HVL-NN-ÜF_2012-09
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Überfunktion von Hypophyse oder Nebennieren Medikamentöse Therapie Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 22. September 2012 Hypophyse als Steuerzentrale Wasserhaushalt Schilddrüse TSH GH Wachstum ADH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 2 Hypophysenadenome Funktionelle Klassifikation ACTH GH Prolaktin inaktiv Stalla, Uni-Med 2006 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 3 Medikamentöse Therapie: Behandlungsziele Normalisierung des Hormonspiegels Rückbildung der Symptome Verkleinerung des Adenoms Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 4 Prolaktinom Schilddrüse Wasserhaushalt TSH GH Wachstum ADH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 5 Prolaktinom: Fallvorstellung Makroprolaktinom Pat. R.S., w, 50 Jahre Sekundäre Amenorrhoe Estradiol 20 ng/l LH < 0,1 U/l FSH 2,2 U/l Prolaktin 1956 µg/l Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 6 Prolaktinom - Therapieoptionen 1. Wahl: Medikamentöse Therapie Dopaminagonisten - Senkung Prolaktinspiegel - Tumorverkleinerung Operation bei - Medikamenten-Resistenz - Medikamenten-Unverträglichkeit Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 7 Hemmung der Prolaktinbildung durch Dopamin Dopamin Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 8 Prolaktinom – Dopaminagonisten 1. Generation: - Bromocriptin ( Pravidel® ) - Lisurid ( Dopergin® ) 2. Generation: - Cabergolin - Quinagolid ( Dostinex® ) ( Norprolac® ) Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 9 Dopaminagonisten - 1. Generation Bromocriptin - Beginn 1,25 mg - nach dem Abendessen / vor Schlafen - nach 1 Woche 2 x 1,25 mg - Prolaktin-Kontrolle nach 1 Monat - ggf. langsame Dosiserhöhung - ED 2 x 5 mg / Tag (bis 15-30 mg / Tag) - bevorzugt bei Kinderwunsch Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 10 Dopaminagonisten - 2. Generation Cabergolin - Beginn 0,25 mg 2 x / Woche - Einnahme mit dem Essen - ggf. Steigerung nach 1 Monat um 0,5 mg / Woche - ED bis 2 - 3 x 1,5 mg / Woche Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 11 Effekt von Bromocriptin % Uptodate 2012 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 12 Cabergolin wirkt stärker als Bromocriptin 52% 83% Webster et al., NEJM 1994 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 13 Größenabnahme bei Makroprolaktinom durch Dopaminagonisten % der Patienten Schopohl, Uni-Med 2006 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 14 Dopaminagonisten Nebenwirkungen NW führen zu Therapieabbruch oder Dosisreduktion in 5 – 10 % Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 15 Herzklappenerkrankung durch Cabergolin? Beobachtet bei Morbus Parkinson - hohe Dosen über 3 mg / Tag Risiko dosisabhängig Hyperprolaktinämie / Prolaktinom - keine eindeutigen Hinweise - unklar bei hohen Dosen über lange Zeit Empfehlung: - bei Cabergolin-Dosis über 2 mg / Woche - Herzultraschall alle zwei Jahre Clinical Practice Guideline JCEM 2011 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 16 Bromocriptin versus Cabergolin Bromocriptin Cabergolin Besser verträglich (weniger Übelkeit) Stärkere Wirkung Einnahme täglich erforderlich Einnahme seltener möglich kostengünstig teuer längere Erfahrung (Schwangerschaft) weniger Erfahrung (Schwangerschaft) Geringere Rezidivrate nach Absetzen Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 17 Therapiedauer – Auslassversuch Langsame Dosisreduktion im Verlauf - Prolaktin bleibt normal unter niedriger Dosis (z.B. Cabergolin 0,25 mg/Woche) - stabil über mindestens 2 Jahre Kein Adenom mehr sichtbar (MRT) Auslassversuch möglich Kontrollen - Prolaktin alle drei Monate, dann jährlich - MRT wenn Prolaktin über 100 ng/ml Clinical Practice Guideline JCEM 2011 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 18 Prolaktinom und Schwangerschaft Bromocriptin ist 1. Wahl Cabergolin weniger Erfahrung Medikation beenden sobald SS bekannt Adenom > 2 cm: Operation vor SS ? Makroadenom kann in SS wachsen (MRT) - dann ggf. Bromocriptin oder Operation Stillen möglich, wenn Adenom in SS nicht gewachsen Clinical Practice Guideline JCEM 2011 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 19 Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J Prolaktin ng/ml 2500 Prolaktin Bromocriptin 7,5 mg 2000 1500 Bromocriptin 5 mg 1000 500 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 07 Se p 07 Ju l ai 07 M 07 M rz 07 Ja n 06 No v 06 Se p Ju l 06 0 20 Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J 20.07.2006 03.03.2008 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 21 Akromegalie Schilddrüse Wasserhaushalt TSH GH Akromegalie ADH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cortisol Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 22 Akromegalie – Medikamentöse Therapie Dopaminagonist - Cabergolin Somatostatinanaloga - Octreotid - Lanreotid Wachstumshormon-Antagonist - Pegvisomant Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 23 Cabergolin bei Akromegalie GH-Spiegel < 2 ng/ml IGF-1 < 300 ng/ml 46 % 39 % Cabergolin 750 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart Abs et al., JCEM 1998 24 Regulation der Wachstumshormonproduktion GHRH GH-Releasing-Hormon SMS Somatostatin - stimuliert die GH-Produktion - hemmt die GH-Produktion Renner U., Uni-Med 2006 