Falk Gastro-Kolleg Gesamter GI-Trakt

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Falk
Gastro-Kolleg
Gesamter
GI-Trakt
Haut und Gastrointestinaltrakt
Zusammenfassung
Einerseits können primär gastrointestinale Erkrankungen mit Hauterkrankungen einhergehen, andererseits können Hauterkrankungen Hinweise auf gastrointestinale Erkrankungen
geben. So können benigne Tumoren der Haut, der Unterhaut oder des Bindegewebes
Hinweise auf das Vorliegen eines familiären adenomatösen oder eines familiären hamartomatösen Polyposis-Syndroms geben. Auch das genetische non-polypöse kolorektale
Karzinom-Syndrom (hereditary non-polyposis colon cancer syndrome, HNPCC) kann mit
benignen oder malignen Tumoren der Haut einhergehen. Neben den genetisch bedingten
intestinalen Tumorsyndromen manifestieren sich genetisch bedingte Gefäßmalformationen, die im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) zu schweren Blutungen führen können, frühzeitig
auf der Haut und im Bereich der Mundschleimhaut. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind häufig durch extraintestinale Manifestationen kompliziert; am häufigsten ist die Haut betroffen. Beim Morbus Crohn können spezifische Hautmanifestationen
mit perianalen, perigenitalen und glutealen Fisteln und Abszessen auftreten. Erkrankungen der Mundschleimhaut oder der Befall als „metastatischer“ M. Crohn sind sehr selten.
Zu den häufigsten reaktiven Hautmanifestationen bei CED zählen das Pyoderma gangraenosum, das Sweet-Syndrom und orale Aphthen. Das Pyoderma gangraenosum ist die
schwerste reaktive Hauterkrankung, bei der nicht nur die Haut, sondern auch Sehnen
und Muskeln nekrotisch zerfallen können. Mit den CED gehäuft assoziiert sind das Erythema
nodosum, die Psoriasis vulgaris und die Epidermolysis bullosa acquisita. Neoplasien im
Magen-Darm-Trakt führen häufig zu kutanen Symptomen, dabei können die Hautsymptome deutlich vor oder nach der Diagnosestellung des Tumorleidens in Erscheinung
treten. Zu den obligaten Paraneoplasien, die häufig mit Adenokarzinomen des GI-Trakts
auftreten, gehören die Acanthosis nigricans, die Hypertrichosis lanuginosa und die
Acrokeratosis paraneoplastica Bazex. Eine Metastasierung in die Haut per continuitatem
über die Umbilikalgefäße wird immer wieder beschrieben.
Prof. Dr. Gerhard Fierlbeck
Prof. Dr. Anja Ulmer
Universitätshautklinik
Klinikum der Universität Tübingen
Liebermeisterstr. 
 Tübingen
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Schlüsselwörter
Falk Gastro-Kolleg
Hereditäre kutan-intestinale Syndrome | Fisteln | Abszesse | Ulzera |
neutrophile Dermatosen | TNF-α | Assoziationen
Titelbild: links: Erythema nodosum, rechts: Pyoderma gangraenosum

Haut und Gastrointestinaltrakt
Einleitung
Veränderungen der Haut können Hinweise auf unterschiedliche gastrointestinale Erkrankungen geben. Die Haut kann aus dermatologischer Sicht als Fenster zu gastrointestinalen Erkrankungen gesehen werden. Erbliche Syndrome, die mit gastrointestinalen
polypösen oder non-polypösen Tumoren oder Gefäßmalformationen einhergehen [],
können sich genauso wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) oder gastrointestinale Tumorerkrankungen an der Haut manifestieren.
Unter systematischen Gesichtspunkten lassen sich folgende Erkrankungsgruppen unterscheiden:
. Genetische kutan-intestinale Polyposis-Syndrome
. Genetisches non-polypöses kolorektales Karzinom-Syndrom
. Genetische kutan-intestinale Gefäßmalformations-Syndrome
. Hauterkrankungen bei CED
. Hauterkrankungen bei Malignomen des Darm-Trakts
. Genetische kutan-intestinale Polyposis-Syndrome
Die kutan-intestinalen Polyposis-Syndrome mit adenomatösen Polypen im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) basieren auf zahlreichen Genmutationen, die heute zum Großteil
gut charakterisiert sind. Bei einem Teil der familiären Polyposis-Syndrome geht die
Darmerkrankung mit typischen Hautmanifestationen einher. Die Erkennung dieser
Hauterscheinungen ist entscheidend, weil ein hohes Lebenszeitrisiko für gastrointestinale Karzinome besteht und mit der frühen endoskopischen Vorsorgeuntersuchung
ein Instrument zur Krebsprävention verfügbar ist. Die kutanen Tumoren sind benigne,
wohingegen die intestinalen Tumoren maligne entarten können, obwohl die Hauterscheinungen durch die gleichen Mutationen verursacht werden.
Etwa die Hälfte der Patienten mit Gardner-Syndrom entwickelt in der Pubertät oder
im frühen Erwachsenenalter epidermale Zysten und kutane Osteome im Bereich des
behaarten Kopfs, im Gesicht und im Nacken. Neben den Epidermalzysten und den
kutanen Osteomen treten noch extrakutane Osteome im Bereich der Schädelkalotte,
des Unterkiefers und der langen Röhrenknochen auf. Bei ca. % der Patienten ist die
Erkrankung autosomal-dominant vererbt, in ca. % der Fälle wird eine spontane Mutation vermutet. Es handelt sich beim Gardner-Syndrom um eine Mutation des APC-Gens
(Adenomatous Polyposis Coli gene). Das APC-Gen fungiert als Suppressorgen und gehört zur Familie der Protoonkogene. Folge ist die Unterbrechung der Signaltransduktion für die normale Entwicklung von Darmepithelien, die zur Ausprägung von Darmpolypen führt. Die polypösen Adenome des Dickdarms sind obligate Präkanzerosen [].
Abb.  und 
Gardner-Syndrom: gutartige
Tumoren der Haut im Gesicht, meist
Osteome oder epidermale Zysten.
Polypöse Adenome des Dickdarms,
maligne Entartung häufig.
Gardner-Syndrom.
Überwiegend im Stirnbereich multiple kutane Zysten und Osteome, die als kleine harte Tumoren
in der Haut imponieren.

Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, dem
eine Mutation der Serinthreoninkinase auf Chromosom p zugrunde liegt. Es handelt
sich vermutlich um ein Tumorsuppressorgen, das die Zellproliferation moduliert. Als
Folge der Mutation kommt es zu polypösen Hamartomen im Dünndarm, Dickdarm,
Magen und/oder Rektum. Nahezu alle Patienten entwickeln schon in der frühen Kindheit sommersprossenartige, dunkelbraun-pigmentierte Maculae perioral, periokulär
und im Bereich der Lippen und der Mundschleimhaut []. Fleckige Hyperpigmentierungen, die jedoch in der Regel nicht so auffällig sind, findet man häufig auch im Bereich der Hände und der Füße. Während die Hauterscheinungen ab der Geburt auftreten, kann die Polyposis häufig erst in der Adoleszenz nachgewiesen werden.
Abb. 
Peutz-Jeghers-Syndrom:
fleckige sommersprossenartige
Hyperpigmentierungen.
Intestinale polypöse Hamartome.
Peutz-Jeghers-Syndrom.
Perioral und Lippen: dunkel pigmentierte, bizarre, sommersprossenartige Flecken
seit dem . Lebensjahr.
. Genetisches non-polypöses kolorektales Karzinom-Syndrom
Das hereditäre non-polypöse kolorektale Karzinom-Syndrom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die mit frühzeitig auftretenden kolorektalen Karzinomen und gegebenenfalls weiteren Tumorerkrankungen einhergeht []. Als Muir-Torre-Syndrom bezeichnet man eine Variante dieses Syndroms
mit zusätzlicher Hautbeteiligung. Leitsymptome vonseiten der Haut sind zentrofazial
oder selten auch extrafazial auftretende multiple benigne Talgdrüsentumoren, Keratoakanthome, spinozelluläre Karzinome, Basalzellkarzinome und maligne Talgdrüsentumoren. Die Hauttumoren gehen dem Auftreten der internen Tumoren um Jahre
voraus. Neben dem kolorektalen Karzinom mit einem Lebenszeitrisiko von fast %
treten noch Endometrium- und Urothelkarzinome auf. Das Lynch-Syndrom ist auf molekularbiologischer Ebene durch den Defekt der Basen-Mismatch-Reparatur gekennzeichnet. Dieser Reparaturmechanismus sorgt dafür, dass bei Fehlpaarungen von Nukleinbasen die falsche Base aus dem Tochterstrang ausgeschnitten und ersetzt wird. Es
können alle Gene, die für die Reparaturproteine kodieren, mutiert sein. Durch die fehlende Reparatur kommt es zur Entstehung der Tumorzellklone.
Muir-Torre-Syndrom – Gesicht:
benigne und maligne Talgdrüsentumoren, Karzinome, Basaliome.
Hereditäres non-polypöses
kolorektales Karzinom-Syndrom.

Abb. 
Muir-Torre-Syndrom.
Multiple Talgdrüsentumoren am Capillitium, die klinisch schwer in benigne oder maligne
zu klassifizieren sind.
. Genetische kutan-intestinale Gefäßmalformations-Syndrome
Vaskuläre kutan-intestinale Syndrome werden autosomal-dominant mit unterschiedlicher Expressivität vererbt. Die Fehlbildungen können zum einen überwiegend im
arteriell-venösen Gefäßplexus (M. Rendu-Osler) oder in den venösen Gefäßen (BlueRubber-Bleb-Naevus-Syndrom) auftreten.
Beim M. Rendu-Osler (Teleangiectasia hereditaria hemorrhagica) sind Gene mutiert, die für die Gefäßentwicklung essenziell sind. Es gibt mindestens  Genmutationen,
 dieser Mutationen sind gut charakterisiert und befinden sich auf den Chromosomen
q und q. Es bilden sich kleine arteriell-venöse Malformationen aus, die klinisch als
Knötchen imponieren und eine starke Neigung zu Haut- und Schleimhautblutungen
haben. Hierbei handelt es sich nicht um Teleangiektasien, wie der Name suggeriert,
sondern um arteriell-venöse Malformationen. Diese Knötchen können sich überall
ausbilden, finden sich jedoch besonders häufig im Bereich von Nase (Leitsymptom:
Nasenbluten), Mund, Gesicht und Schleimhäuten des Magen-Darm-Trakts. Den Veränderungen im Magen-Darm-Trakt kommt eine besondere Bedeutung zu, weil sie dort
die Ursache für rezidivierende Blutungen sein können.
Abb.  und 
M. Rendu-Osler: arteriell-venöse
Malformationen. Akute Blutungen.
M. Rendu-Osler.
Knopfförmiges Gefäßknötchen an Fingerspitze (links). Gefäßknötchen in der Zungenschleimhaut,
als Schleimhautdefekt imponierend (rechts).

