MRT-kompatible singuläre Nitinolspiralen zum interventionellen

MRT-kompatible singuläre Nitinolspiralen zum
interventionellen Verschluss des grossen persistierenden
Ductus arteriosus:
Evaluation im ovinen Tiermodell
Von der Medizinischen Fakultät
der Rheinisch-Westfälisch Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigte
Dissertation
vorgelegt von
Claudia Yeong-Un Choi
aus Wipperfürth
Berichter:
Privatdozent Dr. med. Ralph G. Grabitz
Universitätsprofessor Dr. med. Götz von Bernuth
Tag der mündlichen Prüfung:
03. Dezember 2002
Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
Meinen Eltern gewidmet
Inhaltsverzeichnis
I
Inhaltsverzeichnis
1. Einführung........................................................................................................................... 1
2. Einleitung............................................................................................................................. 3
2.1. Allgemeine Grundlagen .............................................................................................. 3
2.1.1. Geschichte................................................................................................................. 3
2.1.2. Embryologie und weitere Entwicklung.................................................................... 3
2.1.3. Epidemiologie ........................................................................................................... 5
2.1.4. Ätiologie und Pathogenese ....................................................................................... 6
2.1.5. Pathohistologie ......................................................................................................... 8
2.1.6. Pathophysiologie..................................................................................................... 10
2.2 Spezielle Grundlagen.................................................................................................. 11
2.2.1. Diagnostik und Differentialdiagnose ..................................................................... 11
2.2.2. Spontanverlauf ....................................................................................................... 16
2.2.3. Therapieindikation ................................................................................................. 17
2.2.4. Therapiekonzepte.................................................................................................... 18
2.2.4.1. Medikamentöse Therapie.......................................................................................... 18
2.2.4.2. Operative Therapie ................................................................................................... 18
A. Chirurgische Ductusligatur ........................................................................... 18
B. Thorakoskopischer Verschluss..................................................................... 19
2.2.4.3. Kathetertechnische Verschlussverfahren .................................................................. 20
A. Schaumpfropfen-Techniken ......................................................................... 22
B. Doppel-Patching-Techniken ......................................................................... 23
C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse.................................................................... 24
D. Thrombosierungstechniken .......................................................................... 25
E. Flussreduktion/Sekundäre Thrombosierung ................................................. 29
3. Fragestellung ..................................................................................................................... 33
4. Material und Methodik................................................................................................... 34
4.1. Verschlusssystem und Applikationsapparat ......................................................... 34
4.2. Tierversuche................................................................................................................ 38
4.2.1. Tiermodell des PDA ............................................................................................... 38
4.2.2. Interventioneller Verschluss des PDA................................................................... 41
4.2.3. Follow-up ............................................................................................................... 43
4.3. Histologie und Elektronenmikroskopie.................................................................. 44
4.3.1. Gewebeaufarbeitung und Färbung......................................................................... 44
4.3.2. Beurteilung............................................................................................................. 47
Inhaltsverzeichnis
II
5. Ergebnisse.......................................................................................................................... 49
5.1. Tiermodell des PDA................................................................................................... 49
5.2. Implantation des Coils............................................................................................... 50
5.3. Verschluss des Shuntes.............................................................................................. 52
5.4. Infektionshäufigkeit ................................................................................................... 54
5.5. Histologie und Elektronenmikroskopie.................................................................. 54
5.6. Beurteilung .................................................................................................................. 58
6. Diskussion ......................................................................................................................... 59
6.1. Verfahren ..................................................................................................................... 59
6.2. Tiermodell ................................................................................................................... 61
6.3. Implantat ..................................................................................................................... 62
7. Zusammenfassung ........................................................................................................... 64
8. Bibliografie........................................................................................................................ 65
9. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 84
10. Danksagung..................................................................................................................... 85
11. Lebenslauf ....................................................................................................................... 86
Einführung
1
1. Einführung
Der Ductus arteriosus ist eine embryologische Struktur, welche die linke oder
rechte Pulmonalarterie mit der Aorta descendens verbindet. Via Ductus
umgehen im fetalen Kreislauf 50-60% des rechtsventrikulären Auswurfvolumens den Lungenkreislauf. Die Lungen des Feten spielen beim
Gasaustausch keine Rolle, da diese Funktion noch von der Plazenta gesichert
ist. Nach der Geburt führen verschiedene Regelmechanismen zu einem
Verschluss des Ductus.
Bei etwa einem von tausend reifen Neugeborenen bleibt dieser Verschluss aus.
Der offene, persistierende Ductus arteriosus, im angelsächsischen „patent
ductus arteriosus“ (PDA), führt aufgrund der Druckdifferenz zwischen Körperund Lungenkreislaufsystem zu einem Anstieg des pulmonalen Blutflusses. So
kann, bei entsprechender Grösse des Ductus, durch einen bedeutsamen LinksRechts-Shunt eine Herzinsuffizienz resultieren. Bedingt durch die mögliche
Druckerhöhung in der Arteria pulmonalis kann es zur Ausbildung einer
pulmonalen Gefässkrankheit kommen, deren Fortschreiten zu einer Shuntumkehr über den Ductus mit Zyanose und deutlich eingeschränkter Lebenserwartung führt. Zusätzlich zu diesen Komplikationen ist ein Herzfehler mit
Shunt immer mit einem erhöhten Endarteriitisrisiko verbunden.
Damit besteht prinzipiell für jeden nachgewiesenen PDA die Indikation für ein
therapeutisches Handeln. Sowohl chirurgisch als auch interventionell stellt der
PDA die historisch zuerst angegangene Läsion am kindlichen Herzen dar. Mit
der Zielsetzung, sowohl Kosten als auch die Belastung durch eine Thorakotomie zu mindern, wurden verschiedene interventionelle Methoden entwickelt.
Die Grösse der Einführsysteme, Restshuntraten sowie schwierige Handhabung
und/oder hohe Kosten verhinderten jedoch bisher eine uneingeschränkte
Nutzung.
Einführung
2
Coils zum interventionellen Verschluss arterieller Gefässe wurden erstmals
1975 von Gianturco vorgestellt. Nachfolgemodelle dieser Coils wurden durch
verkleinerte Einführsysteme, verbesserte Verschlussrate, Replatzierbarkeit und
die Option kathetertechnischer Bergung nach Embolisation kontinuierlich
verbessert. Weitere Einschränkungen bestehen jedoch bei Defiziten durch
fehlende Vereinbarkeit mit magnetresonanz tomografischen Untersuchungen
(MRT) und Beschränkungen im Verschluss grosser Ducten durch singuläre
Coils.
Ziel der im weiteren vorgestellten Versuchsreihe war es, ein weiterentwickeltes
Konzept von Coils aus Nitinol® im ovinen Modell des grossen PDA auf
Sicherheit, Praktikabilität und Effektivität zu testen.
Einleitung
3
2. Einleitung
2.1. Allgemeine Grundlagen
2.1.1. Geschichte
Die ersten ausführlichen Aufzeichnungen über die fetale Blutzirkulation mit
ihren postnatalen Veränderungen finden sich bereits im zweiten Jahrhundert
vor Christi Geburt in den Schriften des griechischen Arztes Galen (200-130 v.
Chr.). In zwei Passagen [149] seiner Werke beschreibt er ein Gefäss, bei dem es
sich nur um den Ductus arteriosus handeln kann [60]. Fälschlicherweise wurde
dieser später durch die Baseler Nomenklatur (BNA) von 1895 nach dem
italienischen Arzt Leonardo Botallo (ca. 1530-1600) benannt, der jedoch laut
Castiglioni das Foramen ovale beschrieben hatte. Und trotz verschiedener
Widerrufe wird der Ductus arteriosus häufig auch weiterhin „Ductus
arteriosus Botalli“ genannt.
Das funktionelle Verständnis des fetalen Kreislaufes wurde erst möglich durch
Harveys Entdeckung des Kreislaufes [39] und die Entdeckung der Existenz von
Kapillaren durch Malpighi und Walaeus [129, 144]. 1939 gelang es Barclay et al.
radiologisch den Ductus arteriosus erstmalig bildlich in vivo darzustellen [5].
2.1.2. Embryologie und weitere Entwicklung
Beim Amnioten werden im Gestationsalter von etwa vier Wochen die
Schlundbögen und die zur Versorgung notwendigen Gefässe ausgebildet. Die
sechs paarigen Schlundbogenarterien münden von der primitiven Aorta
ventralis in die noch paarig angelegte Aorta dorsalis rechts und links der
Wirbelsäule. In der menschlichen Entwicklung sind diese sechs Aortenbögen
niemals alle gleichzeitig vorhanden. Der erste, zweite und fünfte Aortenbogen
werden kaum noch angelegt, während der dritte, vierte und sechste die grossen
Abgänge der Aorta bilden. Der auch als Pulmonalbogen bezeichnete sechste
Aortenbogen gibt einen wichtigen Ast ab, der auf die Lungenknospe zuwächst:
Einleitung
4
Auf der rechten Seite wird aus dem proximalen Abschnitt des Bogens das
proximale Segment der rechten Pulmonalarterie, der distale Anteil des Bogens
verliert seine Verbindung zur dorsalen Aorta und bildet sich zurück. Auf der
linken Seite bleibt der distale Abschnitt des Bogens als Ductus arteriosus
während der Fetalzeit erhalten [81]. Selten kann durch das Persistieren beider
Seiten ein bilateraler Ductus arteriosus entstehen [38], der meist mit anderen
cardiovaskulären Missbildungen einhergeht.
Mit Abschluss der anatomischen Entwicklung des Herzens ist von der sechsten
Fetalwoche an ein spezielles Kreislaufsystem vorhanden, das bis zur Geburt in
seinem Prinzip unverändert bleibt. Der Durchfluss des gesamten Herzzeitvolumens durch die Lunge ist nicht notwendig, da der Gasaustausch in der
Plazenta stattfindet. So werden die beiden Ventrikel parallelgeschaltet; die
Umgehung des kleinen Kreislaufes wird gewährleistet durch das Foramen
ovale, den Ductus venosus und den Ductus arteriosus [81].
Durch Unterbrechung des Blutzuflusses aus der Plazenta und den Beginn der
Lungenatmung kommt es zur Umstellung des Kreislaufes. Durch die Kompression des Brustkorbes bei der Geburt wird die Amnionflüssigkeit im Bronchialbaum durch Luft ersetzt und die Atmung setzt ein. Es kommt durch
thermale und mechanische Reize und durch Veränderung der Sauerstoffspannung zum Verschluss der Nabelarterien. Kurz nach deren Verschluss schliessen
sich auch die Nabelvene und der Ductus venosus. Durch Druckerhöhung im
linken Vorhof, mit einer gleichzeitigen Druckerniedrigung auf der rechten Seite
kommt es durch Aufeinanderpressen des Septum primum auf das Septum
secundum zunächst zum funktionellen Verschluss des Foramen ovale [81].
Während der Fetalzeit ist der Ductus sowohl relaxierenden als auch
konstringierenden Mechanismen ausgesetzt. Die hauptsächliche relaxierende
Wirkung auf das ductale Muskelgewebe wird durch Prostaglandin E2 erreicht,
das im Ductus selbst, der Plazenta und auch in den Umbilikalgefässen gebildet
wird. Hinzu kommt eine unterstützende Wirkung durch Stickstoffmonoxid
(Nitric Oxide, NO), das im Endothel gebildet wird und zu den Muskelzellen
des Ductus diffundiert, um dort über Aktivierung der Guanylatcyclase
Einleitung
5
relaxierend zu wirken. Wahrscheinlich sind die Hämoxigenase und CO weitere
biologische Botenstoffe in diesem Zusammenhang [21, 22, 26, 27, 93, 169].
Diese relaxierenden Faktoren wirken der konstringierenden Funktion der
muskulären Wand des Ductus entgegen.
Der Verschluss des Ductus nach der Geburt wird durch den postnatalen
Anstieg der Sauerstoffpartialdruckes getriggert. Ein Absinken des Prostaglandin E2-Spiegels und die Aktivierung einer CytochromP-450 abhängigen
Monooxigenase, die eine Beschleunigung der Endothelin-I-Synthese bewirkt,
führt zur direkten Kontraktion der muskulären Wandabschnitte des Ductus
arteriosus. [22, 23, 24, 107].
Das Zusammenspiel dieser Mechanismen führt in der Regel beim reifen
Neugeborenen innerhalb der ersten 10-15 Stunden nach der Geburt zum
funktionellen Verschluss durch Muskelkontraktion. In den folgenden zwei bis
drei Wochen kommt es durch Endothelproliferation zur Obliteration des
Ductus und somit zum anatomischen Verschluss mit Ausbildung des
Ligamentum arteriosum.
Bleibt dieser Verschluss aus, so kommt es zum Bild des persistierenden Ductus
arteriosus (PDA).
2.1.3. Epidemiologie
Kongenitale Angiokardiopathien kommen bei bis zu 1% aller Lebendgeborener
vor [3, 67, 99], wobei der isolierte persistierende Ductus arteriosus Botalli 9-18%
aller angeborenen Herzfehler ausmacht. Untersuchungen an in grösseren
Höhen lebenden Populationen sowie nach Rötelnepidemien zeigten einen noch
höheren Prozentsatz auf [15, 76, 176].
Keith beschrieb die Gynäkotropie der Inzidenz, etwa 69% der Patienten mit
persistierendem Ductus waren weiblichen Geschlechts [15].
Ein Grossteil dieser Fälle ist auf eine genetisch determinierte Malformation
zurückzuführen.
