&E
Ig
LCA
MHC
MR
MSB
MTX
NHL
NOA
OSB
PCNSL
PCR
PCV
PD
PR
SD
UKBF
WBRT
WHO
ZNS
acquired immunodeficiency syndrome
akute lymphoblastische Leukämie
Arzneimittelgesetz
Cytarabin, 1-β-Arabinofuranosylcytosin
BNCU, Methotrexat, Procarbazin, Dexamethason
cluster of differentiation
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Dexamethason
Komplettremission
Computertomographie
Schädel-Computertomographie
Cytidin-triphosphat
Desoxyribonucleinsäure
Epstein-Barr Virus
Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
good clinical practice
saures Gliafaserprotein
glomeruläre Filtrationsrate
Hochdosis-Methotrexat
human immunodeficiency virus
humanes Herpesvirus 8
humanes Leukozytenantigen
humanes T-lymphotropes Virus 1
Hämatoxylin/Eosin
Immunglobulin
leucocyte common antigen
major histocompatibility complex
Kernspintomographie
mit sofortiger Bestrahlung
Methotrexat
non-Hodgkin Lymphom
Neuro-onkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen
Krebsgesellschaft
ohne sofortige Bestrahlung
primäres ZNS-Lymphom
polymerase chain reaction
Procarbazin, CCNU, Vincristin
Tumorprogress
Teilremission
stable disease
Universitätsklinikum Benjamin Franklin Berlin
whole brain radiotherapy, Ganzhirnbestrahlung
World Health Organization, Weltgesundheitsorganisation
Zentralnervensystem
76
G-PCNSL-SG-1-Studie, 9. Oktober 2002
16.15 Prüfervereinbarung
An
Frau Dr. A. Korfel
Medizinische Klinik III
Klinikum Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Teilnehmende Klinik
________________________________________________________
Adresse
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________
Tel.:
________________________________________________________
Fax:
________________________________________________________
e-mail
________________________________________________________
Leiter der Klinik
________________________________________________________
Verantwortlicher
Prüfarzt
________________________________________________________
Vereinbarung
Hiermit erklären wir, daß wir mit unserer Klinik an der G-PCNSL-SG1-Studie zum Stellenwert der
Strahlentherapie in der Hochdosis-Methotrexattherapie primärer ZNS-Lymphome teilnehmen. Alle
Patienten mit ZNS-Lymphom in unserer Klinik werden - sofern sie die Einschlußkriterien erfüllen nach Studienprotokoll behandelt und dokumentiert.
_________________________________
Datum und Unterschrift Leiter/in der Klinik
___________________________________
Datum und Unterschrift Prüfarzt/Prüfärztin
77