Pharmazeutische Technologie, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik
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Adam Wille, Schlehen-Apotheke Leipzig – 19.03.09 Pharmazeutische Technologie, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik Arzneimittel vs. Körper: Ring frei! Begrifflichkeiten • Pharmako• griech. pharmakon: Arznei UND Gift • -kinetik • griech. kinesis: Bewegung • -dynamik • griech. dynamis: Kraft • Teilgebiete der Pharmakologie (weitere: Pharmakogenetik, Chronopharmakologie, Pharmakoepidemiologie, …) 1 Arzneimitteleinnahme Arzneimitteleinnahme 2 Pharmazeutische Technologie Pharmazeutische Technologie • verschiedene Applikationsformen: peroral intravenös intraarteriell intravasal intraartikulär intraossär intraventrikulär intrapleural intrathekal intrakardial intraperitoneal intravitreal durch den Mund in eine Vene in eine Arterie in ein Gefäß in ein Gelenk in einen Knochen in einen Hirnventrikel in den Pleuraspalt in den Liquorraum in das Herz in die Bauchhöhle in einen Glaskörper 3 Pharmazeutische Technologie • verschiedene Applikationsformen: nasal sublingual subkutan transdermal rektal vaginal inhalativ endobronchial peridural buccal enteral parenteral durch die Nase unter der Zunge unter die Haut durch die Haut in den Enddarm in die Vagina über Inhalation in einen Bronchus in den Epiduralraum über die Wange mit Darmpassage ohne Darmpassage Pharmazeutische Technologie • verschiedene Arzneiformen: – fest: Puder, Pulver, Granulat, Pellet, Tablette, Filmtablette, Lutschtablette, Kautablette, Dragee, Brausetablette, Schmelztablette, mucoadhäsive Tablette, Retardtablette, magensaftresistente Tablette, Kapsel, Weichkapsel, Retardkapsel, magensaftresistente Kapsel, …etc.? – flüssig: Lösung, Pumpliquid, Saft, Tinktur – gasförmig: Gas 4 Pharmazeutische Technologie • verschiedene Arzneiformen: – halbfest: Emulsion, Suspension, Creme, Salbe, Paste, Lotion, – sonstige: Transdermales Therapeutisches System (TTS), Inhalator, Inhalat, Implantat Kinderfreundliche Darreichungsformen Säfte Zäpfchen (Suppositiorien) 5 Kinderfreundliche Darreichungsformen Zäpfchen (Suppositiorien) Andere Zäpfchenformen… Ovula (Vaginalzäpfchen), Vaginalkugeln, Rektalkapseln 6 Kinderfreundliche Darreichungsformen ClaroSip® Arzneimittel im Trinkhalm Wirkstoff: Clarithromycin (Antibiotikum) Weitere besondere Darreichungsformen Ampullen im Laufe der Zeit 7 Weitere besondere Darreichungsformen Ampullen im Laufe der Zeit Miniplasco connect-Ampullen Weitere besondere Darreichungsformen Retardierung nach dem ZOK-Prinzip ® Beloc ZOK Zerstörung der Pellets was passiert? 8 Weitere besondere Darreichungsformen Retardierung nach dem MUPS-Prinzip, Mikropellets in riesiger Menge verpackt ® Nexium MUPS, Antra® MUPS Weitere besondere Darreichungsformen OROS-Präparate (Jurnista®, Invega®) Ausscheidung optisch unverändert! 9 Weitere besondere Darreichungsformen OROS-Präparate (Jurnista®, Invega®) Weitere besondere Darreichungsformen Tropfflaschen – so besonders?! 10 Weitere besondere Darreichungsformen ITS®-Präparat (Ionsys®) Iontophoretisch Transdermales System - per Knopfdruck des Patienten Freisetzung von Schmerzmittel über elektrische Aktivierung Weitere besondere Darreichungsformen • Schmerzpflaster Membranpflaster Matrixpflaster 11 Weitere besondere Darreichungsformen Exubera® Diabetes mal anders im Visier Weitere besondere Darreichungsformen COMOD®-Systeme (Hylo-COMOD®) auch Nasensprays können SO kompliziert sein… lange Haltbarkeit und hohe Sauberkeit „zu Lasten“ von Mehrkosten 12 Weitere besondere Darreichungsformen Implantate wie Implanon® rigide aber anwenderfreundlich Weitere besondere Darreichungsformen SKAT und MUSE weder Kartenspiel, noch Rockband… SchwellkörperAutoinjektions-Therapie Medicated Urethral System for Erection 13 Weitere besondere Darreichungsformen Mehrkammerbeutel Pharmakokinetik 14 Pharmakokinetik • wie und an welchen Stellen beeinflusst der Körper einen Wirkstoff nach Aufnahme? • wie verhält sich Konzentration dieses Wirkstoffes im Körper über die Zeit gesehen? Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • aufzunehmender Wirkstoff muss vor Absorption aus Arzneimittel freigesetzt werden • verschiedene Arzneiformen nutzen unterschiedliche Körperabschnitte zur unterschiedlich zeitlichen Abgabe unterschiedlicher Mengen des Wirkstoffes • örtlich beschränkte Wirkung (lokal/topisch) im Unterschied zu örtlich unbeschränkter Wirkung (global/systemisch) 15 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • beabsichtigte systemische Wirkung: – Durchdringung der äußeren, den Körper abschirmenden Barriere (Haut & Schleimhaut) – Resorptionsquote: Anteil aufgenommener Stoffmenge (letztendendes im Blut gelandeter Wirkstoff) gegenüber gesamter bereitgestellter Stoffmenge zu Beginn Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) Warum gibt es kaum intraarterielle Injektionen? 16 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) bei versehentlicher intraarterieller Injektion: 1. Mundschutz hoch ziehen 2. Dokumentation vernichten 3. nächste Kirche aufsuchen und da beten dass sich der Patient deinen Namen/Gesicht nicht gemerkt hat 4. deinen Rechtsanwalt aufsuchen 5. sich eine neue Identität besorgen/auswandern, CAVE!!!! nur nicht in die USA da dort Schmerzensgeld in Milrd$$$$ berechnet wird... 6. Suizid begehen http://www.medi-learn.de Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) 1. sofort: Injektion abbrechen 2. Kanüle in loco lassen 3. Verdünnung (z.B. 20 ml NaCl 0,9 % und mehr i.a.) 4. Gefäßspasmus beseitigen: Papaverin 40-80 mg in 10-20 ml NaCl i.a. Lidocain oder Procain 1% 5-10 ml i.a. 5. Thromboseprophylaxe: i.v. Heparinisierung 6. Thrombolyse: bei Verdacht auf arteriellen Thrombus -> Ultraschall, Angiographie; medikamentöse Thrombolyse, evtl. chirurgische Thrombektomie 7. Komplikation: trotz intensiver Therapie: Nekrose der Extremität mit erforderlicher Amputation 17 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) Kurzes Review: Verdauung Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) Resorptionsflächen des Verdauungstraktes im direkten Vergleich 18 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • Abhängigkeit der Wirkstoffaufnahme bei peroraler Arzneimitteleinnahme – pH-Wert des Magens (beeinflusst Löslichkeit des Wirkstoffes; ebenso Instabilität einiger Wirkstoffe bei bestimmtem pH) – Magen-/Darmmotilität (Beweglichkeit) (Passagezeit ↑ Aufnahmemenge ↑) – Füllung des Magens (Magenentleerung verzögert je mehr Inhalt) – Aktivität der Verdauungsenzyme in Speichel, Magensekret, Pankreassekret, … (Zersetzung von Wirkstoffen schon vor Aufnahme in„s Blut möglich – vor allem bei Proteinen) Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • Abhängigkeit der Wirkstoffaufnahme bei peroraler Arzneimitteleinnahme – gleichzeitige Einnahme von Nahrung • Antibiotika + Milch(produkte?) • Schilddrüsenhormone + Milchprodukte • Knochenaufbaupräparate (Bisphosphonate) + Milchprodukte – gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel • Magensäurehemmer + basenlabile Wirkstoffe • Knochenaufbaupräparate + Calcium (Actonel plus Calcium®) • Antibiotika + Magensäureneutralisierende Wirkstoffe […] etliche denkbare (und undenkbare ) Wechselwirkungen möglich – im Zweifelsfall (in Apotheke) fragen 19 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • Auszug Fachinformation Actonel® plus Calcium Fachinformation Actonel® 35mg plus Calcium Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • Worst-Case-Szenario… 20 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • So lala… Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) Unterschiedliche Wege der Wirkstoffapplikation mit ihren Folgen auf die Blutplasmakonzentration 21 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • über die Haut applizierbare Stoffe mit systemischer Wirkung: Nikotin (Nicotinell®, Nicorette®) Raucherentwöhnung Scopolamin (Scopoderm® TTS) Prophylaxe der Reisekrankheit Geschlechtshormone (Estradot®, Estragest®, …) Hormonersatztherapie, Verhütung Buprenorphin (Transtec®) Schmerztherapie Fentanyl (Durogesic®, Fentanyl XYZ) Schmerztherapie Glyceroltrinitrat (Nitroderm®) Prävention von Anfällen der Koronaren Herzkrankheit Rotigotin (Neupro®) Therapie des Morbus Parkinson Rivastigmin (Exelon®) Therapie des Morbus Alzheimer „Transdermales Therapeutisches System“ (TTS) Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • beabsichtigte lokale Wirkung: – v.a. in Dermatologie, um fokal spezifische Krankheitsherde zu therapieren • Antiinfektiva (Antibiotika, Antimykotika) • Entzündungshemmer (Cortison-Präparate) – Vorsicht bei lokaler Anwendung: • möglichst nicht auf offene Hautstellen, da Barrierefunktion nicht mehr intakt • Wirkstoffmenge relativ gering halten, bspw. Salben, Gels und Cremes dünn auftragen • lokal applizierte Arzneimittel immer abdecken? 22 Aufnahme in den Körper (Resorption/Absorption) • beabsichtigte lokale Wirkung: – Aufnahme des Wirkstoffes in den Körperkreislauf unerwünscht, aber nicht zu 100% vermeidbar! – Verminderung des systemisch wirkenden Anteils: • zusätzlicher Wirkstoff verengt bei Lokalanästhesie Blutgefäße, die sonst Lokalanästhetikum abtransportieren, bspw. Zugabe von Adrenalin Xylonest mit Adrenalin 1%® Verteilung im Körper (Distribution) • Blutstrom übernimmt Verteilung des Wirkstoffes im Körper • Gewebe aber unterschiedlich gut durchblutet! gleicher Wirkstoff ist in Körperteilen zu gleicher Zeit in unterschiedlich hohen Konzentrationen vorhanden • evtl. gemessener Blutplasma-Spiegel eines Wirkstoffes beurteilt Wirkstärke in anderen Körperregionen nur grob 23 Verteilung im Körper (Distribution) • Wirkstoffe, die üblicherweise gelegentlich – und bei Verdacht auf Fehldosierung – auf Wirkstoffspiegel im Blut geprüft werden: – – – – – – – – Ciclosporin Digitoxin Gentamicin Lithium Theophyllin Tobramycin Valproinsäure Vancomycin (bspw. gg. Transplantatabstoßung) (bspw. gg. Herzrhythmusstörungen) (gg. bakterielle Erreger wirksam) (bspw. gg. Depressionen) (bspw. gg. Asthma bronchiale) (gg. bakterielle Erreger wirksam) (bspw. gg. Epilepsie) (gg. bakterielle Erreger wirksam) Verteilung im Körper (Distribution) Durchblutung einzelner Körperkompartimente - venöses Gefäßsystem beinhaltet Hauptmenge Blut - Intestinaltrakt, Niere und Muskulatur sind bestdurchblutete Gewebe - Haupt-O2-Verbraucher in Relation zur jeweiligen Durchblutungsmenge sind jedoch Herz und Gehirn 24 Verteilung im Körper (Distribution) Verteilung im Körper (Distribution) • Anreicherung in bestimmten Gewebestrukturen (meist Fettgewebe) führt zur Entstehung von Wirkstoffdepots • Rest-Wirkung teils noch lange nach Ausscheiden aus dem Blut vorhanden, wenn Wirkstoff später langsam aus Fett-Depots freigesetzt wird 25 Verteilung im Körper (Distribution) • physiologische Barrieren, die eine eingeschränkte Verteilung verursachen: – Blut-Hirn-Schranke – Blut-Harn-Schranke – Placentar-Schranke – Blut-Liquor-Schranke • erfüllen jedoch nicht immer ihre Funktion und können ggf. durchlässig werden! – Hirnhautentzündung, Nierenentzündung, … Verteilung im Körper (Distribution) • Bindung von Wirkstoff an Blutplasmaproteine – sog. „Proteinbindung“ – zum Transport innerhalb des Blutsystems notwendig (fettliebende Wirkstoffe lösen sich nicht gut in wässrigem Blut Bindung an Eiweiß verbessert das) – nur ungebundener Wirkstoff, der nicht an Plasmaproteinen haftet, kann später wirken, muss vor Wirkung auch wieder von den Plasmaproteinen gelöst werden (geschieht automatisch…) 26 Verteilung im Körper (Distribution) • Beispielrechnung Plasmaproteinbindung: • Wirkstoff A: • Wirkstoff B: Eiweißbindung 55% Eiweißbindung 95% • Wirkstoff C wird aufgenommen und verdrängt beide aus ihrer Eiweißbindung um jeweils 5 %-Punkte • Wirkstoff A: Eiweißbindung 50% freier Wirkstoff 50% (vorher 45%) um 11% erhöht • Wirkstoff B: Eiweißbindung 90% freier Wirkstoff 10% (vorher 5%) um 100% erhöht je höher Plasmaproteinbindung, desto anfälliger ist Wirkstoff für Wirkungsschwankungen