Weiterhin wurde eine signifikant erhöhte Inzidenz bei Frühgeburtlichkeit
nachgewiesen.
Einleitung
6
Bei Kindern mit verschiedenen Malformationen des Herzens kann ein offener
Ductus arteriosus erst das postpartale Überleben ermöglichen.
2.1.4. Ätiologie und Pathogenese
Bleibt der Verschluss des Ductus arteriosus Botalli aus, so kommt es durch die
Veränderungen der Kreislaufverhältnisse bei der Geburt, Wegfall des
Plazentarkreislaufes,
Abfall
des
pulmonalen
Gefässwiderstandes
und
Steigerung pulmonalen Durchflussvolumens zur Umkehr der Shuntrichtung,
indem nun ein Links-Rechts-Shunt vom Hochdrucksystem der Aorta in das
Niederdrucksystem der Pulmonalis stattfindet [137].
In der Ätiologie der angeborenen Herzfehler unterscheidet man neben
kausalen Faktoren zwischen zwei Perioden, in denen die Entwicklung beeinflusst wird:
In die pränatale Periode fallen intrauterine Infektionen, genetische Ursachen
und andere während der Schwangerschaft wirksame Noxen
In die natale Periode fallen Frühgeburtlichkeit und ein erniedrigter Sauerstoffpartialdruck der Umgebung wie z. B. im Hochland.
Durch eine Rubellainfektion im ersten Trimester kommt es zu einem erhöhten
Risiko für kongenitale Herzfehler, Taubheit und Katarakt, in selteneren Fällen
mentale Defekte [107, 106]. Etwa die Hälfte der durch das Rubellavirus geschädigten Feten weist angeborene kardiale Malformationen auf, wobei der Grossteil einen persistierenden Ductus arteriosus aufweist [16, 45, 126, 140, 158].
Ein angeborener Herzfehler ist in 8% der Fälle Bestandteil eines durch eine
Chromosomenaberration bedingten Syndroms, wie bei Trisomie 18 oder
Trisomie 13 zu beobachten ist [67, 110, 116]. In 5-10% haben Herzfehlbildungen
eine andere klar fassbare genetische Ursache, z. B. die Konsequenz eines durch
einen Einzelgendefekt bedingten Stoffwechseldefekt, Teil eines genetischen
Syndroms mit Mendel-Erbgang oder sogar das isolierte Merkmal einer Einzelgenmutation mit Mendel-Erbgang, z. B. beim Carpenter-Syndrom, SmithLemli-Opitz-Syndrom, die autosomal rezessiv vererbbar sind [109, 110, 113].
Einleitung
7
Krovetz und Warden beschrieben 1962 fünf Zwillinge in einer Serie von 515
chirurgisch behandelten Fällen mit persistierendem Ductus. Auch familiäre
Häufung von persistierenden Ducten wurden beschrieben. Nach Untersuchungen von Nora et al. liegt das empirische Wiederholungsrisiko bei
Geschwistern von Kindern mit PDA bei 3,0%, bei Kindern deren Eltern eine
ductale Persistenz aufwiesen bei 4,0% [11, 71, 110, 173].
Zu einem geringen Anteil werden schliesslich Herzmissbildungen als Teil von
Syndromen ungeklärter Ätiologie beobachtet. Der überwiegende Teil der
kongenitalen Angiokardiopathien -zwischen 80-90% - entspricht dem Modell
der multifaktoriellen Vererbung. Nach diesem Konzept entsteht die Missbildung, wenn durch das Zusammenwirken mehrerer abnormer Gene mit
exogenen Noxen ein Schwellenwert überschritten wird [12, 40, 72, 108, 109, 110,
113]. Zu den kardiovaskulär wirksamen exogenen Noxen zählen unter anderen
Äthylalkohol, Amphetamine, Hydantoin und Trimethadion. Weitere potentiell
teratogene Faktoren sind auch weibliche Sexualhormone oder mütterlicher
Diabetes mellitus, Lupus erythematodes und Phenylketonurie [110].
In der natalen Periode können eine Unreife bei Frühgeburt des Kindes oder ein
erniedrigter Sauerstoffpartialdruck die leitende Ursache der ductalen Persistenz sein. 1956 wurde an isolierten Präparaten gezeigt, dass eine erhöhte
arterielle Sauerstoffsättigung die Kontraktion, eine erniedrigte hingegen die
Dilatation des Lammductus bewirkt [83].
Bei Frühgeborenen beobachtet man eine Verzögerung des Spontanverschlusses
um Wochen bis Monate. Eine eindeutige Relation zwischen Gestationsalter,
Geburtsgewicht und organischer Reife lässt sich nicht nachweisen [47], sehr
wohl korreliert die Wahrscheinlichkeit der ductalen Persistenz jedoch mit der
Dauer der Beatmung.
Einleitung
8
Dies kann, im Rahmen von Barotraumen während der Beatmung, durch die
vermehrte Freisetzung von Arachidonsäuren aus Phospholipiden bedingt sein,
aus denen wiederum Prostaglandine und Prostacycline gebildet werden, die
auf eine Öffnung bzw. auf ein Offenbleiben des DA hinwirken. Damit schliesst
sich ein Circulus vitiosus.
Eine enge Beziehung besteht auch zum Auftreten einer nekrotisierenden
Enterocolitis und Frühgeburtlichkeit mit Respiratory Distress Syndrom. Eine
Persistenz beim prämaturen Kind mit hyalinen Membranen (Respiratory
Distress Syndrom) ist häufiger zu beobachten als bei nicht lungengeschädigten
Kindern, da eine Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckes ausbleibt und so die
Verschlussbereitschaft des Ductus vermindert ist.
Alzamora et al. beschrieben 1953 ein vermehrtes Auftreten von persistierenden
Ducten bei Patienten, die in grösseren Höhen Perus geboren waren. Dabei
waren 20% von 110 untersuchten Patienten mit PDA in Höhen über 4000
Metern geboren, wo jedoch nur 2% der peruanischen Bevölkerung leben.
1988 wurde dieses Thema von Miao et al. erneut aufgegriffen [114]: In Untersuchungen von 1116 Schulkindern mit vermuteten Herzfehlern liess sich eine
erhöhte Prävalenz von Ductuspersistenzen in Höhen über 4500 m über Meeresspiegel nachweisen, wobei mit Zunahme der Höhe eine deutliche Progredienz
zu beobachten war. Sowohl Alzamora als auch Miao erklärten diese Beobachtungen durch den niedrigeren Sauerstoffpartialdruck in grossen Höhen und
der damit eingeschränkten Konstriktion des Ductus.
2.1.5. Pathohistologie
Der Ductus arteriosus Botalli unterliegt in der fetalen und auch neonatalen
Phase einer Entwicklung, die lichtmikroskopisch erfasst werden kann [47].
Gittenberger-de-Groot et al. unterschied vier morphologische Reifestadien mit
bestimmten lichtmikroskopisch nachweisbaren Merkmalen, obwohl eine eindeutige Relation zwischen Gestationsalter, Geburtsgewicht und histologischer
Reife nicht nachzuweisen war:
Einleitung
9
In Reifestadium I ist die ductale Reifung frühzeitig beendet, bevor es zur Ausbildung lokaler Intimaverdickung, bzw. Intimakissenbildung kommen konnte.
Die Intima besteht zum Lumen hin aus einer einzelligen Lage endothelialer
Zellen, die erst an vereinzelten Stellen doppelte Zellreihen aufweist. Durch
diese anatomische Unreife ist der funktionelle Verschluss des Ductus durch
Überführung in die folgenden Reifestadien nicht möglich.
Im histologischen Bild des permanenten persistierenden Ductus (Stadium IIIa)
hingegen ragt die subendotheliale elastische Lamina in das Lumen hinein
(Aortifikation), so dass man hier von einem primären anatomischen Defekt
ausgeht.
In Reifestadium II lassen sich lokalisiert Intimaverdickungen nachweisen, so
dass eine Weiterentwicklung stattfinden kann. Das folgende Stadium ist durch
eine ductale Wand charakterisiert, die alle Erscheinungsbilder während der
physiologischen Reifung bis zum anatomischen Verschluss aufweist.
Stadium III war in nahezu allen untersuchten Ducten reifgeborener Kinder zu
beobachten. Kam es innerhalb der ersten Lebensstunden zum funktionellen
Verschluss, so finden sich mukoide Seen „mucoid lakes“ und zytolytische
Nekrosen in der muskulären Media. Man ging davon aus, diese würden durch
Stagnieren des Flusses und der während des funktionellen Verschlusses auftretenden Verdickung der ductalen Wand entstehen, die eine Insuffizienz der
Versorgung bewirken. Später jedoch erkannte man, dass die Entstehung eher
durch Apoptose zu begründen ist, einer genetisch determinierten Entwicklung.
Im terminalen Reifestadium (Stadium IV) des endgültigen anatomischen
Verschlusses verschmelzen die Intimakissen, wobei verbliebene Lumina mit
lockerem fibrösen Gewebe elastischer Fasern gefüllt wird (postnatale intimale
Proliferation). Schliesslich verbleibt das Ligamentum arteriosum [47].
Der funktionelle Verschluss nach den postpartalen Änderungen basiert auf
einer Konstriktion der Muskelzellen, die am aortalen Ende beginnt [159].
Einleitung
10
Bei der postmortalen Untersuchung wies der funktionell verschlossene Ductus
regelmässig die Reifestadien II, III oder IV auf. In den Fällen, bei denen zum
Zeitpunkt des Todes die Ducten funktionell noch nicht verschlossen waren,
wurde entweder ein Reifestadium I (prolongierte Persistenz durch Unreife)
oder IIIa (absolute Persistenz) festgestellt.
2.1.6. Pathophysiologie
Bei Persistenz des Ductus arteriosus nach der Geburt fliesst ein Teil des
sauerstoffgesättigten linksventrikulären Blutes über den Ductus zurück in die
Pulmonalarterie um sich dort mit dem venösen Blut zu vermischen. Der LinksRechts-Shunt entwickelt sich in zeitlicher Abhängigkeit zur Widerstandsänderung in der Lungenstrombahn.
Die Shuntmenge ist abhängig von der Druckdifferenz der Aorta und der
Pulmonalarterie, der Lumenweite des Ductus und der Widerstandsdifferenz
zwischen Körper- und Lungenkreislauf. So lassen sich die Patienten anhand
der Shuntgrösse bzw. des pulmonalarteriellen Druckes in zwei Gruppen
unterteilen:
PDA mit kleinem bis mittelgrossem Links-Rechts-Shunt und normalem bis
leicht erhöhtem pulmonalarteriellen Druck
PDA mit grossem Links-Rechts-Shunt und Erhöhung des pulmonalarteriellen
Druckes, oft mit Folge einer chronische obstruktiven Lungenerkrankung und
Ausbildung eines Eisenmengerkomplexes durch sekundäre Shuntumkehr über
den Ductus [15, 76, 176, 136, 137].
In Abhängigkeit der Grösse des ductalen Lumens wird die aortale
Windkesselfunktion in der Aufrechterhaltung eines ausreichenden diastolischen Blutdruckes nach Schluss der Aortenklappe gestört, was zu einer
vergrösserten Blutdruckamplitude führt. Der diastolische Blutdruck kann bei
Belastung bis auf nicht mehr messbare Werte absinken (Bohn’sches Zeichen).
Einleitung
11
2.2 Spezielle Grundlagen
2.2.1. Diagnostik und Differentialdiagnose
Der speziellen Diagnostik des persistierenden Ductus arteriosus geht eine
ausführliche Anamnese sowie die allgemeine Diagnostik mit klinischer
Untersuchung voraus.
Der PDA gehört wie beschrieben in die Gruppe den azyanotischen Herzfehler.
Kinder mit isolierter Persistenz des Ductus arteriosus ohne pulmonale Druckund Widerstandserhöhung zeigen selbst bei grossen Links-Rechts-Shunts meist
wenig Symptome und entwickeln sich altersgemäss. Bei Ausbildung einer
Herzinsuffizienz können Dyspnoe oder leichte Neigung zu erhöhter Ermüdbarkeit beobachtet werden. In 10% der Fälle wurde Epistaxis beschrieben, das
Blutbild zeigt in der Regel keine Besonderheiten.
Die peripheren Pulse sind kräftig und abrupt, der Pulsdruck ist erhöht. Bei
grösserem Shunt weisen die Patienten eine Herzbuckel und einen verbreiterten
hebenden Herzspitzenstoss auf. Palpatorisch ist ein systolisches, selten
systodiastolisches Schwirren über den linken oberen Sternalpartien sowie in
der Jugulargrube nachweisbar [76, 154].
Beim Neugeborenen oder Kleinkind ist nur ein systolisches Spindelgeräusch
auskultierbar, bedingt durch die neonatal bestimmten Druck- und Widerstandsverhältnisse in den beiden Kreisläufen, so dass Turbulenz, Vibration und
Geräuschbildung durch einen genügend grossen Shunt nur während der
Systole erzeugt werden. Typisch jedoch ist mit Abfall des pulmonalen Widerstandes ein mittel- bis hochfrequentes kontinuierliches systodiastolisches
Crescendo-Decrescendo-Geräusches
(Maschinengeräusch)
mit
Punctum
maximum links parasternal und Fortleitung in die linke Axilla, Hals und
Rücken. Die systolische Komponente beginnt kurz nach dem ersten Herzton
und steigert sich bis zum Amplitudenmaximum im zweiten Herzton mit
Fortsetzung in die Diastole [76, 136, 137, 154].