Familiäre Untersuchungen beim Blue-Rubber-Bleb-Naevus-Syndrom legen einen
autosomal-dominanten Erbgang nahe. Die Mutation einer endothelspezifischen Rezeptortyrosinkinase führt zu disseminierten Low-flow-Malformationen, die an der Haut
und den inneren Organen auftreten können. Da die venösen Malformationen verletzlich sind, kann es zu Blutungen kommen, vor allem Sickerblutungen im Magen-DarmTrakt können zu einer chronischen Anämie führen. Akut bedrohliche Blutungen sind
selten, da es sich um Malformationen in überwiegend venösen Gefäßen handelt. An
der Haut kommt es zu multiplen blauschwarzen Knoten mit gummiartiger Konsistenz,
die für den Namen verantwortlich sind.
Abb. 
Blue-Rubber-Bleb-Naevus-Syndrom:
Low-flow-Malformationen.
Sickerblutungen.
Blue-Rubber-Bleb-Naevus-Syndrom.
Kutan und subkutan gelegener Knoten von gummiartiger Konsistenz am Unterarm.
. Hauterkrankungen bei CED
Die Haut ist das häufigste extraintestinale Organ, das bei CED mitbetroffen ist. Die
Hautmanifestationen können in  Kategorien eingeteilt werden, nämlich in spezifische,
reaktive und in Hauterkrankungen, die gehäuft bei CED vorkommen []. Die spezifische
Hauterkrankung zeigt histologisch dieselbe granulomatöse Entzündungsreaktion in der
Haut wie die zugrunde liegende Darmerkrankung in der Schleimhaut. Die reaktiven
Hauterkrankungen unterscheiden sich histopathologisch von der entzündlichen Darmerkrankung, sie gehören zur Gruppe der neutrophilen Dermatosen oder autoinflammatorischen Erkrankungen. Hauterkrankungen die gehäuft bei CED vorkommen, weisen
häufig die gleichen HLA-Klasse-II-Antigene auf. Neuere Untersuchungen haben gezeigt,
dass die Psoriasis vulgaris eine besondere Stellung einnimmt, da Risikogene für Psoriasis
auch bei Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa vorhanden sind.
Spezifische Hautmanifestationen
Spezifische Hautmanifestationen entwickeln sich fast ausschließlich beim M. Crohn [].
Die Colitis ulcerosa zeigt keine spezifischen Veränderungen der Haut oder der externen
Schleimhäute.
Die spezifischen Hautmanifestationen beim M. Crohn können weiter in kontinuierliche
(perianal, peristomal, orofazial) und metastatische Läsionen mit spezifischer granulomatöser Histologie unterteilt werden. Letztere treten entfernt von der Darmerkrankung
auf der Haut auf [].
Die kontinuierlichen, mukokutanen Läsionen des M. Crohn manifestieren sich in
Form von perianalen Fisteln und Abszessen, die rezidivieren und zur Verstümmelung
der Analregion mit Inkontinenz und Stenosierung führen können. Die Perianalregion
ist bei –% der Crohn-Patienten mitbetroffen [].
Der orale M. Crohn mit Ulzerationen und granulomatösen Schleimhautnodularitäten
ist hingegen selten und wird mit bis zu % in der Literatur angegeben []. Eine sichere

Unterscheidung der kontinuierlichen, mukokutanen Läsionen des M. Crohn von der
Acne inversa, synonym auch als chronische Hidradenitis suppurativa bezeichnet, ist
äußerst schwierig, zumal epitheloidzellige Granulome auch bei etwa einem Drittel der
Patienten mit Acne inversa gefunden werden. In den letzten Jahren häuften sich deshalb auch Mitteilungen, dass die Acne inversa überzufällig häufig bei Patienten mit
M. Crohn beobachtet wird. Die vorliegenden Untersuchungen reichen aber nicht für
eine Unterstützung dieser Annahme aus [].
Abb.  und 
Hautläsionen bei M. Crohn:
perianale und perigenitale
Fisteln, Abszesse, Narbenstränge,
Stenosierung
Mukokutaner M. Crohn.
Sukkulentes Ödem perigenital mit Fistelöffnungen, aus denen sich Eiter entleert (links).
Perianal massive Entzündung mit Fistelgängen und Narben (rechts).
Der metastatische M. Crohn mit granulomatösen Hautläsionen in Form von subkutanen Knoten und erythematösen Plaques ist sicher eine extrem seltene Komplikation
des M. Crohn []. Die in der Literatur beschriebenen Läsionen an den unteren Extremitäten, im Gesicht, genital oder inguinal ähneln anderen Dermatosen, die histologisch
auch schwer von reaktiven Hauterkrankungen bei CED zu unterscheiden sind.
Abb.  und 
Metastatischer M. Crohn:
granulomatöse Entzündungen
an Stamm und Extremitäten.
Diagnose selten histologisch
zu sichern.
Metastatischer M. Crohn.
Entzündliche Knoten und Abszesse disseminiert über gesamten Körper (links). Unterschiedliche
Abheilungsstadien mit floriden Abszessen, krustös belegten Erosionen und Narben (rechts).