bei zeitgleicher Gabe mit anderen Arzneimitteln Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • wichtigstes metabolisierendes Organ: Leber • Verstoffwechselung durch sog. CYP-Enzyme • Ziel der Metabolisierung: Erleichtern der Entfernung von Wirkstoffen aus dem Körper (sind „Fremdstoffe“, sollen raus aus Körper) Entgiftung • Nebeneffekt: Aktivierung von Wirkstoffen, die vorher unwirksam gewesen sind! „Prodrug“ (Bsp. Unacid® PD [ProDrug]) 27 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Unacid PD, Wirkstoff Sultamicillin Sultamicillin Ampicillin Sulbactam Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Phase-I-Metabolisierung – Vorbereitung der Phase-II-Metabolisierung – Entstehung von meist noch aktiven Metaboliten • Phase-II-Metabolisierung – Ankopplung verschiedener Molekülreste an den in Phase I veränderten Arzneistoff (Glucuronsäurereste, Schwefelsäurereste, …) – Erhöhung der Wasserlöslichkeit – Entstehung von im Regelfall inaktiven Metaboliten Wirkstoffe können vermehrt ausgeschieden werden 28 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • enzymatische Verstoffwechselung in Leber kann durch diverse Faktoren beeinflusst werden • verminderte oder verstärkte Enzymaktivität möglich! • wichtige Rolle bei Beurteilung der Verträglichkeit zweier Arzneimittel mit verschiedenen Wirkstoffen – beeinflusst Wirkstoff A die Metabolisierung von Wirkstoff B? – wenn ja, wie stark? • Liste von CYP450-enzymbeeinflussenden Wirkstoffen: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm • Tool zum Interaktions-Check: http://www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) 29 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Beispiele für Wirkstoffe mit vermehrter Enzymbildung (Enzyminduktoren) – Wirkstoffe gegen Epilepsie: Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin – Wirkstoffe gegen Tuberkulose: Rifampicin, Rifabutin, Isoniazid – Johanniskraut – Alkohol – Tabakinhaltsstoffe, vermutlich Nikotin Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Beispiele für Wirkstoffe mit Enzymhemmung (Enzyminhibitoren) – Wirkstoffe gegen Magenübersäuerung: Omeprazol, Lansoprazol, Cimetidin – Wirkstoffe gegen Depressionen: Fluoxetin, Fluvoxamin, Bupropion, Paroxetin, Duloxetin – Wirkstoffe gegen Pilzerkrankungen: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol – Wirkstoffe gegen bakterielle Infektionen: Erythromycin, Clarithromycin – Wirkstoffe gegen virale Infektionen: Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir – Grapefruitsaft 30 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) Auswirkung einer Enzymhemmung Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) 31 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • altersbedingte unterschiedliche Enzymausstattungen: – Früh- und Neugeborene: noch keine komplette Enzymausstattung, muss erst reifen – Kinder (1. Monat – 8. Lebensjahr): erhöhte („überschießende“) Enzymaktivität gegenüber Erwachsenen – Erwachsene: Referenzwert – Alter (>60. Lebensjahr): wieder nachlassende Enzymaktivität – Fachinformation Euphylong i.v. • erworbene Enzymveränderungen: – erhöhte oder verminderte Enzymaktivität; v.a. bei Lebererkrankungen • angeborene Enzymveränderungen: – sehr variable Arten der Veränderung - „Pharmakogenetik“; Bsp. Lactase-Mangel bei vielen Ostasiaten, geringere Renin-Unabhängigkeit der Hypertonie bei „Schwarzen“ Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Sättigbarkeit von Enzymen am Beispiel des Abbaus von Alkohol (Ethanol) in der Leber linearer Abbau nichtlinearer Abbau 32 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • First-Pass-Effekt Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • First-Pass-Effekt – jeder Stoff, der über Verdauungstrakt in„s Blut aufgenommen wird, gelangt über irgendeine der angrenzenden Venen zur Pfortader – Pfortader bringt vereinigt Blutströme zur Leber – „first pass“ = erstmaliges Gelangen in die Leber – Vorschaltung der Leber zum großen Blutkreislauf, bereits hier wird bis zu 100% des Stoffes verändert (körpereigener Schutzmechanismus!) – „second pass“? 