Einleitung
12
Im Pressdruckversuch (Valsalva) findet sich eine Abschwächung des Geräusches, erklärbar durch die verminderte Lungendurchströmung und den Druckanstieg in der Pulmonalarterie, der zu verminderter Druckdifferenz zwischen
dieser und der Aorta führt. Dieser Befund ist relativ konstant, ist aber durch
ähnliche Befunde bei anderen Vitien differentialdiagnostisch nicht sicher
verwertbar [58].
Kinder mit grossem persistierenden Ductus entwickeln durch die starke
hämodynamische Wirksamkeit eine Herzinsuffizienz und können durch eine
verzögerte Entwicklung auffallen. Nach Ausbildung einer pulmonalen Hypertonie und Erhöhung des pulmonalen Gefässwiderstandes bis zur Shuntumkehr
bei Übersteigen über systemarterielle Werte zeigen diese Patienten zunächst
eine scheinbare Besserung. Im weiteren Verlauf kommt es zu schweren respiratorischen Infekten, häufig Dyspnoe und Tachypnoe sowie zyanotischen Spells
mit Bewusstseinseintrübung. Als Folge der Shuntumkehr entwickelt sich eine
anfänglich auf die untere Körperhälfte begrenzte, später generalisierte Zyanose.
Auskultatorisch imponiert hier der akzentuierte, paukende zweite Herzton
sowie ein systolisches Geräusch im Pulmonalbereich [76, 136, 137].
Differentialdiagnostisch muss der PDA von anderen Herz- und Gefässveränderungen, die ebenfalls mit kontinuierlichem systodiastolischem Herzgeräusch einhergehen können abgegrenzt werden:
x
Aortopulmonales Fenster (aortopulmonaler Septumdefekt)
x
Koronare arteriovenöse Fistel
x
Ruptur eines Aneurysmas des Sinus aortae (Valsalvae)
x
Ventrikelseptumdefekt, assoziiert mit Aorteninsuffizienz
x
Aortenisthmusstenose mit kräftig entwickelten Kollateralgefässen
x
Kompression und Distension der Jugularvenen
x
Schwere Pulmonalstenose/Pulmonalatresie mit assoziiertem VSD
x
periphere Pulmonalstenose
x
pulmonale arteriovenöse Fistel
x
Bland-White-Garland-Syndrom (Abnormer Ursprung der LCA aus der
A. pulmonalis)
Einleitung
13
Beim grossen Ductus arteriosus kommt folgenden angeborenen Herzfehlern
zusätzlich differentialdiagnostische Bedeutung zu:
x
Grosser Ventrikelseptumdefekt mit pulmonaler Hypertension
x
Truncus arteriosus communis mit pulmonaler Hypertension
Die Blutdruckamplitude ist beim kleinen Ductus bzw. geringem Shuntvolumen
unauffällig. Beim grösseren Ductus findet sich als Folge des Abströmens von
Blut aus der Aorta in die Pulmonalarterie ein erniedrigter diastolischer Druck
und damit eine relativ grosse Blutdruckdifferenz, die sich nach körperlicher
Belastung noch verstärken kann [8]. Bei besonders grossen Blutdruckamplituden kommen Zeichen des Kapillarpulses vor.
Die klinische Untersuchung ist richtungsweisend, doch erst die Farb-DopplerEchokardiografie ermöglicht eine sichere und exakte Diagnose. Gegenüber
anderen Untersuchungsmethoden wie beispielsweise der Röntgenuntersuchung, Elektrokardiogramm, und invasiven Methoden wie Herzkatheterisierung und Angiokardiografie, ist sie weniger invasiv und zeigt eine höhere
Spezifität und Sensitivität.
Radiologisch ist der Befund des persistierenden Ductus arteriosus von der
Shuntgrösse abhängig. Kleine Shunts sind meist unauffällig, grosse Volumina
dagegen führen zu linksatrialer und linksventrikulärer Vergrösserung, Prominenz des Pulmonalsegmentes (Hilusverbreiterung) und einer vermehrten Lungengefässzeichnung. Bei Vorliegen zusätzlicher Lungenaffektionen, z. B. RDS
(Respiratory Distress Syndrome) ist die radiologische Interpretation häufig sehr
schwierig [78].
Im Elektrokardiogramm (EKG) gibt es keine bestimmten Merkmale und
Veränderungen, die dem persistierenden Ductus zuzuweisen sind. Es wurde
bereits darauf hingewiesen, dass die quantitative Belastung des Herzens bei
dieser Gefässanomalie ganz verschieden sind, so dass diese Variationen sich im
elektrokardiogafischen Bild widerspiegelt.
Einleitung
14
50% der Ductuspatienten zeigen im EKG keinerlei Auffälligkeiten [78]. Mit
grösser werdendem Shuntvolumen treten infolge der Mehrbelastung des linken
Ventrikels Zeichen der Hypertrophie auf [69, 156]. Eine biventrikuläre Hypertrophie zeichnet sich beim grossen Ductus ab. Andersartige EKG-Veränderungen werden selten beobachtet, gelegentlich wurden Störungen der
Erregungsausbreitung beschrieben. Heim de Balsac fand in 6% seines Untersuchungsguts einen unvollständigen Schenkelblock und einen vollständigen
Linksschenkelblock in 4%. Er vertrat auch die Ansicht, dass Rhythmusstörungen häufiger bei Patienten mit Ductuspersistenz vorkommen, als bei
gesunden Personen der gleichen Altersgruppe.
Die Herzkatheterisierung kann die klinische Diagnose des PDA bestätigen und
eine Klärung der pulmonalen Druck- und Widerstandsgrössen bringen. Die
Links-Rechts-Shunt-Volumina variieren entsprechend den im Lungenkreislauf
gefundenen Druck- und Widerstandsverhältnissen. Es werden Quotienten von
1,5:1 bis 4:1 zwischen Lungen- und Körperkreislaufdurchfluss gefunden. Eine
direkte Analyse der Sauerstoffsättigungskurve zwischen rechter Kammer und
Pulmonalarterie zeigt einen mit dem Shuntvolumen korrelierenden Anstieg
auf.
In angiokardiografischen Untersuchungen des PDA mit Kontrastmittelinjektion
wird eine ductale Persistenz nach Kontrastmittelinjektion in den linken
Ventrikel oder in die Aorta durch retrograde Anfärbung der Pulmonalarterie
über den Ductus nachgewiesen.
Zwar wurde die Diagnostik durch angiografische Darstellung wie bereits
erwähnt durch die Echokardiografie weitgehend abgelöst, sie wird jedoch
weiterhin zur Dokumentation des kathetertechnischen Verschlusses genutzt
[15, 76, 136, 137, 176].
Die echokardiografische Darstellung stellt für Erkennung, Differentialdiagnose
und Ausschluss kongenitaler oder erworbener Angiokardiopathien die wichtigste Untersuchung dar.
Einleitung
15
Anderen diagnostischen Verfahren wie z. B. der Angiokardiografie ist die
zweidimensionale Ultraschallschnittbildtechnik teilweise überlegen; zum einen
durch bessere Darstellbarkeit zarter Strukturen (Atrioventrikular- oder
Semilunarklappen) und zum anderen durch die Möglichkeit, alle vier
Herzhöhlen simultan und die räumliche Beziehung kardialer Strukturen in sehr
zahlreichen unterschiedlichen Schnittebenen abzubilden.
Daher ersetzt die Ultraschalltechnik nicht nur einen grossen Teil der Herzkatheteruntersuchungen, sondern hat auch der invasiven Diagnostik vorauszugehen, da die Katheterisierung des Herzens und der grossen Gefässe und die
Angiokardiografie auf diesem Wege schneller, zielgerechter und sicherer
durchgeführt werden können [58, 182].
Es
gibt
drei
verschiedene
Verfahren
den
Ductus
echokardiografisch
darzustellen:
x
das Real-time-Schnittbildverfahren
x
die Time-motion-(M-mode-)Technik
x
die Doppler-Technik mit Farbkodierung
Das Real-time-Schnittbildverfahren ist Methode der Wahl, wenn es um die
Erfassung der Anatomie geht. So können ausser Morphologie und Lage der
Vorhöfe und Ventrikel, einschliesslich Details ihrer Verbindungen auch
Transpositionen und abnorme Verbindungen zwischen den grossen Arterien,
sowie anomale Verbindungen zwischen systemischen oder Lungenvenen und
dem Herzen oder den grossen herznahen Gefässen auch Tumoren oder andere
abnorme intrakardiale Strukturen dargestellt werden.
Die Time-Mode-Echokardiografie ermöglicht durch hohes zeitliches Auflösungsvermögen und leichte Auswertbarkeit der Time-motion-Kurven die
Bewegungen kardialer Strukturen im Hinblick auf ihre Amplituden, ihre
Geschwindigkeit und ihr Muster zu analysieren.
Einleitung
16
Auch Dimensionen, Dimensionsänderungen und -relationen des Herzens und
systolische Zeitintervalle für den linken und rechten Ventrikel werden hier
erfasst.
Bei der Doppler-Technik werden entweder Continous-wave-doppler oder
gepulster Doppler-Ultraschall angewandt oder durch Farbkodierung Richtung,
Geschwindigkeit und Flusseigenschaft des Blutflusses analysiert.
Durch die Erfassung von Gefässquerschnitten oder Klappenöffnungsflächen
lassen sich Klappenstenosen und andere Verengungen erfassen und quantifizieren. Die Darstellung von Strömungsrichtungen dient der Dokumentation
von Klappeninsuffizienzen und Shunts. Continous-wave-doppler-Ultraschall
und gepulster Doppler-Ultraschall haben sowohl Vor- als auch Nachteile. Beim
kontinuierlich abgestrahlten Schall misst man hohe Geschwindigkeiten bei
Ungewissheit über den Messort, gepulst erfasst der Ultraschall einen festgelegten Messort, durch gleichzeitige Darstellung des Schnittbildes fortlaufend
kontrolliert, jedoch ist hier die Messung hoher Flussgeschwindigkeiten nicht
möglich [58, 182].
In der Diagnostik der Ductuspersistenz wird die Echokardiografie genutzt, um
symptomatisch ähnliche Herzfehler auszuschliessen und die Grösse des Shunts
sowie weitere kongenitale Missbildungen zu bestimmen. Zusammen mit der
Doppler-Technik kann das Flow-Muster evaluiert und quantifiziert werden.
2.2.2. Spontanverlauf
Durch die in der Regel frühzeitige medikamentöse, chirurgische und
interventionelle Behandlung kongenitaler Herzfehler fehlen für den Fall der
ductalen Persistenz aktuelle Quellen, so dass eine valide Rekonstruktion des
Spontanverlaufes nur eingeschränkt möglich ist.
Patienten mit unbehandeltem persistierendem Ductus können in der Kindheit
asymptomatisch sein. In Abhängigkeit von der Shuntgrösse lassen sich im
späteren Verlauf Symptome wie zunehmende Müdigkeit, Dyspnoe und
Tachypnoe beobachten, die dann Zeichen einer Herzinsuffizienz sind.
Einleitung
17
Durch die andauernde Volumen- und Druckbelastung des pulmonalen Kreislaufes kommt es insbesondere beim grossen Links-Rechts-Shunt häufig zur
Ausbildung eines pulmonalen Hypertonus und einer Pulmonalsklerose sowie
zu pulmovaskulären Obstruktion.
Zu beobachtende Komplikationen sind die Ausbildung einer Herzinsuffizienz
oder eines Eisenmengerkomplexes mit Shuntumkehr, Aneurysmabildungen,
Thromboembolien und besonders wichtig die bakterielle Endokarditis, die im
vorantibiotischen Zeitalter die häufigste Todesursache von Patienten mit PDA
war [97, 136, 137].
Neben den veränderten hygienischen Verhältnissen und einer möglichen
Virulenzminderung der Erreger wurden Inzidenz und Mortalität der
Endokarditis durch frühzeitige Therapie, verbesserte Antibiose und verbesserte
intensivmedizinische Betreuung gemindert.
2.2.3. Therapieindikation
Aufgrund von Verlauf und möglichen Komplikationen ergibt sich die
Indikation zur Therapie grundsätzlich für jede ductale Persistenz. Der Zeitpunkt der Therapie ist in der Regel abhängig von der hämodynamischen
Wirksamkeit des Shunts: Ein grosses Shuntvolumen erfordert raschere Behandlung als der kleine bis mittelgrosse PDA, da hier die obengenannten Komplikationen mit verminderter Lebenserwartung erst als Spätfolgen zu beobachten
sind. Wegen des erhöhten Endokarditisriskos, welches kumulativ steigt, sollte
jedoch auch der hämodynamisch nicht wirksame PDA nach Diagnosestellung
verschlossen werden.
Einleitung
18
2.2.4. Therapiekonzepte
2.2.4.1. Medikamentöse Therapie
Bei Nachweis eines hämodynamischen wirksamen PDA eines Frühgeborenen
kann
versucht
werden,
durch
Unterdrückung
der
PGE-Synthese
(Prostaglandinsynthesehemmer (z. B. Indomethacin)) einen Verschluss herbeizuführen. Im reifen Neugeborenen hat die Indomethacinsubstitution in der
Regel keinen therapeutischen Wert [33, 35, 95, 124].