Reaktive Hautmanifestationen bei CED
Reaktive Hauterkrankungen können sowohl beim M. Crohn als auch bei der Colitis
ulcerosa auftreten. Sie unterscheiden sich histopathologisch von der entzündlichen
Darmerkrankung und gehören zur Gruppe der neutrophilen Dermatosen (Pyoderma
gangraenosum, Pyostomatitis vegetans, Sweet-Syndrom), welche heute zu den autoinflammatorischen Erkrankungen gezählt werden und auf genetische Alterationen im
angeborenen Immunsystem (Innate Immune System) zurückzuführen sind []. Klinisch
sind diese Erkrankungen durch sterile Entzündungsreaktionen in der Haut, die durch
eine Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen hervorgerufen werden, charakterisiert.
Eine Hautbeteiligung
bei autoinflammatorischen
Erkrankungen ist häufig.
Das Pyoderma gangraenosum ist die schwerste reaktive Hauterkrankung, bei Colitis ulcerosa in –% und beim M. Crohn in –% der Patienten vorkommend []. Das
Pyoderma gangraenosum beginnt als schmerzhafte Papulopustel mit einem infiltrierten Umgebungserythem, häufig nach Bagatelltraumen. Die Läsion wird nekrotisch und
es bildet sich ein tiefes Ulkus aus, das nicht nur die Haut, sondern auch Sehnen und
Muskeln betreffen kann. Der Ulkusgrund ist schmierig-nekrotisch ohne Granulation,
die Ulkusränder sind unterminiert, serpiginös, die Umgebung ödematös geschwollen
und äußerst schmerzhaft. Durch mechanische Wundreinigung oder operative Eingriffe
kommt es nicht zur Heilung, sondern zu einer deutlichen Größenzunahme der Läsionen (Pathergiephänomen). Eine Reepithelisierung zeigt sich in der Regel vom Rand
her, die Ulzera heilen mit wie gestrickt aussehenden, hyperpigmentierten Narben ab.
Häufig persistieren die Ulzera über Monate und können rezidivieren.
Evidenzbasierte Therapieempfehlungen liegen nicht vor. Aufgrund klinischer Erfahrungen und pathogenetischer Überlegungen sollte die Therapie immunsuppressiv und
antiphlogistisch sein. Neben den klassischen Immunsuppressiva werden hoch dosierte
intravenöse Immunglobuline ( g/kg Körpergewicht) empfohlen. Die medikamentöse
Basistherapie der CED, vor allem die Therapie mit Infliximab, führen, wie in vielen Einzelfällen berichtet, zur Abheilung des Pyoderma gangraenosum. Studien mit dem Interleukin (IL)--Rezeptorantagonisten Anakinra bzw. dem IL--β-Antagonisten Canakinumab
wurden initiiert.
Abb.  und 
Hautbeteiligung bei CED: schwerste
reaktive Hauterkrankung bei Colitis
ulcerosa und M. Crohn. Schmerzhafte
Ulzerationen. Immunsuppressive
Therapie häufig frustran, keine evidenzbasierte Therapieempfehlungen.
Pyoderma gangraenosum.
Schmerzhaftes, nicht infektiös bedingtes Ulkus mit ödematös aufgeworfenem, unterminiertem,
serpiginösem Randwall mit nekrotischem Grund (links). Ulkus seitlicher Thorax mit Nekrose der
Haut und Unterhaut, des Fettgewebes und der Muskulatur (rechts).
Die Pyostomatitis vegetans ist eine sehr seltene Sonderform des Pyoderma gangraenosum der Mundschleimhaut. Diese chronische Erkrankung ist meist mit der Colitis
ulcerosa, seltener mit dem M. Crohn assoziiert. Es kommt schubweise zum Auftreten
von Pusteln an Gingiva, Wangen- und Lippenschleimhaut. Wie beim Pyoderma gangraenosum ist die Histologie von neutrophilen Granulozyten geprägt. Die Krankheitsaktivität korreliert häufig mit der zugrunde liegenden Darmkrankheit. Im Vordergrund
steht deshalb die Behandlung der CED.
Eine Pyostomatitis ist sehr selten.