33 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) Umgehung des FirstPass-Effektes durch rektale Applikation Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) 34 Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • Valoron N® („Tilidin comp.“, o.ä.) – zwei Wirkstoffe zusammen im Arzneimittel: • Tilidin: • Naloxon: Schmerzmittel Aufhebung der Wirkung von Tilidin – Verstoffwechselung in Leber: • Tilidin: • Naloxon: Umwandlung in Nortilidin, starke Wirkung komplette Inaktivierung – was passiert bei oraler und intravenöser Gabe? – wo liegt der Sinn verborgen? Verstoffwechselung im Körper (Metabolisierung) • First-Pass-Effekt kann therapeutisch ausgenutzt werden oder kann ein Hindernis für Wirkstoffe sein nützlich bei: Entgiftung von sonst toxischen Substanzen Aktivierung von sonst unwirksamen Stoffen ungewollt bei: Giftung von sonst mindertoxischen Stoffen Deaktivierung von wirksamen Substanzen 35 Entfernung aus dem Körper (Elimination) • über Niere (renal) – Filtration in den Nieren (mit Refiltration) – lediglich Moleküle mit ca. Molekulargewicht <10.000 Da – eiweißgebundene Wirkstoffe werden physiologisch kaum filtriert, bei pathologischen Zuständen jedoch schon • über Gallensekret (biliär) – Exkretion mit Galle – ab Molekulargewicht >500 Da • über Lunge (pulmonal) – expiratorische Eliminierung – flüchtige Substanzen wie inhalative Narkotika • sonstige Wege – Darmschleimhaut, Schweiß, Muttermilch, Speichel Entfernung aus dem Körper über die Niere Kurzes Review: Nephron 36 Entfernung aus dem Körper über die Niere • „renale Clearance“ (Bestimmung mit Kreatinin) • Physiologische Kenngröße GFR: Glomeruläre Filtrationsrate – – – – Menge an gefiltertem Blutvolumen je Zeiteinheit abhängig von Körperoberfläche abhängig von Nierendurchblutung etwa 1/5 des Plasmadurchflusses der Niere; • ~125ml/min bei 1-70jährigen • wie verhalten sich Kreatinin im Serum und GFR bei Niereninsuffizienz? Entfernung aus dem Körper über die Niere • Kreatinin-blinder Bereich – Kreatinin im Serum steigt erst bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz merklich an renale Eliminierung wird daher oft überschätzt! 37 Entfernung aus dem Körper über die Niere • Dialyse – neben Nierentransplantation einzige Möglichkeit der Therapie einer behandlungspflichtigen Niereninsuffizienz – GFR drastisch gesenkt, damit kaum mehr Ausscheidung durch die Niere – Notwendigkeit der Dialyse durch Anstieg der Konzentration harnpflichtiger Substanzen im Blut unterstreicht Wichtigkeit des Eliminationsvorganges im menschlichen Körper Entfernung aus dem Körper über die Leber • „hepatische Clearance“ • vorrangig Metabolisierung von Wirkstoffen (s. Metabolisierung) • außerdem „Filtration“ von Wirkstoffen durch Leberzellen in die Galle • Beeinträchtigung durch Leberfunktionsstörungen und Leberversagen (akut oder chronisch) • enterohepatischer Kreislauf 38 Entfernung aus dem Körper über die Leber • enterohepatischer Kreislauf Entfernung aus dem Körper (Elimination) 39 Halbwertszeit • Halbwertszeit t1/2: Zeitspanne, in der die Konzentration eines Wirkstoffes im Serum um die Hälfte abnimmt t1/2 cmax c1/2 Halbwertszeit • Halbwertszeit t1/2: Zeitspanne, in der die Konzentration eines Wirkstoffes im Serum um die Hälfte abnimmt • Beispiel für Halbwertszeiten : – Adrenalin: ~1-2min – Insulin: ~5min – Penicillin G: ~40min – Paracetamol: ~3h – Bromazepam: ~12h – Dalbavancin: ~8,5 Tage – Fluoxetin: 3-20 Tage 40 Halbwertszeit • Halbwertszeit hat an sich mit Wirkdauer nichts zu tun! Wirkstoff kann aus Blut schon verschwunden sein, kann aber Wirkung am Wirkort noch längst entfalten • Wirkstoffe mit kurzer Halbwertszeit: - häufigere Dosierung nötig • Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit: - seltenere Dosierung nötig - möglicher „overhang“, bspw. bei Einschlaf-Mitteln: Wirkung teilweise noch weit über gewollte Dauer hinaus (Patient wacht morgens auf und ist noch