2.2.4.2. Operative Therapie
A. Chirurgische Ductusligatur
Bereits 1907 machte Munroe den ersten Vorschlag einen persistierenden Ductus
zu unterbinden, doch erst dreissig Jahre später wurde diese Operation
erstmalig von Graybiel, Strieder und Boyer durchgeführt. Der Patient verstarb
vier Tage nach dem Eingriff an einer bakteriellen Endokarditis. Aus einer
persönlichen Mitteilung von Prof. Vosschulte an Dr. H. G. Hohmann (von einer
Veröffentlichung wurde abgesehen) ging hervor, dass E. K. Frey 1938 unter
Assistenz von Vosschulte in Düsseldorf den Ductus eines 14jährigen Jungen
erfolgreich unterband.
Im Jahre 1939 berichteten Gross und Hubbard von ihrer ersten erfolgreichen
Ligatur bei einem 7jährigen Mädchen [57]. Nach verschiedenen Modifikationen
wurde der Ductus bei submammärer Schnittführung in Halbseitenlage und
ventrolateraler Resektion der linken 2. bzw. 3. Rippe mit vier langen Gefässklemmen ligiert und zwischen diesen durchtrennt. Die Gefässstümpfe wurden
mit einer fortlaufenden Naht verschlossen. So wurden bis 1951 369 Patienten
ohne erwähnenswerte Komplikationen oder Blutungen therapiert [56].
Später wurde dieser Schnittführung eine vordere obere Thorakotomie im 3.
oder 4. ICR mit eventueller Durchtrennung benachbarter Rippenknorpel
vorgezogen, die später durch die von Potts, Freeman, Derra und Jones
entwickelte Technik der posterolateralen Thorakotomie in Seitenlage im Bett
der vierten Rippe ersetzt werden sollte [121].
Einleitung
19
Bei Früh- und Neugeborenen wird seit neuester Zeit eine kleinere, den M.
latissimus dorsi und die Mm. Serrati anteriores schonende Thorakotomie
angewandt [75].
Auch ligaturtechnisch änderten sich im weiteren Verlauf die Techniken. Pott
durchtrennte die Enden nach Anlegen zweier Pottsklemmen und übernähte sie
mit
fortlaufender
Matratzennaht
und
darüber
mit
einer
doppelten
überwendlichen Naht. Bisher überdeckte man das übernähte pulmonale Ende
mit einem Stück serösen Perikards, um einer Rekanalisation vorzubeugen. In
neuerer Zeit wird zur Vermeidung eines Aortenaneurysmas, die aortale Naht
in die Aortenwand statt in die zartere Ductuswand gelegt [70].
Komplikationen des chirurgischen Eingriffes rühren von der Thorakotomie
selbst her. Selten wurde über Rekanalisationen, Pseudoaneurysmen oder die
Unterbindung der distalen linken Pulmonalarterie anstelle eines grossen PDA
bei ungewöhnlicher anatomischer Lage zum N. laryngeus recurrens berichtet
[30, 73, 118]. Das Operationsrisiko ist abhängig vom Zustand des Patienten, die
allgemeine Operationsletalität liegt zwischen 0-5% [56, 121].
B. Thorakoskopischer Verschluss
Bei der von Laborde et al. 1992 entwickelten Video Thoracoscopy Surgical
Interruption (VTSI) werden eine Videokamera und die für den Eingriff
benötigten Instrumente durch zwei Löcher in der linken Thoraxwand
eingeführt. Nach Darstellung des Ductus wird dieser mittels zweier Titanclips
ligiert.
Bereits zehn Patienten wurden erfolgreich therapiert, weitere Studien sollen in
Zukunft durch kleinere Instrumente die Behandlung von Früh- und
Neugeborenen ermöglichen [80].
Einleitung
20
Die operative Behandlung des persistierenden Ductus arteriosus durch Ligatur
oder Durchtrennung ist eine etablierte Methode mit exzellenten klinischen
Ergebnissen,
geringer
Mortalität
und
Morbidität,
so
dass
sie
als
„Goldstandard“ anerkannt ist.
In den letzten 30 Jahren wurden verschiedene kathetertechnische Methoden
zum Verschluss des persistierenden Ductus arteriosus entwickelt, um eine
Operation zu vermeiden. Die kathetertechnischen Eingriffe können unter
lokaler Anästhesie durchgeführt werden und sind weniger invasiv, was zu
einem verkürzten Krankenhausaufenthalt und potentiell geringeren Kosten
führt und sie hinterlassen keine ästhetisch bedeutsame Narbe.
Dazu kommen bekannte, wenn auch selten auftretende Komplikationen des
chirurgischen Eingriffes wie Blutungen, Schädigung des Nervus laryngeus
recurrens und Rekanalisation [164]. Aus diesen Gründen, die für kathetertechnische
Eingriffe
sprechen,
finden
diese
trotz
Implantation
von
Fremdmaterial auch bei Betroffenen und Angehörigen eine zunehmende
Akzeptanz [1, 43, 68, 82, 87, 126, 164, 165].
2.2.4.3. Kathetertechnische Verschlussverfahren
Die Initiative, ein Verfahren für den kathetertechnischen Verschluss des
persistierenden Ductus arteriosus ohne Thorakotomie zu entwickeln, ging 1967
von Porstmann und Wierny aus, nachdem in der präoperativen Katheterdiagnostik aufgefallen war, dass der Ductus arteriosus in 100% der Fälle von
aortal katheterisierbar und in einzelnen Fällen mit kleinen ductalen Durchmessern durch einen dicken Katheter verschlossen werden konnte, so dass für
kurze Zeit normale hämodynamische Verhältnisse bestanden [119].
Einleitung
21
In den folgenden dreissig Jahren wurden kathetertechnische Systeme
verschiedenster Formen, Materialien und Methoden für den permanenten Verschluss des persistierenden Ductus arteriosus entwickelt, deren grundlegende
Vertreter sich nach Wirkung grob in fünf Gruppen unterteilen lassen:
A. Schaumpfropfen-Techniken
x
Porstmann Ivalon-Plug
x
Ivalon-Schirmpfropfen
x
Botallooccluder
x
Monoblock occluder
B. Doppel-Patching -Techniken
x
Rashkind PDA-Occluder-System
x
Doppel-Ballon-Verschluss
x
Adaptierte ASD-Verschlüsse:
-Lock clamshell occluder
-Sideris buttoned occluder
C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse
x
Constricted stent occluder
x
Stent-Sleeve-Occluder
D. Thrombosierungstechnik
x
Gianturco Coils (Edelstahl-Spiral-Federn)
x
Gianturco-Grifke occluder
E. Flussreduktion /Sekundäre Thrombosierung
x
Iatrogene Thrombosierung
x
Tulip self-expanding occluder
Einleitung
22
A. Schaumpfropfen-Techniken
Nach Versuchen in vitro und in vivo (tierexperimentelle Überprüfungen), in
denen verschiedene Materialien und Techniken getestet wurden, entschieden
sich Porstmann und Wierny 1967 für einen Pfropfen aus Ivalon (Schaumstoff
aus Polyvinylalkohol), um mit dem klinischen Einsatz zu beginnen. Durch ein
eingebautes Drahtgestell erhielt der Pfropfen konusförmige Gestalt. Behandelt
wurden 218 Patienten (Alter zwischen 5-62 Jahre) mit ductaler Persistenz,
wobei erste Anwendungen in Allgemeinnarkose, alle späteren in Lokalanästhesie durchgeführt wurden.
Für den Eingriff wurde der Pfropfen nach Darstellung des Ductus auf die
gewünschte Grösse zugeschnitten, und an der arteriellen Seite einer
arteriovenösen Draht-Schlinge, die über einen Hilfskatheter von der A.
femoralis via Ductus in das rechte Herz bis in die Vena femoralis vorgeschoben
wurde, befestigt und über diese mit Hilfe eines Katheters in den Ductus
gepresst. Mit diesem System können Patienten behandelt werden, deren
Ductus konusförmig und im Durchmesser kleiner als die Femoralgefässe ist,
der Applikator benötigt jedoch Katheterdurchmesser von mindestens 14F und
ist damit nur im Erwachsenen anwendbar [119, 120, 181].
Ein modifiziertes Modell wurde 1971 von Leslie et al. beschrieben und in
dreizehn Hunden getestet. Hierbei handelte es sich um einen zylindrischen
Ivalon-Pfropfen (Polyvinylschaum) mit Edelstahlgerüst, welches sich zu einem
Schirm entfaltetet und dessen Drahtbeinchen die Gefässwand penetrieren, um
zusätzlichen Halt zu erreichen. Er wird, in eine Einführkanüle aus Edelstahl
eingeführt, transarteriell durch einen 12F Katheter zum Ductus vorgeschoben
und dort entlassen. An der Schirmspitze ist ein Führungsdraht verankert, der
bei unbefriedigendem Sitz eine Replatzierung des System durch Zurückziehen
in den Katheter möglich macht [84].
Einleitung
23
Der 1981 von Saveliev et al. kreierte Botallooccluder stellt eine Variante des
Porstmann-Plugs dar, bei dem der konische Pfropfen aus PolyvinylalkoholSchaum
mit
einem
Edelstahlrahmen
besteht.
Bei
Platzierung
des
Botallooccluders (vier mögliche Grössen, Einführsysteme je nach Occludergrösse zwischen 10F und 16F) wurde auf die arteriovenöse Schlinge verzichtet,
hier erfolgte der Verschluss nach Darstellung des Ductus transvenös über einen
Zugang der rechten Femoral- oder der linken Subclaviavene. Über das rechte
Herz wurde eine Einführschiene durch den Ductus geführt und der Pfropfen
mit dem grösseren Ende voran herausgeschoben. Bis 1992 wurden 273
Patienten im Alter über zwei Jahre behandelt [142, 168].
Echigo et al. berichteten 1990 von in vitro Studien über ein neues
Verschlusssystem aus Polynorbonene, einem Formerinnernden Polymer (aus
Hydrocarbon mit Molekulargewicht über 3 Millionen und einer Glasübergangstemperatur von 35° C), welches sich aus einer Scheibe und einem Konus
zusammensetzt. Dieser wird mit Hilfe eines Pusherkatheters über den
Platzierungsdraht, der durch einen 12F Führungskatheter transvenös über das
rechte Herz und den Ductus bis in die Aorta descendens vorgeschoben worden
war, bis in den Ductus geschoben und durch heisses Wasser (45° C) zur
Entfaltung gebracht [34].
B. Doppel-Patching-Techniken
Bei dem urprünglichen 1977 von Rashkind entwickelten Verschlusssystem
handelte es sich um eine Polyurethanscheibe, die durch drei Drahtbeinchen mit
Häkchen im Ductus aufgespannt wurde [127]. Seit dieser Zeit wurden
verschiedene Formänderungen vorgenommen. Heute wird das Rashkind-PDAOccluder-System (USCI) maschinell gefertigt und kommerziell vertrieben. Aus
dem einfachen Schirmchen wurden Doppelschirmchen aus zwei sich gegenüberliegenden Polyurethanscheiben, die durch je drei Stahlfederbeinchen
ausgespannt werden. Diese sind in zwei Grössen erhältlich, die über 8F bzw.
11F Einführsysteme transarteriell platziert werden und vor Dekonnektion
durch Zurückziehen in den Platzierungskatheter replatzierbar sind [1, 115].
Einleitung
24
Ein weiteres Verschlusssystem dieser Gruppe war das 1984 von Warnecke
beschriebene Doppel-Ballon-System für den transvenösen Verschluss des PDA.
Dabei handelte es sich um dreilumigen Katheter (5F oder 6F) mit einem an der
Spitze befestigten Doppelballon. Nach Aufblasen des distalen positionierenden
Ballons wird der proximale Verschluss-Ballon im PDA platziert und mit
Radiopaque Silikon bis zur gewünschten Grösse aufgefüllt. Das System wurde
in 21 Hunden getestet [174].
Durch leichte Abwandlung zweier bis dato erfolgreich eingesetzter ASDVerschlusssysteme wurden diese auch für den Verschluss des PDA modifiziert:
So wurde als Abwandlung des oben beschriebenen Rashkind-PDA-OccluderSystem über ein doppelt aufgehängtes Schirmchen (double-hinged „clamshell“
umbrella device) als Verschlusssystem für Vorhofseptumdefekte berichtet, dass
nach Modifikation 1989 von Lock et al. für den PDA-Verschluss genutzt wurde
[89]. Bei dem von Sideris et al. vorgestellten „buttoned Occluder“ handelt es
sich
um
zwei
Polyurethan-Rhomben
mit
einem
Teflonbeschichteten
Drahtskelett. Für die Platzierung wird ein Rhombus nach Vorschieben im
Platzierungskatheter (7F) über die Arteria Pulmonalis und den Ductus in der
Aorta entfaltet und den Ductus verschliessend in die aortale Mündung
gezogen. Eine am Rhombus angebrachte Fadenschlaufe wird verknotet und
bildet so den Knopf („button“), der in ein am zweiten Rhombus angenähtes
Knopfloch („buttonhole“) aus Gummi geknüpft wird und an der pulmonalen
Seite zu liegen kommt [154]. Rao et al. berichteten über die Verwendung des
Systems für den ductalen Verschluss [125, 126].
C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse
Über vier verschiede Variationen eines neu entwickelten, tierexperimentell
getesteten Verschlusssystems wurde 1993 von Nazarian et al. berichtet. Hierbei
handelte es sich um verschiedenartig geformte Edelstahl-Stents, die mit
Goretex überzogen worden waren.
Einleitung
25
Über eine 9F Einführschleuse in den Carotiden wurden sie mit einem
Führungsdraht auf einem 8mm Ballonkatheter (5,8F) in den Ductus geführt
und mit Hilfe des Ballons entfaltet [106].