Das Sweet-Syndrom oder akute neutrophile Dermatose ist durch abruptes Auftreten
von Fieber und Neutrophilie im peripheren Blut charakterisiert. Gleichzeitig treten
rötliche bis livide, nummuläre bis kokardenartige, sukkulente, infiltrierte Plaques unter
Bevorzugung der Extremitäten und des Gesichts auf. Die Läsionen können einige Tage
bis Wochen bestehen bleiben und heilen ohne Narbenbildung ab. Neben den Hauterscheinungen und dem Fieber klagen die Patienten häufig über Kopfschmerzen, Arthralgien, Myalgien und Abgeschlagenheit. Im Blutbild imponieren eine Leukozytose
mit Neutrophilie und eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG).
Das Sweet-Syndrom tritt als reaktive Hautmanifestation bei CED auf. Weitere häufige
Auslöser sind Infekte, Medikamente (am häufigsten G-CSF), orale Kontrazeptiva oder
entzündliche Systemerkrankungen wie Lupus erythematodes. Bei etwa der Hälfte der
Erkrankten findet sich keine erkennbare Ursache.
Neben oralen Kortikosteroiden kommen nicht-steroidale Antirheumatika zum Einsatz.
Eine erfolgreiche Behandlung mit TNF-α-Blockern wurde beschrieben [].
Beim Sweet-Syndrom findet man
lividrote infiltrierte Plaques und eine
periphere Neutrophilie.
Abb. 
Sweet-Syndrom.
Lividrote, hochentzündliche, polsterartig infiltrierte Plaques, die an Kokarden erinnern.
Orale Aphthen werden aufgrund der Neutrophilie-mediierten Entzündung zu den
neutrophilen Dermatosen gerechnet und sind häufig mit M. Crohn und etwas seltener mit Colitis ulcerosa assoziiert []. Bei den CED kommen Aphthen im Mund und
beim M. Behçet im Mund und Genitale vor (bipolare Aphthen). Bei den meisten Menschen mit Aphthen finden sich keine assoziierten Erkrankungen. Auslöser eines Aphthenschubs können Traumata, Infektionen, Stress, Nahrungsmittelunverträglichkeiten und
hormonelle Einflüsse (prämenstruell) sein. Auch eine familiäre Häufung ist beschrieben.
Die Aphthen sind sehr schmerzhafte, isoliert stehende, kreisrunde bis ovale Schleimhautdefekte von – mm Durchmesser. Sie kommen einzeln oder multipel in der
Mund-, Rachen- oder Genitalschleimhaut vor. Die Aphthen heilen in der Regel innerhalb einer Woche wieder ab und bedürfen meist keiner Therapie. Bei schweren Krankheitsverläufen kommen Immunsuppressiva wie Glukokortikoide, Dapson, Ciclosporin
oder Kolchizin zum Einsatz. Auch TNF-α-Inhibitoren wurden erfolgreich eingesetzt.
Orale Aphthen sind sehr schmerzhafte Schleimhautdefekte im Mund
und eventuell Genitale. Sie kommen
bei CED und M. Behçet vor, meist findet
sich aber kein Auslöser.

Abb. 
Orale Aphthen.
Sehr schmerzhafter, scharf abgrenzbarer Schleimhautdefekt ohne Umgebungserythem.
Hauterkrankungen, die gehäuft bei CED vorkommen
Das Erythema nodosum ist die häufigste kutane Manifestation einer CED und kommt
in bis zu % der Colitis-ulcerosa-Patienten vor []. Häufige andere Grunderkrankungen beim Erythema nodosum sind Streptokokkeninfekte, Sarkoidose, Tuberkulose und
M. Behçet. Das Erythema nodosum kann aber auch im ersten Drittel der Schwangerschaft oder nach der Einnahme von oralen Kontrazeptiva und anderen Medikamenten
auftreten. Vornehmlich sind jüngere Frauen betroffen. Das Erythema nodosum tritt am
häufigsten im Bereich der Unterschenkelstreckseiten auf. Die Knoten und Plaques sind
typischerweise sehr druckschmerzhaft und überwärmt. Anfangs sind die Knoten hellrot,
werden zunehmend livide und heilen gelb-bräunlich (kontusiform) ab. Einschmelzung
und Ulzeration der Knoten kommen nie vor. Oft bestehen begleitend ein allgemeines
Krankheitsgefühl, Arthralgien und Fieber. Das Erythema nodosum zeigt ein charakteristisches Bild einer gemischtzelligen septalen Pannikulitis ohne Vaskulitis. Neben der
Therapie der Grunderkrankung werden je nach Schweregrad Bettruhe, das Hochlagern
und Wickeln der Beine, nicht-steroidale Antirheumatika und orale Glukokortikosteroide
empfohlen. Das Erythema nodosum rezidiviert häufig bei Exazerbation der Darmerkrankung („Spiegel der Darmerkrankung“), sodass der intensivierten Behandlung der
entzündlichen Darmerkrankung größte Bedeutung zukommt. Neben Glukokortikosteroiden, Azathioprin, Methotrexat, Dapson wurde über ein Ansprechen des Erythema nodosum auf TNF-α-Antagonisten berichtet [].
Beim Erythema nodosum findet
man sehr druckschmerzhafte nodöse
Erytheme, später livide bis gelbliche
Verfärbung, meist auf der Unterschenkelstreckseite. M. Crohn. Colitis ulcerosa.
Streptokokkeninfekte. M. Behçet.
Sarkoidose. Tuberkulose.
Abb. 
Erythema nodosum.
Schmerzhafte, teigig-derbe, hellrote, überwärmte
Knoten und Plaques.