träge) Halbwertszeit • Bsp. ehemalige Schlafmittel Barbiturate – Phenobarbital (Luminal®) als 1912 auf den Markt eingeführtes Schlafmittel – weit verbreitet, dadurch sogar recht frühzeitige Erkennung einer anti-epileptischen Wirksamkeit die bis dahin unbekannt war – Gefahrenpotential jedoch unterschätzt, versehentliche und absichtliche Überdosierung mit letalem Ausgang nicht selten ursächlich: Halbwertszeit von ~3d, Einnahme bei Betroffenen oft jedoch täglich abends; starke Wirksamkeit der Substanz 41 Kumulation • Wirkstoff wird schneller wieder in Einzeldosen aufgenommen als er vorher ausgeschieden wird Kumulation • Wirkstoff erreicht jedoch irgendwann Schwellenwert (steady-state) ab dem Gleichgewicht zwischen Ausscheidung und Wiederaufnahme erreicht wird 42 Kumulation • Zeit bis zum Erreichen des steady-state: ~ 5 Halbwertszeiten eines Wirkstoffes Kumulation • Umgehung der notwendigen ~5 Halbwertszeiten: Initialdosis (loading dose) 43 Kumulation Was sind typische Medikamenten-Vergiftungen? Macht es Sinn für diese das Gegengift in einem zentralen Krankenhaus-Notfalldepot zu lagern? Kumulation • Toxische Kumulation bei: – zu häufiger Einnahme eines Wirkstoffes – verlangsamter Ausscheidung des Wirkstoffes durch • physiologische – Alterung und • pathologische – akute Nierenerkrankungen, akutes Leberversagen Minderungen der Effektivität der Eliminationsorgane 44 Pharmakokinetik im Alter • Resorption im wesentlichen unverändert (Absorption ↓ von Fe2+, Ca2+, Vitamin B1) • verschobenes Flüssigkeitsgleichgewicht • oft verringerte Albuminkonzentration (bedingt durch typische Mangelernährung) • GFR ↓ (zusätzliche renale Belastungen wie Dehydratation, Herzinsuffizienz, Harnstauung) Pharmakokinetik in der Schwangerschaft • gastrointestinale Motilität ↓ ( Aufnahmemenge ↑ oder ↓?) • Gesamtkörperwasser ↑ • Körperfettanteil ↑ • Proteinbindung ↓ • renaler Blutfluss ↑ 50-80% • GFR ↑ 40-50% 45 Pharmakokinetik in der Schwangerschaft Pharmakokinetik in der Schwangerschaft 46 Pharmakokinetik in der Stillzeit • Ausscheidung von v.a. fettlöslichen Arzneistoffen auch über Muttermilch • ggf. notwendiges Abstillen oder Stillpause (wie lange ist Stillpause vonnöten?) • alternative Arzneistoff-Wahl wenn möglich! • „strenge“ Indikationsstellung! Pharmakodynamik 47 Pharmakodynamik • wie wird Körper durch Wirkstoff beeinflusst? • wie stark und wo genau wird Körper dabei beeinflusst? Pharmakodynamik • Wirkstoff muss vor Wirkungsentfaltung an seinen Wirkort gelangen • verschiedene Wirkstoffe greifen dann unterschiedliche Wirkorte in unterschiedlicher Wirkdauer mit unterschiedlichem Effekt an • therapeutische Wirkung muss von toxischer Wirkung unterschieden werden 48 Pharmakodynamik • Wirkort eines Wirkstoffes – Rezeptor-Ligand-Modell („Schlüssel-Schloss-Prinzip“) • Rezeptor: Bindungsstelle für körpereigene Substanzen und körperfremde Wirkstoffe aus Arzneimitteln (gibt es für jeden Rezeptor eine körpereigene bindende Substanz?) • Ligand: Bindungspartner eines Rezeptoren Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – Agonismus • Kopplung eines Liganden an einen Rezeptor führt zur Wirkungsauslösung – Antagonismus • Besetzung eines Rezeptors durch einen Wirkstoff ohne Wirkung – Affinität • Stärke des Bestrebens eines Wirkstoffes (sowohl Agonist als auch Antagonist), an einen bestimmten Rezeptor zu binden 49 Pharmakodynamik Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – Agonismus • Wirkung am Rezeptor wird durch Agonisten ausgelöst • Wirkungsverstärkung durch Dosiserhöhung möglich oft gewichtsbezogene Dosierung von Arzneimitteln besser noch: Dosierung nach Körperoberfläche (Berechnung?) • Dosierung eines Wirkstoffes charakterisiert durch effektive Dosis 50 (ED50) und letale Dosis 50 (LD50) 50% der Probanden (Tiere) zeigen gewünschten Effekt 50% der Probanden (Tiere) versterben 50 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • reversibel: – Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist und konkurriert um dessen Bindungsplätze – abhängig