Moss et al. stellten 1994 einen in vivo und tierexperimentell getesteten Ballonentfalteten Stentverschluss vor, bei dem ein entfaltbarer Palmaz-Stent mit
medizinischem Silikon bedeckt wird, der sich am Ende zu einer blinden Spitze
verjüngt. Auch dieses Modell wird auf einem 5F Angioplastie-Ballon (5-8 mm)
mit Hilfe eines Führungsdrahtes durch eine 10F Einführschleuse in der
Femoralarterie (bzw. A. carotis communis) im Ductus platziert und dort
geweitet [103].
D. Thrombosierungstechniken
Spiralfedern zur Embolisation von Gefässen (Coils) wurden erstmals 1975 von
Gianturco vorgestellt [44]. Diese zu Federn mit Formerinnerungsvermögen
gewendelt chirurgischen Stahldrähte, die im Verlauf vielfach in Grösse und
zusätzlicher Ausstattung mit Fäden (Wolle und Dacron) modifiziert wurden,
können gestreckt in einen Katheter geschoben werden und nehmen nach
Entlassung aus diesem immer wieder ihre Federform an. Sie wurden zur
Unterbrechung arteriovenöser Fisteln und angiomatöser Malformationen sowie
zur Devaskularisierung von Tumoren verwendet. Cambier nutzte sie 1992
erfolgreich für den Verschluss kleiner (< 2,5 mm) persistierenden Ductus
arteriosus. Der Coil wird über einen venösen Zugang in der Femoralarterie
durch einen 5F Judkins Katheter platziert. Nach Vorschieben der Katheterspitze
bis zum aortalen Eingang wird ein weicher Führungsdraht in die
Pulmonalarterie geführt, um ein Passieren des Katheters zu erleichtern. Nach
angiografischer Darstellung wird die erste Schlinge des geeigneten Coils in der
Pulmonalarterie entlassen, während die übrigen Schlinge im Ductus oder der
aortalen Ampulle freigesetzt werden [14]. Seither wurden singuläre oder
multiple Coils in verschiedenen Grössen für den ductalen Verschluss genutzt
[65, 87, 135].
Einleitung
26
Heute werden Coils in vielen Modifikationen von Grösse, Material, Form und
Abwurfsystemen
angeboten,
deren
wichtigste
Vertreter
im
folgenden
dargestellt werden sollen. Replatzierbarkeit wurde durch den (Jackson) „Cook
detachable
Coil“
ermöglicht,
der
nach
Freilassung
in
den
Katheter
zurückziehbar war.
Das Ergebnis vieler verschiedener Ansätze der Coilverbesserung war der DuctOcclud pfm coil, der sich durch eine doppelkonusförmige Sekundärstruktur
(„Diabolo-Konfiguration“) von bisherigen Coils unterschied. 1996 berichteten
Tometzki et al. über ihre Erfahrungen mit beiden Coilarten [161, 162, 167].
Weiterhin limitierend in der Therapie grösserer Ducten war die Problematik
der fehlenden Steifigkeit des Coils, die mit zunehmendem Durchmesser
exponentiell abnimmt. Um die hier wirkenden Kräfte zu erkennen und zu
beschreiben nehme man zur Vereinfachung eine Feder aus einem singulären
Draht mit konstantem Durchmesser an, um folgende Gleichung zu erstellen:
C
Gxd4
n x D3
F
X
(C=Federkonstante oder Steifheit der Feder; G= Scherkonstante entspricht
1/E=Young Konstante; d=Durchmesser des Primärdrahtes; n=Anzahl der
elastischen Windungen; D=Durchmesser der Federwindungen; F=Kraft;
X=Auslenkung; siehe Abb. 1)
Einleitung
Abb 1:
Die oben angegebene Gleichung beschreibt, dass mit gleichbleibendem Material (G)
und Durchmesser des Primärdrahtes (d) eines Coils, eine Vergrösserung des
Ducrhmessers der Federwindungen (D) zu einer exponentiellen Verkleinerung der
Federkonstanten in der 3. Potenz führt. Umgekehrt bewirkt eine Versteifung des Coils
durch Zunahme des Durchmessers des Primärdrahtes (d) eine exponentielle Zunahme
in der 4. Potenz (1). Eine Hlabierung (n/2) der Anzahl der elastischen Windungen (n)
bei gegebener Länge eines Coils führt zu einer Verdoppelung der Federkonstanten (2).
Damit wird Ruam geschaffen, zwei gleichartige Coils in einer Doppel-HelixKonfiguration ineinander zu drehen (3). In summa vervierfacht sich durch diese
Konfigurationsänderung die federkonstante oder Steifigkeit eines Coils.
27
Einleitung
28
Aus dieser Gleichung lässt sich ableiten, dass bei gleichbleibendem Material (G)
und Durchmesser des Primärdrahtes (d) eine Vergrösserung des Durchmessers
der Federwindungen (D) zu einer exponentiellen Verkleinerung der Federkonstanten in der dritten Potenz führt und umgekehrt eine Versteifung der Feder
durch Zunahme des Durchmessers des Primärdrahtes (d) eine exponentielle
Zunahme der Federkonstanten in der 4. Potenz bewirkt. Überträgt man diese
Erkenntnisse auf den Coil, so lässt sich bei suffizienter Steifigkeit der inneren
Windungen eine ungenügende Steifigkeit der äusseren ableiten. Eine Versteifung des Coils, beispielsweise durch Nutzung eines dickeren Kerndrahtes,
bewirkt aber neben Versteifung der äusseren Windungen auch die der inneren,
die grosse Kräfte bei der Manipulation der kleinen Windungen erfordert.
Durch selektive Versteifung der äusseren Windungen wurde mit Einsetzen
zusätzlicher Kerndrähte beim grossen pfm-Coil in Doppelhelixkonfiguration
dieses Problem zu lösen versucht. Grabitz et al. berichteten 1997 über die
tierexperimentellen Ergebnisse einer Versuchsreihe, in der mit diesen selektiv
versteiften Doppelhelix-Coils (einzelner oder multipler Einsatz) grosse PDA
(> 6 mm) verschlossen wurden [49, 168].
1989 wurde der Gianturco-Grifka-Occluder entwickelt, bei dem es sich um
einen Nylonsack (1,3 x 2,0 cm) handelt, an dessen distalen Ende ein dünnes
Querbälkchen fixiert ist. Der Sack wird, durch ein Nylonfädchen am distalen
Ende eines 4F Katheters befestigt, in eine 7F Hülse geschoben und über ein 10F
Katheter platziert. Nach Zurückziehen von Katheter und Hülse wird das
Querbälkchen horizontal als Widerlager in den Gefässabgang geklemmt und
das Säckchen mit einem flexiblen Führungsdraht gefüllt, bis er einen leichten
Druck auf die Gefässwand ausübt. Durch die Möglichkeit den Fülldraht
beliebig oft zu entfernen wird das System repositionierbar. Magal berichtete
1988 über eine Versuchsreihe, in der das Device zehn Hunden in die linke A.
carotis
communis
implantiert
worden
war
[92].
Nach
weiteren
Tierexperimenten [54] wurde es 1996 erstmals für den Verschluss einer
ductalen Persistenz im Kind (Alter zwei Monate) genutzt [55].
Einleitung
29
E. Flussreduktion/Sekundäre Thrombosierung
1995 wurde ein neuer selbst-aufweitender Occluder-Typ von Pozza et al.
entwickelt und tierexperimentell getestet, der aus konisch geformtem
Edelstahldraht mit vier zirkulären Häkchen am sich weitenden Ende besteht,
die einen sicheren Halt im Ductus unterstützen. An der Spitze ist ein
endgesichertes Stilett befestigt, um eine Repositionierung möglich zu machen.
Nach Einbringen des kollabierten Verschlusssystems in eine trichterförmige
Einführhülse aus Teflon wird die Spitze mit dem Stilett konnektiert und das
gesamte System durch einen 6F Platzierungskatheter transvenös über das
rechte Herz und den Ductus in die descendierende Aorta geführt. Kurz vor
dem ductalen Eingang wird nach leichtem Zurückziehen des Katheter das
Verschlusssystem in den Ductus gezogen und, bei befriedigendem Sitz und
durch die Häkchen gefestigt, abgeworfen [122].
Ein ähnliches Prinzip wies das 1996 von Sharafuddin et al. vorgestellte „Selfexpanding-PDA-Occluder“
auf.
Dieses
im
Tiermodell
getestete
Verschlusssystem ist ein zylinderförmiges selbst-aufweitendes Drahtnetz mit
einer flachen Befestigungsscheibe, das aus etwa 72 feinen Nitinol®-Drähten
gewoben und fakultativ mit Polyester ausgekleidet ist. Über einen 6F
Platzierungskatheter wird das System durch einen steifen Führungsdraht
ebenfalls transvenös bis in die descendierende Aorta vorgeschoben und nach
Entlassen der Befestigungsscheibe in den Ductus gezogen, wo es sich nach
Entfernen des Einführsystems aufweitet. Auch bei diesem System ist eine
Repositionierung so lange möglich, wie die Verbindung zum Führungsdraht
besteht [150].
In den dreissig Jahren des kathetertechnischen PDA-Verschlusses wurden viele
innovative Techniken vorgestellt, von denen einige speziell für den Verschluss
der ductalen Persistenz [34, 49, 54, 55, 84, 92, 103, 106, 119, 120, 122, 127, 142,
168, 181], andere jedoch primär für ASD- [89, 125, 126, 154] oder
Gefässverschlüsse [14, 44, 65, 87, 135] entwickelt wurden.
Einleitung
30
Durch das Aufkommen neuer Ideen wurden viele ältere Systeme durch
verbesserte ersetzt, andere in ihrer Effektivität bestätigt.
Weitere Verbesserungen müssen folgende Kriterien erfüllen [mod. nach 150]:
x
kleinkalibriges Einführsystem (möglichst d 6F)
x
transvenöse Platzierung
x
technisch einfache Platzierung
x
biokompatibles Material
x
formvariabel für die Nutzung in verschiedenen PDA-Formen und Grössen
x
Replatzierbarkeit, d. h. bergungsfreundliches repositionierbares Design
x
sicherer
Befestigungsmechanismus
(Minimierung
des
Embolisationsrisikos)
x
umgehender und kompletter Verschluss um Hämolyse und bakterieller
Endokarditis vorzubeugen
x
niedrigere Gesamtkosten im Vergleich mit chirurgischem Eingriff
x
MRT-Kompatibilität
In der Gruppe der Schaumpfropfen-Techniken wurde die Handhabung
gegenüber dem ursprünglichen Pfropfen, der über eine arterio-venöse Schlinge
platziert wurde erleichtert. Dennoch werden sowohl die transarteriell als auch
die transvenös nutzbaren Systeme wegen der sehr grosskalibrigen Einführsysteme und ihrem Potential für Komplikationen wie Hämorrhagien, arteriellen
Stenosierungen und Embolisationen nicht allgemein akzeptiert [141, 164, 181].
Der Rashkind-Occluder war in vielen Ländern Methode der Wahl, dennoch
wird es wegen seiner Nachteile zunehmend weniger genutzt. Zum einen
benötigen sie für die Platzierung Einführsysteme grossen Kalibers (8F und 11F),
was sie für die Nutzung in Säuglingen unbrauchbar macht [1, 115, 127].
Einleitung
31
Ungünstig ist auch die nachgewiesene Lernkurve, die einer guten Platzierung
vorausgeht [53] sowie die Limitierung auf zwei Schirm-Grössen, so dass kleine
Ducten nicht verschlossen werden können, solange sie nicht durch Ballondilatation erweitert wurden [1]. Ein weiterer Grund ist die mit diesem System
assoziierte Restshuntrate (nach einem Jahr 20-34%), die nach längerem Followup und Einsetzen eines zweiten Devices auf unter 10% fällt [68]. Eine weitere
Limitierung erfährt dieses System durch die potentiell gefährliche Komplikation der Embolisation in systemische oder pulmonale Arterien. In diesem Fall
kann die interventionelle Bergung zu Verletzungen der Femoralarterien mit
anschliessenden
Blutungen
oder
Verschluss
führen.
Bei
pulmonaler
Embolisation ist die Bergung zwar grundsätzlich möglich, jedoch ist wegen der
Grösse der Schirmchen eine umgehende Entfernung indiziert, da es zur
Verlegung der grossen pulmonalen Gefässe kommen kann [31]. Eine weitere
zwar seltene Komplikation ist die Hämolyse bei Implantation (insbesondere bei
Implantation eines zweiten Schirmchens) [61]. Ausserdem kann es beim Kind
zu einer teilweisen Obstruktion der linken Pulmonalarterie oder der Aorta
durch ein 17mm-Schirmchen kommen [36]. Dazu kommen die im Vergleich
zum chirurgischen Vorgehen die hohen finanziellen Belastungen. [52].
Diese Problematik fand sich auch bei anderen Verschlusssystemen, wie
beispielsweise Botallooccluder, Clamshell-umbrella oder „buttoned-Occluder“,
so dass sie keinen ausgedehnten klinischen Studien unterzogen wurden.
Wie
beschrieben
werden
die
ursprünglich
von
Gianturco
für
die
Gefässembolisation entwickelten Coils seit 1992 für den ductalen Verschluss
genutzt [14, 44].
Zunächst wurden sie nach anfänglichen Komplikationen wie Embolisationen,
unsicherem Halt, nicht ausgereiften Abwurfmechanismen etc. für die Therapie
sehr kleiner Ducten genutzt, später wurden auch vermehrt grössere Ducten
(d 5 mm) durch den Einsatz multipler Coils verschlossen [14, 65, 87, 135].