Die Psoriasis vulgaris ist neben dem Erythema nodosum die häufigste Hauterkrankung bei CED und kommt bei Patienten mit M. Crohn in etwa % und bei Patienten
mit Colitis ulcerosa in % vor []. Andere Studien haben gezeigt, dass etwa % der
Patienten mit CED Verwandte . Grades mit Psoriasis vulgaris haben. Die Psoriasis ist
eine multifaktorielle polygenetische Erkrankung mit zahlreichen Genorten. Genetische
Marker mit signifikanter Assoziation zur Psoriasis werden als „Psoriasis Susceptibility
Genes“ bezeichnet, die fast alle auch Risikogene für M. Crohn und Colitis ulcerosa sind
[]. Neben den genetischen Verbindungen bestehen nach neueren Untersuchungen
auch relevante pathogenetische Beziehungen wie die Aktivierung von Th--Lymphozyten, die proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, Interferon (IFN)-γ und IL- produzieren und die Aktivierung von Th--Lymphozyten, die IL-, IFN-γ und IL- bilden. Die
klinische Relevanz spiegelt sich in dem gemeinsamen Therapieansprechen auf TNF-αAntagonisten wider [].
Interessanterweise besteht dennoch keine Beziehung zwischen der Schwere der Psoriasis und der Aktivität der CED. Die Schuppenflechte geht in der Regel der Entwicklung der Darmerkrankung voraus. Die Assoziation besteht meist mit der Psoriasis, die
einen frühen Erkrankungsgipfel (Typ--Psoriasis) aufweist.
Es ist zu bedenken, dass unter TNF-α-Antagonisten die Erstmanifestation oder die Exazerbation einer Psoriasis die häufigste paradoxe Nebenwirkung ist. Die Induktion einer
Psoriasis scheint ein „Klasseneffekt“ der TNF-α-Antagonisten zu sein, am häufigsten wurde diese Nebenwirkung unter Infliximab beobachtet. Genaue Zahlen zur Inzidenz der
Nebenwirkung fehlen bis heute, es werden Häufigkeiten von bis zu % angegeben
[]. Ob eine genetische Disposition für Psoriasis Voraussetzung für diese Nebenwirkung ist, bleibt vorerst unklar.
Die Psoriasis ist eine polygenetische
Erkrankung, „Psoriasis Susceptibility
Genes“ findet man auch bei Patienten
mit M. Crohn und Colitis ulcerosa.
Aktivierung von Th-1- und Th-17Lymphozyten bei Psoriasis und CED.
Exazerbation der Psoriasis durch
paradoxe Nebenwirkung von TNF-αAntagonisten nicht selten.
Abb. 
Psoriasis vulgaris.
Scharf begrenzte Erytheme mit Schuppung,
in der Rima ani mazeriert.
Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine seltene bullöse Autoimmunerkrankung, die in über % der Patienten mit M. Crohn und etwas weniger häufig mit Colitis
ulcerosa assoziiert vorkommt []. Als gemeinsame pathogenetische Mechanismen
werden Autoimmunreaktionen gegen Kollagen Typ VII vermutet. Die EBA ist durch
Autoantikörper gegen Kollagen VII im Serum charakterisiert. Kollagen VII stellt die
Hauptkomponente der Ankerfibrillen der dermoepidermalen Junktionszone dar. Autoantikörper gegen Kollagen Typ VII werden in fast % der Patienten mit M. Crohn
nachgewiesen []. Das klinische Bild der EBA ist vielgestaltig. Es werden  verschiedene
Varianten beschrieben, die anderen bullösen Autoimmunerkrankungen ähnlich sind;
es können auch Schleimhäute befallen sein. Da es zur subepidermalen Blasenbildung
kommt, ist die Erkrankung durch Narbenbildung charakterisiert. Die Diagnose wird
mittels Histologie, Immunhistologie und Nachweis zirkulierender Autoantikörper gestellt. Die Therapie ist immunsuppressiv, kontrollierte Therapiestudien liegen nicht vor.
Bullöse Autoimmunerkrankung
häufig mit M. Crohn und Colitis ulcerosa
assoziiert. Antikörper gegen Kollagen VII.

Abb. 
Epidermolysis bullosa acquisita.
Wasserklare Blasen auf wenig entzündlicher Haut, Erosionen, narbige Abheilung. Vermehrte Verletzlichkeit an mechanisch belasteten Stellen, hier Ellenbogen.
. Hauterkrankungen bei Malignomen des Darm-Trakts
Gastrointestinale Malignome können Hauterscheinungen in Form von kutanen Paraneoplasien oder direkt durch Tumorinfiltration bzw. Metastasierung hervorrufen.
Die Metastasierung bei Peritonealkarzinose eines Adenokarzinoms des Kolons oder
Magens über Umbilikalgefäße oder über embryonale Strukturen (Urachus) sind als
„Sister Mary Nodule“ bekannt und wohl die häufigste Metastasierung per continuitatum in die Haut.
Abb. 
Nabelmetastase.
Prallelastischer, leicht verletzlicher Tumor. „Sister Mary Nodule“ bei Adenokarzinom des Kolons
und Metastasierung per continuitatum.