von Konzentration beider Wirkstoffe! Agonist & Antagonist können sich gegenseitig verdrängen • nicht-reversibel: – Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist und blockiert diesen dauerhaft, konzentrationsunabhängig! Agonist & Antagonist können sich nicht verdrängen Pharmakodynamik • reversibler Antagonismus: 51 Pharmakodynamik • nicht-reversibler Antagonismus: Pharmakodynamik • reversibler/nicht-reversibler Antagonismus: Problem Kreislaufreaktivierung mit Adrenalin bei Patienten unter laufender Beta-Blockade? Verdrängung des Betablockers theoretisch durch entsprechend höhere Adrenalin-Mengen möglich, wenn jedoch Versagen beobachtet wird: „[…] Ein Sonderfall sind Patienten, die Betablocker einnehmen; hier kann bei Erfolglosigkeit von Adrenalin eine Therapie mit Glukagon (1-2 mg i.m. alle 5 Minuten – oder i.v.) hilfreich sein. […]“ http://www.luftrettung-hamburg.de 52 Pharmakodynamik Deutsche Ärztezeitung, 16.09.2009 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • funktionell: – zwei Wirkstoffe lösen an Wirkort über jeweils einen anderen Mechanismus gegenläufige Wirkungen aus » Acetylcholin (parasympathisch): Bronchienverengung » Noradrenalin (sympathisch): Bronchienerweiterung 53 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • chemisch: – Inaktivierung zweier Wirkstoffe durch Reaktion miteinander und gegenseitige Auslöschung » Heparin (Anion) + Protamin (Kation) » Antikörper + Antigen (immunologischer Antagonismus, Achtung bei Simultanimpfung!) © wissenmedia GmbH Pharmakodynamik • Agonismus/Antagonismus am Beispiel Brustkrebs 54 Pharmakodynamik • Wirkdauer eines Wirkstoffes am Rezeptor – abhängig von Affinität des Liganden zum Rezeptor – bei verdrängbaren Wirkstoffen: • bis Wirkstoff sich von allein ablöst • bis Wirkstoff von Gegenspieler verdrängt wird • bis Wirkstoff abgebaut wird – bei unverdrängbaren Wirkstoffen: • bis Wirkstoff sich von allein ablöst • bis Wirkstoff abgebaut wird • nie mit Halbwertszeit verwechseln!! Placebo-Effekt • Placebo = Scheinmedikament ohne Wirkstoff • Wirkung beruht auf psychologischer Beeinflussung des Patienten • Notwendigkeit nach wie vor bei Prüfung der vergleichsweisen Wirksamkeit eines Wirkstoffs • Achtung: auch gegenteiliger Nocebo-Effekt möglich! (Schädigung eines Patienten durch Gabe einer Placebo-Arzneiform) 55 27.10.2009 „Nocebo“ - Hospitalisierung wegen hypotensiver Synkope - keine therapeutische Besserung mit blutdrucksteigernden Maßnahmen - Anamnese: Studienteilnehmer für Antidepressivum, jedoch Mitglied der Placebo-Gruppe - Patient erfährt, dass er nur Placebo bekommen hat (“Entblindung”)... - ...und genest spontan und beschwerdefrei... Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Definition nach §4 AMG […] (13) Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen; für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind, sind schwerwiegend auch Nebenwirkungen, die ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome hervorrufen. Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ausgang von der Packungsbeilage des Arzneimittels abweichen. Die Sätze 1 bis 3 gelten auch für die als Folge von Wechselwirkungen auftretenden Nebenwirkungen. […] 56 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Gustav Kuschinsky: „Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkung zeigt, so besteht oftmals der Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat.“ Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Beipackzettel – sehr häufig: > 10 % – häufig: 1 - 10 % – gelegentlich: 0,1 - 1 % – selten: 0,01 - 0,1 % – sehr selten: < 0,01 %, auch Einzelfälle • Fachinfo Champix 57 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Überdosierung – Zieldosis eines Wirkstoffes im Organismus muss innerhalb der „Therapeutischen Breite“ liegen • Therapeutische Breite: Dosisbereich, in dem ein Wirkstoff „minimal therapeutisch wirksam“ bis „gerade noch nicht toxisch wirksam“ ist – Überschreiten der Toxizitätsgrenze Überdosierung Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Paracelsus: „Sola dosis facit venenum.