Einleitung
32
Coils haben gegenüber anderen Systemen, wie beispielsweise den Schirmchen,
verschiedene Vorteile. Abgesehen von der Notwendigkeit gewisser kathetertechnischer Erfahrungen des Operateurs ist die Platzierungstechnik im
Vergleich zu anderen Verschlusssystemen einfacher Handzuhaben und somit
leicht zu erlernen. Durch den Einsatz kleinkalibriger Einführsystemen von 4-5F
ist diese Verschlussmethode auch für die Therapie von Säuglingen geeignet.
Ein wohl wichtiger Vorteil des Coils liegt im Kostenvergleich mit anderen
interventionellen Verschlussverfahren oder einem chirurgischen Eingriff [37].
Die Kosten für den Verschluss durch Coils liegen in der Regel 10% unter denen
des Einsatzes von Schirmchen. Ausserdem eignen sich die in verschiedenen
Grössen angebotenen Coils für den Verschluss von mindestens 90% aller
ductalen Persistenzen, deren Morphologie eine Rolle bei der Wahl des
geeigneten Verschlusssystems spielt. In mehreren Studien durch verschiedene
Gruppen wurden die unterschiedlichen ductalen Formen morphologisch und
nach ihrer Lage zu benachbarten Strukturen klassifiziert und die Eignung des
Verschlusses durch Coils untersucht. Die Studien ergaben, dass Coils
grundsätzlich für den Verschluss aller Ductus-Typen genutzt werden kann [79,
104, 183], wobei eine Verschlussrate von 87-100% beobachtet wird [63, 183].
Repositionierbarkeit und Möglichkeit der interventionellen Bergung bei
Komplikation der Embolisation [49, 155] machen den Coilverschluss zum
„idealen Verschlusssystem in der Mehrheit der Patienten mit ductale Persistenz
[114]“ [41, 63, 65, 79, 87, 101, 104, 183]. Mit dieser einfachen sicheren und
kostengünstigen Technik ist es möglich vor allem kleine Ducten zur Prävention
bakterieller Endokarditiden effektiv zu verschliessen.
Es ergibt sich die Notwendigkeit weiterer Studien, den interventionellen
Verschluss persistierender Ducten durch Coils noch zu verbessern durch:
x
Verwendung biokompatibler Materialien
x
Änderung der Sekundärstruktur um einen effektiven Verschluss grosser
Ducten mit singulären Coils zu erreichen
x
MRT-Kompatibilität für Reduktion der Strahlenbelastung (Verschluss
und Verlaufskontrolle)
Fragestellung
33
3. Fragestellung
Ziel der vorliegenden Versuchsreihe ist es, ein neues PDA-Verschlusssystem
aus Nitinol® in einem chronischen ovinen Tiermodell des grossen hämodynamischen PDA zu evaluieren.
Dabei sollen folgenden Kriterien berücksichtigt werden:
x
Praktikabilität
der
Anwendung
(Minimierung
von
Komplikationsrisiken, z. B. Embolisation)
x
Effektivität für den Verschluss des grossen PDA (minimaler innerer
Durchmesser ! 6 mm) bei Anwendung eines singulären Coilsystems
x
Infektionshäufigkeit
x
Biokompatibilität
unter
Berücksichtigung
makroskopischer
und
histologischer Reaktionen auf das implantierte Fremdmaterial wie
Entzündungszeichen
oder
Fremdkörperreaktionen
Endothelüberwachsung des implantierten Fremdmateriales
und
Material und Methodik
34
4. Material und Methodik
4.1. Verschlusssystem und Applikationsapparat
Das PDA Verschlusssystem wurde vollständig aus einer Nickel-Titanlegierung
(Nitinol®) hergestellt. Es wird aufgebaut aus einem Nitinol®draht mit einem
Durchmesser von 0,25 mm, der um drei vorgeformte Kerndrähte gewendelt
wird. Diese bestehen aus zwei 6 cm langen runden Drähten von 0,2 mm
Durchmesser und einem Flachdraht mit den Kantenlängen 0,3 und 0,12 mm,
der sich über die gesamte Länge des Coils von 12-24 cm erstreckt und wodurch
insbesondere die in den äusseren Windungen zusätzlich benötigte Steifigkeit
erreicht wird (Abb. 2).
Abb. 2:
Mikroskopische Darstellung der Kerndrähte im Querschnitt ((2x rundes Profil, 1x
rechteckiges Profil) (Schleifschnitt-Technik, Toluidinblau-Färbung, Vergrösserung
50fach (Tier #5)))
Material und Methodik
35
Bei den ersten beiden eingesetzten Coils wurde lediglich ein (Tier #1) bzw. drei
(Tier #2) runde Kerndrähte verwendet. Der gewickelte Coil wird in eine
doppelkonusförmige Sekundärstruktur mit 8-13 Windungen gebracht, die
einen Aussendurchmesser von 6-12 mm und einen minimalen inneren
Durchmesser von < 1 mm aufweist. Eine Pfropf- bzw. Glockenform wird
erreicht durch eine Abwandlung des Doppelkonuscoils, indem der zweite
Konus durch Rückwindung den ersten umfasst (Abb. 3+4).
Abb. 3:
®
Makroskopisches Bild eines Nitinol -Coils in Pfropfform (li.) und separater Kerndraht (re.)
Material und Methodik
36
Abb. 4:
Makroskopische Darstellung „rückwärts gewickelter Coils“
Die anschliessende Behandlung bei 600° C bewirkt ein Formerinnerungsvermögen des Coil, das ihn auch nach Streckung zurück in seine Glocken- oder
Pfropfform bringt. Die Steifigkeit der äusseren Windungen wird durch die
Anzahl und Konfiguration der gewählten Kerndrähte erreicht. Diese werden an
der Spitze des Coils zusammengeführt und verschweisst. Am proximalen Ende
des Coils wird eine kleine Öse ausgebildet, die der Verbindung mit dem
Widerhaken des Vorschubsystems dient. Das Vorschubsystem besteht aus
einem zum Coil gewickelten 90 cm langen Edelstahldraht, der als Pusher dient
und einem 110 cm langen Kerndraht aus einer Nickel-Titan-Legierung (TitanolNitinol®) von 0. 35 mm Durchmesser. Dieser ist für die Sicherung des Nitinol®Coils am distalen Ende mit einem kleinen Haken versehen, der sich bei Austritt
aus dem Katheter öffnet und so den Coil entlässt. Für die Platzierung des Coils
wird ein 5F oder 6F Teflon Katheter mit einer Länge von 60 cm mit distaler
Markierung gewählt (Abb. 5).
Material und Methodik
Abb. 5:
Makroskopische Darstellung „rückwärts gewickelter Coils“ mit Platzierungskatheter
37
Material und Methodik
38
Abb. 6:
®
Schematische Darstellung des Nitinol coils in Dopplknusform
mit Platzierungskatheter (expandiert)
Für die Vorbereitung wird der Coil in ein kleines
Katheterstück eingezogen, so dass nur noch eine kleine
Spitze mit der proximalen Öse herausragt. Diese wird im
Haken des durch den Platzierungskatheter geführten
Vorschubsystems verankert. Dann wird der Haken
zurück in den Katheter geschoben und der Schubdraht
proximal mit einem Block verschraubt, der einen
ungewollten Abwurf des Coils durch Vorschieben des
Hakens über das Ende des Katheters hinaus vermeidet.
Der gesamte Coil kann nun in den Platzierungskatheter
geschoben
werden.
Bei
Herausschieben
aus
dem
Katheter nimmt der Coil wieder seine durch die Wärmebehandlung vorgegebene dreidimensionale Struktur an.
Er ist so lange im Katheter verschieblich wie die Öse im
Haken des Vorschubdrahtes verankert ist und damit der endgültige Abwurf
des Coils verhindert wird (Abb. 6).
4.2. Tierversuche
4.2.1. Tiermodell des PDA
Die
Tierversuche
waren
nach
§8
des
Tierschutzgesetztes
von
der
Bezirksregierung in Köln genehmigt. Sie wurden in den Räumlichkeiten des
Zentrallabors für Versuchstierkunde des Universitätsklinikums in Aachen
unternommen, die veterinärmedizinische Betreuung ausserhalb der eigentlichen Untersuchungen erfolgte durch die Mitarbeiter des Institutes für
Versuchstierkunde.
Material und Methodik
39
Alle Herzkatheteruntersuchungen und -interventionen erfolgten in Intubationsnarkose und unter sterilen Bedingungen. Ausser einer Heparinisierung
der Spülflüssigkeit (2 IE/ml physiologische Kochsalzlösung) wurden keine
Antithrombotika appliziert. Eine antibiotische Prophylaxe oder Therapie
wurde nicht durchgeführt. Für die Durchleuchtung stand ein digitaler C-Bogen
(BV29 Phillips B. V. , Niederlande) zur Verfügung, diese erfolgte in der Regel in
latero-lateraler Projektion, gegebenenfalls wurde zusätzlich eine um je 25° nach
craniocaudal und frontal gekippte Projektion hinzugezogen.
Als Versuchstiere wurden neun Lämmer (Morino-Mix), die in der Abteilung
für Versuchstierkunde, Universitätsklinikum Aachen gezüchtet wurden, im
Alter von 24 bis 36 Stunden herangezogen.
Die Einleitung der Narkose erfolgte über eine Maske durch Anflutung von 4%
Halothan mit 40% O2 in Lachgas. Nach Erreichen der entsprechenden
Narkosetiefe wurde die Tiere mit einem nicht blockbaren Tubus (Vygon,
Grösse Ch4-6) intubiert und mit einem Lachgas-Sauerstoffgemisch und 0,40,8% Halothan beatmet. Die Versuchstiere wurden in Rechtsseitenlage auf dem
Durchleuchtungstisch gelagert. Die Kreislaufüberwachung erfolgte klinisch
und pulsoximetrisch, während der Säure-Base-Haushalt über Steuerung der
Beatmung im physiologischen Bereich gehalten wurde.
Für die Dilatation des nativen Ductus wurde die linke Vena jugularis externa
des Lammes punktiert und ein 6F Einführsystem eingebracht. Nach fakultativer Druckmessung wurde ein pädiatrischer Ballonkatheter mit einem Durchmesser von 8mm (20 cm Länge, Dr. Osypka GmbH, Grenzach) via rechten
Vorhof und rechten Ventrikel bis zum Ductus vorgeschoben, mittig platziert
und dort über 10 min dilatiert. Eine Kontrolle der Ductussituation post dilatationem erfolgte über die Passierbarkeit des Ductus bei Durchziehen des
Ballons. Fakultativ wurde das Ergebnis angiografisch dokumentiert.
Material und Methodik
40
Nach Abschluss der Dilatation wurde die Narkose ausgeleitet. Bei ausreichender Eigenatmung wurde in Inspiration extubiert, um eine Aspiration zu
vermeiden. Nach Beenden der Narkose wurde das Lamm unter einer Wärmelampe weiter beobachtet und kardiorespiratorisch überwacht. Anschliessend
wurde das Lamm zurück zum Mutterschaf gesetzt.
Eine zweite Dilatation des Ductus arteriosus erfolgte unter gleichen Bedingungen fünf bis sechs Tage später, wobei Ductussituation und Masse angiografisch dokumentiert wurden.
Zeigte sich in der Kontrollangiografie nach weiteren 5-6 Tagen eine umschriebene Einengung des pulmonalen oder aortalen Eingangs des PDA oder ein
minimaler innerer Durchmesser < 6 mm, so wurde eine weiteres Mal dilatiert.
(Tab. 4.2.1.)
1
Geb.gew
[kg]
4, 6
W
3
Alter bei
Implant.
[d]
63
2
6, 4
M
3
36
18
20
7, 5
11
2, 2
3
7, 2
W
2
33
20
24
7
11
2, 1
4
5, 9
W
3
44
19
22
7
9
2, 1
5
5, 8
M
3
23
13
4
6, 25
10
1, 7
6
5, 4
W
3
24
12, 5
7
8
10
2, 2
7
4
M
3
29
12, 6
12
8
11
2, 7
8
6, 6
W
2
24
12, 5
15
6, 1
11
1, 7
9
4, 7
M
3
36
14, 6
12
8
13
1, 9
Anzahl
9
9
9
9
9
9
9
9
Tier
Geschl.
Anzahl
Dilat.
Gew. bei
Implant.
[kg]
15, 3
Intervall zw. PDA
letzter Dil. und MID
Implant. [d] [mm]
43
6
PDA
Länge
[mm]
11
Qp/Qs
bei
Implant.
1, 8
MW
5, 6
2, 8
34, 7
15, 3
17, 7
7, 1
10, 8
2
Max.
7, 2
3
63
20
43
8
13
2, 7
Min.
4
2
23
12, 5
4
6
9
1, 7
Tab. 4.2.1.: Dilatationen
Innendiameter)
und
PDA-Dimensionen
bei
Implantation
(MID=minimaler
Material und Methodik
41
4.2.2. Interventioneller Verschluss des PDA
Die Implantation der Nitinol®-Coils wurde vier bis 43 Tage nach der letzten
Dilatation vorgenommen. Die Versuchstiere wurden klinische untersucht und
nach Prämedikation mit Atropin und Ketamin Tiere mit einem blockbaren
Tubus (Vygon, Grösse Ch5-8) intubiert und ventiliert. Im weiteren Verlauf
galten für die Sterilität und das Fortführen der Narkose die gleichen
Bedingungen wie bei den vorher gehenden Herzkatheteruntersuchungen.