Paraneoplasien stehen nicht im direkten Zusammenhang mit den malignen Tumoren, sondern beruhen auf einer Fernwirkung der Neoplasie durch Freisetzung z. B. von
Entzündungsmediatoren oder Wachstumsfaktoren. Es werden obligate und fakultative kutane Paraneoplasien unterschieden. Den obligaten Paraneoplasien liegt in über
% eine Neoplasie zugrunde. Bei den fakultativen Paraneoplasien, wie z. B. der Dermatomyositis, liegt die Wahrscheinlichkeit eines assoziierten malignen Tumors unter
%. Obligaten Paraneoplasien, die häufig mit gastrointestinalen Neoplasien vorkommen, sind in Tabelle  zusammengefasst.
Obligate Paraneoplasien
Eine Metastasierung gastrointestinaler Tumoren in die Haut per continuitatum ist selten. Kutane Paraneoplasien
bei gastrointestinalen Tumoren häufig.
Tab. 
a. Acanthosis nigricans
b. Hypertrichosis lanuginosa
c. Acrokeratosis paraneoplastica Bazex
d. Leser-Trélat-Syndrom
e. Paraneoplastischer Pemphigus
Die Hauterscheinungen können zu einer frühzeitigen Diagnose einer malignen Erkrankung führen. Ein Wiederauftreten einer Paraneoplasie kann ein Rezidiv der Erkrankung
anzeigen.
Die Acanthosis nigricans ist in mehr als % der Fälle mit einem Adenokarzinom
des GI-Trakts assoziiert. Leitsymptome der Acanthosis nigricans sind Papillomatose und
braun-schwarze Pigmentierung in den Beugen, gelegentlich auch im Bereich von Lippen, Mundschleimhaut und Augenlidern. Ätiopathogenetisch spielen für die Hyperpigmentierung und Papillomatose möglicherweise Wachstumsfaktoren der Tumoren
eine Rolle.
Abb. 
Acanthosis nigricans maligna.
Zunahme der Pigmentierung mit Vergröberung des Hautreliefs, hier mit warzenartigen Tumoren
in der Achselhöhle.
Das plötzliche Wachstum von Flaumhaaren bei der Hypertrichosis lanuginosa von
kranial nach kaudal zeigt obligat ein Karzinom des Magen-Darm-Trakts, der Harnblase,
der Bronchien oder der Gallenblase an. Die Ursache sind Wachstumsfaktoren aus dem
Primärtumor.

Abb. 
Hypertrichosis lanuginosa acquisita.
Plötzlich einsetzendes Wachstum von Lanugohaaren
am ganzen Körper.
Psoriasiforme, hyperkeratotische Papeln an Ohrmuscheln, Nasenrücken, Wangen und
über den Streckseiten der Fingergelenke sind charakteristisch für Acrokeratosis paraneoplastica Bazex. Eine Rolle dürften Wachstumsfaktoren für die Proliferation der
Keratinozyten spielen, die am häufigsten von Tumoren des Magen-Darm-Trakts oder
der oberen Luftwege stammen.
Abb. 
Acrokeratosis paraneoplastica Bazex.
Vergröberung der Haut mit fest haftenden
schmutzig braunen Hyperkeratosen
an Handinnenflächen und Fußsohlen.
Das Leser-Trélat-Syndrom ist extrem selten. Es ist durch das eruptive Aufschießen
von meist entzündeten, juckenden seborrhoischen Keratosen gekennzeichnet. Es ist
heute umstritten, ob es tatsächlich als obligate Paraneoplasie anzusehen ist.
Abb. 
Leser-Trélat-Syndrom.
Plötzliches Aufschießen von tausenden
seborrhoischen Warzen (Alterswarzen)
mit heftigem Juckreiz.