“ („Allein die Dosis macht das Gift.“) 58 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Abhängigkeit Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Mangelnde Spezifität des Wirkortes – Wirkstoff wirkt nicht nur an gewünschtem Wirkort, sondern aufgrund seiner Wirkweise vielerorts – Bsp. Antibiotikum: • soll körperfremde Bakterien eliminieren • bei peroraler Gabe Erreichen hoher Wirkstoffkonzentrationen im Darmbereich • Abtöten auch körpereigener Bakterien, die zur normalen Darmflora gehören und u.a. für Verdauungsvorgänge notwendig sind häufige Nebenwirkung: Darmbeschwerden & Durchfall 59 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – durch Immunsystem ausgelöste Problematik – nicht abhängig von Dosis oder Einwirkdauer – Antigen-Antikörper-Reaktion • externes Antigen: Wirkstoff • interner Antikörper: Immunglobulin (Bluteiweiße) – allergische Reaktion kann erst stattfinden, wenn Antikörper vorhanden sind immer frühestens bei Zweitkontakt mit Wirkstoff – unterschiedliche Ausprägungen einer Allergie • wichtigste: Kontaktekzem, anaphylaktische Reaktion Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – typisch: Arzneimittelexanthem (Hautausschlag) bei Penicillinen, anderen Antibiotika, Antiepileptika, „leichten“ Schmerzmitteln, Lokalanästhetika 60 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – weniger imposante bis sehr dramatische Verlaufsformen möglich, Allergie niemals unterschätzen! (sog. Stevens-Johnson-Syndrom & Lyell-Syndrom) Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – allergisches Kontaktekzem (oft „Kontaktdermatitis“, genauer jedoch: „Kontaktekzem“) • bei Hautkontakt eines Wirkstoffes • nicht ansteckend! • Hervorrufen einer lokalen Entzündung bei Zweitkontakt in Form eines gut sichtbaren Ekzems • Prävention (Meidung des Allergens!) sinnvoller als Therapie (nur symptomatisch möglich) 61 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – anaphylaktische Reaktion • beruht auf Wirkungen von Histamin (körpereigener Botenstoff im Nervensystem) im Körper, nachdem dieses durch Kontakt von Antikörpern mit Antigen (Wirkstoff) massenhaft freigesetzt wurde • kann bis zu lebensbedrohlichen Zuständen (anaphylaktischer Schock) führen, die sofort behandlungsbedürftig sind (Schocktherapie?) • Mögliche Wirkverstärker: Betablocker, ACE-Hemmer Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – Wirkungen von Histamin ( Schocksymptomatik) 62 Schwangerschaft • Vielzahl mütterlich verabreichter Wirkstoffe erreicht Embryo oder Fötus im Mutterleib • stets Gefahr der Fruchtschädigung! • während gesamter Schwangerschaft strenge Nutzen/Risiko-Abwägung für alle Wirkstoffe • besonders in Frühschwangerschaft starke Anfälligkeit (bis 18. Tag „Alles-oder-Nichts“) • kritischer Einsatz neuer Arzneimittel, da oft keine vorhandenen Daten bei Schwangeren Stillzeit • Übertritt zahlreicher Wirkstoffe mit der Muttermilch in den kindlichen Organismus • vor allem fettlösliche Stoffe (Fettgehalt der Muttermilch 2,5 – 10%!) • potentiell toxische Wirkungen für Säuglinge, auch wenn für Mutter gut verträglich • bei Notwendigkeit der Gabe ggf. vorheriges Abstillen nötig oder aber Ausweichen auf Wirkstoff, der nicht muttermilch-gängig ist (wenn mögliche Alternative vorhanden) 63 Zusammenfassung • vielfältige Vorgänge von Aufnahme eines Wirkstoffes bis hin zum letztendlichen Wirkeintritt • klare Trennung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozessen (Körper/Wirkstoff-Beziehung und Wirkstoff/Körper-Beziehung) • Komplex-Beispiel: Morphin beim Neugeborenen … Ende Gelände? 64 Besondere Arzneiformen • Retard-Formulierungen generell • Einmal-Retardierungen (Jurnista, Adalat uno) • Magensaftresistenz (PPI, Erythromycin) • Schmelztabletten (Tavor, Zyprexa, Maxalt) • Lutscher (Glycerin-Lemon, Actiq) • Nasenspray (Minirin, Imigran) • Wirkstoff-Pflaster mit transdermaler Wirkung • PEG/PEJ-geeignete Arzneimittel (Mörserproblematik) 65