Zusätzlich wurden die Schafe hier zur Überwachung mit einem EKG verbunden und Oximetrie für eine Shuntkalkulation erstellt.
Bei Implantation wird das Schaf für die Aortografie mit einer 8F Einführschleuse in der Vena jugularis externa, und zusätzlich mit einer 4F Einführschleuse in der Arteria femoralis versorgt.
Nach Demonstration der Lokalisation und Grösse des Ductus wird der
Platzierungskatheter (F6-Teflon) über den venösen Zugang via rechtes Herz
und Ductus arteriosus in die descendierende Aorta vorgeschoben. Hier werden
die ersten zwei Windungen des Coils freigesetzt und anschliessend das
gesamte System mit diesen Windungen in den Ductus gezogen. Das verbliebene Coilmaterial wird dann, durch die versteiften äusseren Windungen in der
aortalen Ampulle des Ductus fixiert, langsam bis auf die beiden letzten Windungen aus dem Katheter entlassen. Diese werden durch leichten Zug am
gesamten System in der pulmonalen Ampulle des Ductus freigesetzt, so dass
eine optimierte Festigung des Coils erreicht wird.
Bei unbefriedigender Platzierung kann der Coil in den Katheter zurückgezogen
und der Vorgang wiederholt werden. Wird der Coil während dieses Manövers
wiederholt nach pulmonal durchgezogen, so wurde ein zu kleiner Coil gewählt
und der Eingriff sollte mit einem grösseren Coil fortgeführt werden.
Material und Methodik
42
Lässt sich der Coil nach guter Platzierung auch durch leichten Zug nicht
zurückziehen, so wird eine Angiografie durchgeführt, die im Idealfall einen
Verschluss des Shuntes oder eine Reduktion der Durchflussmenge aufzeigen
sollte, die einen späteren Verschluss wahrscheinlich macht. Erst nach Erfüllen
dieser Kriterien wird der Coil abgeworfen.
30 und 60 Min. nach Implantation werden Sitz und hämodynamische Wirksamkeit des Coils erneut angiografisch dokumentiert (Tab. 4.2.2.). Nach Entfernung
der Katheter und Einführsysteme wird die Anästhesie beendet und die Tiere
wurden nach Extubation und Beobachtung in stabilem Zustand zurück in Ihren
Stall gebracht.
Nr.
1
Alter bei Gew. bei
Implant Implant.
[d]
[kg]
63
15, 3
PDA
MID
[mm]
6
PDA
Länge
[mm]
11
2
36
18
7, 5
11
3
33
20
7
11
4
44
19
7
9
5
23
13
6, 25
10
6
24
12, 5
8
10
7
29
12, 5
8
11
8
24
12, 5
6, 1
11
9
36
14, 6
8
13
N
MW
Max.
Min.
9
34, 7
63
23
9
15, 3
20
12, 5
9
7, 1
8
6
9
10, 8
13
9
Tab. 4.2.2.: Implantation
Qp/Qs
Konfig. der
Theor. Dim.
PDA-Status
bei
Kerndrähte des Coils nach
nach
Implant.
Rekonfig.
Implant.
1, 8
2xkreisförmig
8x6
geringer
Restshunt
2, 2
3xkreisförmig
12x10
geringer
Restshunt
2, 1
2xkreisförmig
10x8
kleiner
1xrechteckig
"Whiff"
2, 1
2xkreisförmig
10x8
Verschlossen
1xrechteckig
1, 7
2xkreisförmig
9x6
Verschlossen
1xrechteckig
2, 2
2xkreisförmig
11x8
Verschlossen
1xrechteckig
2, 7
2xkreisförmig
11x8
Verschlossen
1xrechteckig
1, 7
2xkreisförmig
9x6
Verschlossen
1xrechteckig
1, 9
2xkreisförmig
12x7
Verschlossen
1xrechteckig
9
2
2, 7
1, 7
Material und Methodik
43
4.2.3. Follow-up
Die Schafe wurden einen und vier Tage nach Implantation des Coils klinisch
untersucht.
Die Explantation der Coils erfolgte sieben bis 278 Tage nach Implantation,
dabei wurden die Versuchstiere nach klinischer Untersuchung erneut narkotisiert und ventiliert. Um den Ductusverschluss, bzw. den Restshunt bildlich
darzustellen, wurden neben angiografischen Darstellungen teilweise Untersuchungen mit Farb-Doppler-Echokardiografisch durchgeführt oder ein MagnetResonanz-Tomogrammes (MRT) erstellt.
Über einen arteriellen Zugang wurde dann die endgültige Ductussituation
angiografisch festgehalten und anschliessend wurden die Tiere durch intravenöse Gabe einer Überdosis Barbiturat und eingeschläfert. (Tab. 4.2.3.)
In der anschliessenden Sektion wurden Cor und Pulmo makroskopisch untersucht und der Ductusblock entnommen. Die Befunde wurden fotografisch
dokumentiert.
Bei den Tieren #3, #4, #5, #6 und #8 wurde für die Aufbereitung zur Inspektion
im Rasterelektronenmikroskop die aortale Oberfläche des Ductusblockes einschliesslich der aortalen Coil-Schlinge abgetrennt.
Nr.
Follow-up [d]
Untersuchung
1
278
Hist
Tab. 4.2.3.: Follow-up
2
216
Hist.
3
4
5
6
7
8
9
154
58
111
70
45
32
7
Hist. + REM Hist. + REM Hist. + REM Hist. + REM Hist. Hist. + REM Hist.
Material und Methodik
44
4.3. Histologie und Elektronenmikroskopie
4.3.1. Gewebeaufarbeitung und Färbung
Für die histologische Untersuchung des Ductusblocks wurde die Trenn-Dünnschliff-Technik nach Donath und Breuner (1982) verwendet [32]. Diese Technik
ist eine Methode zur Herstellung dünner Schnitte von nicht schneidbarem
Gewebe. In unserem Fall kann das Präparat nicht geschnitten werden ohne die
Implantat-Gewebe-Übergänge zu beschädigen.
Zunächst wird der Ductusblock zur Fixation für einige Stunden bei einer Temperatur von 4° C in 40%ige Ethanollösung eingelegt, dann über sieben Tage in
70% Ethanol mit täglichem Wechsel der Lösung.
Die Entwässerung der fixierten Präparate erfolgt in aufsteigender Alkoholreihe
(80/96/100% Ethanol), wobei jede Stufe mindestens zweimal täglich gewechselt wird. Die Entwässerungsendstufe von 100% Ethanol wird je nach Grösse
des Ductusblocks nach 3-6 Tagen erreicht. Eine Entfettung des Gewebes erfolgt
in den folgenden vier Tagen mit Xylol, welches am zweiten Tag erneuert wird.
Die Arbeitsschritte der Entwässerung und Entfettung werden bei Raumtemperatur (25° C) im Vakuum durchgeführt.
Eine Infiltration des Präparates erfolgt bei 4° C im Vakuum in kaltpolymerisierendem Kunststoff auf Methylmethcrylat-Basis, einer speziell zusammengesetzten Lösung aus Basislösung 94%ig, Weichmacher 5%ig und Aktivator 1%ig.
Die Infiltration ist in Ihrer Dauer wiederum von der Probengrösse abhängig.
Die Einbettlösung hat die gleiche Zusammensetzung wie die Infiltrationslösung. Bei 30° C (Wasserbad) wird das Präparat unter Luftausschluss in einem
kleinen Glasgefäss eingebettet, aus dem es nach Polymerisation problemlos
herausgebrochen werden kann.
Nach kompletter Aushärtung wird der Gewebeblock aus der Einbettform entfernt und der überflüssige Kunststoff mit Sandpapier abgeschliffen, wobei man
eine plane Ebene, parallel zur zukünftigen Schnittebene schafft, um eine glatte
Klebefläche zu erhalten.
Material und Methodik
45
Zu den Kriterien für die Auswahl der Schnittebene zählten neben einer annähernd senkrechten Ausrichtung zum ehemaligen Ductusfluss die Gewährleistung einer ausreichenden Anzahl von Schnitten sowie eine aussagekräftige
Menge von Gewebe-Implantat-Grenzflächen pro Schnitt.
Durch Technovit 3040 (Mischungsverhältnis: 2-3 Teile Pulver zu einem Teil
Flüssigkeit) auf einem universellen stabilen Träger fixiert, wird die Oberfläche
des Ductusblockes am Exakt-Mikro-Schleifsystem (Schleifen mit 800er, Politur
mit 2400er und 4000er Körnung) planparallel geschliffen und poliert, um sie
mit lichthärtendem Präzisionskleber (Technovit 7.210 VLC) auf einen Objektträger aufzukleben. Nun können etwa 500-600 Pm dicke Schnitte vom Ductusblock abgesägt werden. Gesägt wird an einem Rotationsmikrotom mit einem
Hartmetallmesser, wobei Block und Messer während des Schneidevorgangs
mit Wasser oder einer wässrigen Alkohollösung (30% Ethanol) benetzt wird.
Nach jedem Sägevorgang muss der Block mittels Exakt-Mikro-Schleifsystem
wieder geebnet und poliert werden, um ihn auf einem Objektträger aufbringen
zu können, so dass später die Abstände der einzelnen Schnitte etwa einen
Millimeter betragen.
Die Schnitte werden mittels Exakt-Mikro-Schleifsystem auf die gewünschte
Dicke von etwa 80 Pm einschliesslich Kleberdicke (etwa 5-10 Pm) heruntergeschliffen und glatt poliert.
Anschliessend wird für die mikroskopische Untersuchung routinemässig mit
Toluidinblau angefärbt. Vor Durchführung der Färbung muss das Präparat in
(2-Methoxyethyl)-Acetat entplastet und in absteigenden Alkoholreihen gespült
werden. Für die Färbung wird das Präparat für 15 Min. in 30%iger H2O2
Lösung inkubiert und nach gründlichem Spülen mit Wasser durch kurzes Abwischen getrocknet. Anschliessend wird mit Lösung A und Lösung B gefärbt.
Material und Methodik
46
Materialien:
Lösung A: 800 ml Aqua dest. , 8 g Na-Tetraborat und 8 g Toluidinblau,
Lösung B: 200 ml Aqua dest. , 2 g Pyronin-G
Die Lösungen A und B werden 15 Min. mit einem Magnetrührer
gemischt und je zweimal filtriert.
Toluidinlösung:
0, 3 g Toluidinblau
0,25 g Natriumcarbonat,
100 ml Aqua dest.
Die Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop (REM) ermöglicht eine
detaillierte Inspektion der Oberfläche. Man nutzt das durch M. von Ardenne
und Knoll realisierte Prinzip, die Oberfläche leitender Materialien mit einem
gebündelten Elektronenstrahl abzurastern. Die dabei entstehenden Sekundärelektronen werden genutzt, auf einer Kathodenstrahlröhre ein vergrössertes
Bild des abgerasterten Probenbereiches erscheinen zu lassen.
Die für diese Untersuchung bestimmten Präparate wurden unmittelbar nach
Gewinnung mit physiologischer Lösung (0,9% NaCl) gespült und in
gepuffertem Glutaraldehyd 3%ig bei Raumtemperatur fixiert. Nach einer
Fixationsdauer von mindestens 48 Stunden wurde das zur Stabilisierung der
Probe verwendete Fixationsmedium gründlich in Aqua dest. ausgewaschen. Da
rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen nur im Vakuum durchgeführt werden können und Wasser im Hochvakuum der Mikroskopsäule siedet,
müssen wasserhaltige Gewebe, die zwangsläufig zerstört würden, getrocknet
werden. Um eine Präparatschädigung durch die bei Lufttrocknung entstehende
starke Oberflächenspannung zu vermeiden, wird das Gewebewasser durch
eine Flüssigkeit geringerer Oberflächenspannung substituiert. Für die Dehydratisierung (Wasserstoffentzug) wurden die Proben je eine halbe Stunde in 30, 50,
70, 90 und zwei mal in 100%igem Aceton (Dauer je nach Probengrösse variabel)
gelagert.
Material und Methodik
47
Für die Critical-Point-Trocknung (Kritischer-Punkt-Technik) wird das Präparat
aus der letzten Acetonstufe in die Probenkammer überführt. Nach Verschluss
der Probenkammer wird das Druckgas (CO2) eingelassen und nach einer, der
Präparatgrösse entsprechenden Verweildauer (5-30 Min.) so weit abgelassen,
dass die Probe noch von flüssigem Druckgas bedeckt ist. Um eine vollständige
Substitution des Intermediums zu erreichen, wird dieser Vorgang 5-10 mal
wiederholt. Nach Aufheizen der Kammer steigt der Druck langsam an. Bei Erreichen des kritischen Punktes, der für CO2 bei 31° C und 73,84 bar liegt, verschwindet der Flüssigkeitsspiegel. Nach Erreichen einer Temperatur von 42° C
und eines Druckes von 90 bar sollte man bis zum Ablassen des Gases ca. 20
Min. warten.
Die Kammer bleibt hierbei beheizt. Nach der Wartezeit wird das Auslassventil
bei eingeschalteter Heizung leicht geöffnet. Die gesamte Auslasszeit sollte 15-10
Min. betragen.
Sofort nach der Trocknung wird die Probe auf den elektrisch leitenden
Präparatträger montiert und durch Kathodenbestäubung (Sputtern) in einer
Sputteranlage mit einer Goldschicht von 300 Å Stärke beschichtet, um
Aufladungen der biologischen Probe zu vermeiden.