Der paraneoplastische Pemphigus ist durch Haut- und Schleimhautveränderungen wie
beim Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom mit therapieresistenter erosiver,
ulzerös-hämorrhagischer Cheilitis und Stomatitis gekennzeichnet. Der paraneoplastische Pemphigus ist häufiger mit Lymphomen als mit gastrointestinalen Tumoren
assoziiert.
Abb. 
Paraneoplastischer Pemphigus.
Schmerzhafte, erosive bis ulzerative Cheilitis
und Stomatitis.
Zu empfehlende Literatur
Literatur
 Shah KR, Boland CR, Patel M, Thrash B, Menter A.
Cutaneous manifestations of gastrointestinal disease: part I.
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
Fragen zu Haut und
Gastrointestinaltrakt
Frage :
Welche Aussage zu den familiären Polyposis-Syndromen trifft zu?
Falk
Gastro-Kolleg
Gesamter
GI-Trakt
Die Polyposis-Syndrome gehen oft mit malignen Tumoren der Haut einher
Die Hauterkrankung wird im Gegensatz zur Darmerkrankung durch Genmutationen
hervorgerufen
Die polypösen Adenome des Dickdarms entarten häufig
Alte Menschen mit intestinaler Polyposis leiden vor allem unter den Hauttumoren
Endoskopische Vorsorgeuntersuchungen sind nicht indiziert
Frage :
Welche Aussage zum Gardner-Syndrom ist richtig?
Beim Gardner-Syndrom entwickeln die Patienten als Jugendliche Zysten und
Osteome im Gesicht, auf dem behaarten Kopf und im Nacken
Die Erkrankung wird rezessiv vererbt
Osteome der Haut kommen ausschließlich beim Gardner-Syndrom vor
Das Gardner-Syndrom tritt vor allem bei Gärtnern auf
Die Erkrankung betrifft ausschließlich die Haut
Frage :
Welche Aussage zum Peutz-Jeghers-Syndrom trifft zu?
Es handelt sich um ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom mit Lentigines
und intestinalen hamartomatösen Polypen
Eine maligne Entartung der Lentigines ist häufig
Eine Lasertherapie der Lentigines zur Tumorprophylaxe ist erforderlich
Die Hauterscheinungen treten Jahre nach der Darmerkrankung auf
Der Gendefekt ist noch unbekannt
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur  Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage :
Welche Aussage für das Muir-Torre-Syndrom trifft zu?
Hauttumoren treten zeitlich immer nach dem kolorektalen Karzinom auf
Die Hauttumoren sind im Gegensatz zum Gardner-Syndrom immer gutartig
Es handelt sich um eine Variante des hereditären non-polypösen kolorektalen
Karzinom-Syndroms (Lynch-Syndrom) mit Hautbeteiligung
Bislang ist kein Gendefekt bekannt
Eine medikamentöse Therapie steht zur Verfügung
Frage :
Welche Aussage zu den kutan-intestinalen Gefäß-MalformationsSyndromen trifft zu?
Beim M. Rendu-Osler treten Gefäßerweiterungen in Form von Teleangiektasien
im Gesicht und im Darm auf
Beim M. Rendu-Osler imponieren die arteriell-venösen Malformationen als kleine
Knötchen, aus denen es in den Darm bluten kann
Zur Diagnosestellung ist immer eine genetische Untersuchung erforderlich
Nasenbluten ist beim M. Rendu-Osler eher ein seltenes Ereignis
Das Blue-Rubber-Bleb-Naevus-Syndrom ist eine benigne Variante des
M. Rendu-Osler
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg

Frage :
Welche Aussage zu CED trifft zu?
Die kontinuierlichen spezifischen Hautmanifestationen zeigen sich perianal
und perigenital in Form von Fisteln und Abszessen
Reaktive Hauterkrankungen in Form eines Ekzems sind häufig
Eine spezifische Manifestation des perianalen M. Crohn ist die Acne inversa
Der orale M. Crohn mit Ulzerationen und granulomatösen Schleimhautknoten
ist häufig und geht der intestinalen Erkrankung voraus
Die Colitis ulcerosa manifestiert sich häufig in Form von Abszessen und Fisteln
an der Haut
Falk
Gastro-Kolleg
Gesamter
GI-Trakt
Frage :
Welche Aussage zum Pyoderma gangraenosum trifft zu?
Eine frühzeitige operative Sanierung ist indiziert
Es handelt sich um eine charakteristische Hauterkrankung mit spezifischer
Histologie
Das Pyoderma gangraenosum kommt ausschließlich bei CED vor
Eine Verschlechterung unter Therapie mit TNF-α-Antagonisten wurde beschrieben
Das Pyoderma gangraenosum ist durch schmerzhafte Ulzera der Haut, oft mit
Nekrosen der darunterliegenden Sehnen und Muskulatur charakterisiert
Frage :
Welche Aussage zur Psoriasis vulgaris trifft nicht zu?
Sie ist neben dem Erythema nodosum die am häufigsten assoziierte Erkrankung
der Haut bei M. Crohn und Colitis ulcerosa
Es handelt sich um eine multifaktorielle, polygenetische Erkrankung
Risikogene für eine Psoriasis sind auch bei Patienten mit M. Crohn und Colitis
ulcerosa vorhanden
Es besteht eine eindeutige Beziehung zwischen der Schwere der Psoriasis
und der Aktivität der Darmerkrankung
Eine Psoriasis kann als Nebenwirkung der Therapie mit TNF-α-Antagonisten
auftreten
Frage :
Welche Aussage zu den Paraneoplasien der Haut ist richtig?
Eine Dermatomyositis tritt bei malignen Tumoren im GI-Trakt nie auf
Die Hauterscheinungen stehen im direkten Zusammenhang mit dem Tumor
Entzündungsmediatoren oder Wachstumsfaktoren des Tumors werden für die
Hautveränderungen verantwortlich gemacht
Die Hautkrankheit persistiert nach erfolgreicher Behandlung des Tumors
Die Nabelmetastase („Sister Mary Nodule“) wird durch Wachstumsfaktoren
induziert
Frage :
Welche Aussage zu den kutanen Neoplasien trifft zu?
Die Acanthosis nigricans ist häufig mit einem Adenokarzinom des GI-Trakts
assoziiert
Die Diagnose einer Hypertrichosis lanuginosa wird durch Hormonanalysen
bestätigt
Leitsymptom der Acanthosis nigricans ist eine Hyperpigmentierung ohne
Papillomatose in den Beugen
Multiple seborrhoische Keratosen sind immer ein Zeichen für intestinale Tumoren
Die Hauterscheinungen sind immer pathognomonisch für spezifische Neoplasien

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