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 25 Somatostatin wirkt durch Bindung an Somatostatin-Rezeptoren (sst-1 - sst-5) Somatostatin sst-1 GI-Trakt Leber Pankreas Nebenniere sst-2 Gehirn Hypophyse Nebenniere GI-Trakt Pankreas GI-Trakt = Gastrointestinaltrakt sst-3 Gehirn Hypophyse GI-Trakt sst-4 Gehirn Herz Pankreas GI-Trakt Lunge Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart sst-5 Gehirn Hypophyse GI-Trakt 26 Somatostatin-Analoga bei Akromegalie Substanz Applikation Biochemische Remission Octreotid s.c. 3 x tgl. 50 – 60 % - Sandostatin® 100-200 µg Octreotid depot - Sandostatin LAR® Lanreotid - Somatuline Autogel® i.m. alle 28 d 60 – 70 % 20-40 mg s.c. alle 28 d 60 – 70 % 60-120 mg Chanson et al.,Clin Endocrinol 2000 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 27 Somatostatinanaloga – klinische Effekte Verbesserung von - Weichteilverdickung - Karpaltunnel-Syndrom - Schnarchen - Schlafapnoe - Glukose-Stoffwechsel - LV-Hypertrophie Freda, JCEM 2002 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 28 Somatostatinanaloga – Adenomgröße 20 Patienten mit Makroadenom unter Octreotid Bevan et al.,Clin Endocrinol 2002 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 29 Akromegalie – Somatostatinanaloga Nebenwirkungen - Übelkeit - Abdominalbeschwerden - Diarrhoe (initial) - Fettresorption im Darm gestört - Blutzuckeranstieg - Gallensteinbildung (25 %) Freda, JCEM 2002 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 30 Wachstumshormon – Antagonist Pegvisomant (Somavert®) Melmed S.,NEJM 2006 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 31 Pegvisomant (Somavert®) Dosierung 10 – 20 mg 1 x tgl. s.c. Normalisierung IGF-1 in 97 % GH-Anstieg ( im Mittel 12,5 µg/l) Größenzunahme HVL-Adenom ? (MRT) Anstieg der Leberwerte Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 32 Übersicht Akromegalie Keine Kontrolle Somatostatin-Analogon - Octreotid - Lanreotid Keine Kontrolle Kombinationstherapie Monotherapie Somatostatinanalogon + Cabergolin Pegvisomant Somatostatinanalogon + Pegvisomant Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 33 Morbus Cushing Schilddrüse Wasserhaushalt TSH GH Wachstum ADH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cushing Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 34 Medikamentöse Therapie Morbus Cushing Zielorgan Hypophyse - Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin) - Senkung Cortisolproduktion in 10-40 % - Somatostatin-Analogon: Pasireotid Zielorgan Nebennieren - Hemmung der Cortisolproduktion (Enzymhemmer / Adrenolytika) Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 35 Pasireotid (Signifor®) bindet stark an SST-5 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 36 Effekte von Pasireotid Senkt ACTH- und Cortisolproduktion Bessert klinische Symptome - Körpergewicht nimmt ab - Blutdruck sinkt - Blutfette sinken - Lebensqualität bessert sich Adenomgröße nimmt um 9,1 % - 46,3 % ab Colao et al, NEJM 2012 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 37 Colao et al, NEJM 2012 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 38 Pasireotid - Nebenwirkungen Colao et al, NEJM 2012 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 39 Pasireotid - Dosierung Beginn mit 2 x 600 µg tgl. subcutan Nach 2 Monaten ggf. steigern auf 2 x 900 µg tgl. Bei Nebenwirkungen Senkung auf 2 x 300 µg tgl. Wenn keine Wirkung nach 2 Monaten, Therapie beenden FachInfo Signifor ® April 2012 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 40 Hormonsynthese in der Nebennierenrinde www.laborlexikon.de Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 41 Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Enzymhemmer hemmen Hormonsynthese in NN-Rinde - Ketoconazol (Nizoral®) effektiv in 70 – 80 % - Metyrapone (Metopirone®) effektiv in 20 – 75 % - Etomidate (Hypnomidate®) rasch und gut wirksam intravenöse Verabreichung nur zur Akuttherapie Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 42 Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Adrenolytikum Enzymhemmung und direkte Schädigung der NN-Zellen - Mitotane (Lysodren®) effektiv in 80 % bei Cushing nicht besser als Ketoconazol Einsatz v.a. beim NNR-Karzinom Drugmonitoring erforderlich Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 43 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 44 Hyperaldosteronismus (CONN-Syndrom) 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Hemmung der Hormonwirkung Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten - Spironolacton (Aldactone®) - Eplerenon (Inspra®) Kalium-sparendes Diuretikum - Amilorid Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 45 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 46 NN-Adenom mit Adrenalin-Produktion: Phäochromozytom 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Medikamentöse Vorbehandlung zwingend! - Senkung Blutdruck - Ausgleich Volumenmangel Alpha-Rezeptor-Blocker - Phenoxybenzamin (Dibenzyran®) Viel trinken, viel Kochsalz Beta-Rezeptor-Blocker Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 47 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 48 „La mujer barbuda - Die bärtige Mutter“ Magdalena Ventura, 52 J Ehemann Felici de Amici Königreich Neapel Gerücht: Bartwuchs in Hochzeitsnacht Historie: Vermännlichung ab 37. LJ Jusepe de Ribera, 1631 Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 49