Die rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen wurden mit einem
Gerät vom Typ Philips 1000 durchgeführt.
4.3.2. Beurteilung
Bei der histologischen Analyse der Präparate wurden Media und Intima des
Ductus sowie das Einwachsen des Coils und die Reaktion des umliegenden
Gewebes beurteilt.
Die Untersuchung umfasste den Nachweis über den kompletten Verschluss des
Lumens mit Einwachsen des Coils in gut vaskularisiertem fibrösen Gewebe.
Weiterhin wurden Thromben, Verkalkungen oder Zeichen einer Fremdkörperreaktion mit inflammatorischen Infiltraten und histiozytären Riesenzellen
evaluiert, die sowohl quantitativ als auch qualitativ beschrieben wurden.
Material und Methodik
48
Im Weiteren wurde die Grenzfläche zum aortalen Lumen rasterelektronenmikroskopisch beurteilt. Hierbei wurden das Muster der oberflächlichen
Zellschichten und andere nachweisbare Strukturen inspiziert.
49
Ergebnisse
5. Ergebnisse
5.1. Tiermodell des PDA
Die Dilatation des Ductus arteriosus Botalli liess sich in allen Fällen ohne
Komplikationen wie beschrieben durchführen. In der 5-6 Tage nach Abschluss
der zweiten Dilatation erstellten Kontrollangiografie liess sich bei den Tieren #3
und #8 bereits ein Ductus ohne umschriebene Stenosen und einem minimalen
inneren Durchmesser ! 6 mm darstellen, so dass in diesen Fällen eine dritte
Dilatation nicht unternommen wurde. Bei allen anderen Versuchstieren wurde
auch die dritte Dilatation vorgenommen (siehe Tab. 5.3. und Abb. 7).
Abb. 7:
Angiografische darstellung des Ductus arteriosus nach repetetiver
Ballon-Angioplastie im neonatalen Lamm
Ergebnisse
50
Bei allen Tieren liess sich eine Persistenz des Ductus arteriosus nachweisen. Die
Versuchstiere fielen in der klinischen Untersuchung am Tage der interventionellen Coilimplantation durch Tachykardie, Überaktivität des Herzens und
teilweise palpatorisch nachweisbares Schwirren praecordial auf.
In allen Fällen war das für den persistierenden Ductus arteriosus typische
kontinuierliche systodiastolische Herzgeräusch auskultierbar.
In der angiografischen Darstellung vor Implantation wiesen die persistierenden
Ducten annähernd tubuläre Form auf und hatten einen minimalen inneren
Durchmessern von 6-8 mm (durchschnittlich 7 mm), die Länge der Ducten
variierte zwischen 9 und 13 mm (durchschnittlich 10,8 mm) (siehe Tab. 5.3.).
5.2. Implantation des Coils
Eine Implantation des Nitinol®-Coils konnte in allen neun Versuchstieren
erfolgreich durchgeführt werden. Die Aorta war in allen Fällen gut über den
Ductus erreichbar und die ersten Windungen liessen sich komplikationslos im
Lumen der Aorta freisetzen. Nach Hineinziehen des Coils in den Ductus und
Entlassung des weiteren Coilmaterials aus dem Platzierungskatheter stellte sich
der Coil durch seine vorgegebene Konfiguration im Ductlumen auf. Bis zum
Erreichen eines optimalen Sitzes wurde der Coil vor seiner endgültigen
Freisetzung bis zu viermal replatziert (Abb. 8).
Ergebnisse
Abb. 8:
Implantation eines Nitinol®-Coils
Angiografie, laterale Projektion, anterior links, cranial oben;
A: DA vor Implantation (Lamm #7, Grösse 8x11 mm, Pfeile)
B: die steifen dist. Windungen d. Pfropfes platzieren sich am Übergang zw. Aorta und
PDA;
C: die schwächeren proximalen Windungen obstruieren die aortale Hälfte des DA
D: die Aortografie eine Stunde nach Abwurf bestätigt den vollständigen Verschluss
51
Ergebnisse
52
5.3. Verschluss des Shuntes
In den unmittelbar nach Implantation angefertigten Aortogrammen zeigten die
beiden Versuchstiere, denen ein Coil ohne Flachdraht implantiert worden war,
sowie die zwei weitere Tiere einen Restfluss über den Ductus. In den anderen
fünf Tieren war der Ductus bereits vollständig verschlossen. Während sich bei
einem dieser Tiere in den abschliessenden Darstellungen nach 30 und 60
Minuten ein vollständiger Verschluss beobachten liess, wiesen die ersten drei
Tiere weiterhin einen Restshunt auf (Abb. 8 + Tab. 5.3.).
In der klinischen Untersuchung am Tage der Explantation war bei keinem der
Versuchstiere ein Herzgeräusch auskultierbar.
Abb. 9:
Lamm #4, aortaler Aspekt bei 58 Tage nach Implantation, vollständiger Überwuchs des
Implantates
53
Ergebnisse
Im Farb-Doppler-Echokardiogramm und der erstellten MRT-Sequenz (Abb. 10)
war lediglich in den Tieren #1 und #2 ein Restfluss über den Ductus nachweisbar, in allen anderen Fällen wiesen die Ducten einen Komplettverschluss auf.
A
B
C
D
Abb. 10:
Kardiales MRT nach Nitinol®-Pfropf-Implantation in PDA
(1,5 Tesla Kernspintomograph ACS-NT (Phillips, Niederlande), Transversale Aufnahme,
kardial getriggerte Sequenz, Auflösung 1,5 x 2,3 x 9 mm, Aufnahmen in Atemstillstand,
A/B und C/D jeweils inverse Grauwerte.)
®
A&B: Nitinol -Pfropf in situ
C&D: Signalauslöschung als Ausdruck eines Restshuntes über dem DA in Richtung
Pulmonalarterie
54
Ergebnisse
Diese Befunde wurden in der Abschlussangiografie am Tage der Explantation
bestätigt. (Tab. 5.3.)
Nr.
Anzahl
Dilat.
PDA
MID
[mm]
PDA
Länge
[mm]
1
3
6
11
2
3
7, 5
11
3
2
7
11
4
3
7
9
5
3
6, 25
10
6
3
8
10
7
3
8
11
8
2
6, 1
11
9
3
8
13
N
MW
Max.
Min.
9
2, 8
3
2
9
7, 1
8
6
9
10, 8
13
9
Konfig. der PDA Status Followup
Theor.
Qp/Qs
Klin.
Kerndrähte
nach
Dim. des
[d]
Symptome bei
bei
Implant
Implan-t. Coils nach
Explant.
Rekonfig.
[mm]
1, 8
8x6
2xkreisförmig geringer
278
kein
Restshunt
Herzgeräusch
2, 2
10x12
3xkreisförmig geringer
216
kein
Restshunt
Herzgeräusch
2, 1
10x8
2xkreisförmig
kleiner
154
kein
1xrechteckig
"Whiff"
Herzgeräusch
2, 1
10x8
2xkreisförmig Verschluss
58
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
1, 7
9x6
2xkreisförmig Verschluss
111
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
2, 2
11x8
2xkreisförmig Verschluss
70
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
2, 7
11x8
2xkreisförmig Verschluss
45
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
1, 7
9x6
2xkreisförmig Verschluss
32
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
1, 9
12x7
2xkreisförmig Verschluss
7
kein
1xrechteckig
Herzgeräusch
9
9
2
107, 9
2, 7
278
1, 7
7
PDA Status
bei Explant.
Restshunt
Restshunt
Komplettverschluss
KomplettVerschluss
KomplettVerschluss
KomplettVerschluss
KomplettVerschluss
KomplettVerschluss
KomplettVerschluss
Tab. 5.3.: Ergebnisse nach Implantation
5.4. Infektionshäufigkeit
Keines der Tiere wies bei der Explantation Hinweise auf eine lokale oder
systemische bakterielle Infektion auf.
5.5. Histologie und Elektronenmikroskopie
Bei histologischer Examination der Präparate fand sich in den Präparaten der
Tiere #1 und #2 ein Restlumen im Ductus. Im ehemaligen Lumen des
Präparates von Tier #9, dessen Implantat nach sieben Tagen entfernt wurde,
war ein Thrombus mit deutlichem Fibrinnetz nachweisbar. Die Lumen aller
anderen Präparate waren vollständig locker zellulär durchwachsen und gut
vaskularisiert, weitere Thromben wurden nicht gefunden. Eine Zerreissung der
Media war in Einzelfällen zu beobachten und Intimahyperplasie sowie
Verkalkungen zeigten unterschiedliche Ausprägung (Tab. 5.5.1.).
55
Ergebnisse
Nr. FU Mediazer Intima- Verkalkungen Thrombus Zellen im Vaskula[d] -reissung hyperLumen risierung
plasie
1 278
Ja
wenig
mässig
nein
Ja
ja
2 216
Ja
mässig
reichlich
nein
ja
ja
3
4
154
58
5
6
Ja
wenig
nicht zu wenig
beurteile
n
111
Ja
mässig
70
Ja
deutlich
7
8
9
45
32
7
Nein
Nein
Ja
wenig
mässig
deutlich
wenig
wenig
nein
nein
ja
ja
ja
ja
wenig
wenig
nein
nein
ja
ja
ja
ja
reichlich
mässig
mässig
nein
nein
ja+Fibrinnetz
ja
ja
nein
ja
ja
nein
Inflammat.
Infiltrat
Fremdkörper Restlumen
-reaktion
Nein
lymphoplasmazellulär
Nein
Nein
nein
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
Nein
lymphoplasmazellulär
Nein
Nein
Nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
Tab. 5.5.1.: Histologische Beurteilung (FU=Follow-up)
In der Untersuchung der Präparate im Rasterelektronenmikroskop zeigte sich
in allen Fällen ein kompletter Überzug der aortalen Coilschlinge (Abb. 11+12).
Abb. 11:
Aspekt des Implantates auf Seite der A. pulmonalis mit vollständigem zellulären
Überzug (Tier #6, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 1 mm)
Ergebnisse
56
Abb. 12:
Implantatoberfläche mit komplettem zellulären Bewuchs, der sowohl
spindelförmig als auch pfalstersteinartig angeordnet ist. (Tier #4,
Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)
Lediglich das Präparat von Versuchstier Nr. 8 zeigte eine Aussparung der
Bedeckung an der Kugel der Coilspitze. Die Implantationsdauer (32 Tage)
dieses Präparates ist hier hinweisend auf eine zeitliche Abhängigkeit.
Das auf der Oberfläche gebildete Fibrinnetz war nicht immer vollständig von
Zellen überdeckt, teilweise zeigten die meist rundlichen, selten auch
spindelförmigen Zellen, eine unvollständige Bewachsung der Fibrinfäden
(Abb. 13+14).
57
Ergebnisse
Abb. 13:
Implantatoberfläche mit Fibrinnetz und schollenförmigem zellulären Bewuchs, der
pflastersteinartig angeordnet ist. (Tier #5, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)
Abb. 14:
Implantatoberfläche mit Fibrinnetz ohne
Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)
zelluläre
Abdeckung.
(Tier
#5,
58
Ergebnisse
In allen Präparaten liessen sich an vereinzelten Stellen Oberflächenlazerationen
beobachten, die lediglich in Präparat Nr. 8 einen sekundären zellulären
Bewuchs aufweisen (Tab. 5.5.2.)
Tier Nr.
FU [d]
Überzug
Zellform
3
4
5
6
8
154
58
111
70
32
komplett homogen
komplett homogen
komplett homogen
komplett zellulär
Aussparung an Kugel der
Coilspitze
rundlich
rundlich
spindelförmig
rundlich
rundlich
spindelförmig
Tab. 5.5.2.: REM Beurteilung
zelluläre Bewachsung Oberflächenlazerationen
vollständig
Ja
unvollständig
Ja
fast vollständig
Ja
vollständig
Ja
vollständig
Ja
Diskussion
59
6. Diskussion
6.1. Verfahren
Die chirurgische Behandlung des PDA durch Ligatur oder Durchtrennung gilt
immer noch als „Goldstandard“. Damit haben sich alle interventionellen
Verfahren bezüglich ihrer Effektivität und eventuell auftretender Komplikationen zu messen. Dennoch wurden in Hinblick auf eine Reduzierung von
Kosten und Invasivität und somit der Belastung, sowie aus ästhetischen und
psychologischen Gründen interventionelle Verschlussmethoden für die
Therapie des PDA entwickelt und klinisch validiert. [1, 43, 68, 82, 87, 164, 165].
Ausgehend von dem 1967 erstmals von Porstmann und Wierny durchgeführtem interventionellen Verschluss fanden im weiteren Verlauf eine Vielzahl
kathetertechnischer Verschlussmethoden Anwendung, wobei ganz verschiedene Formen, Grössen und Materialien als Implantate genutzt wurden. Grundsätzlich lassen sich die verschiedenen Systeme nach Wirkprinzip in unterschiedliche Gruppen einteilen.
Die Nutzung von Schaumpfropfen war neben dem Rashkind-Occludersystem
und dem Botallo-Occluder das für den interventionellen Verschluss des PDA
am häufigsten verwandte System. Diese Verfahren waren in ihrer Nutzung
limitiert durch hohe Kosten. Ausserdem begrenzten die schieren Grössen der
Einführsysteme mit den einhergehenden Komplikationen [141, 164, 181] eine
uneingeschränkte Nutzung [1, 115, 127]. Insbesondere in der pädiatrischen
Altersgruppe.
Coils für den interventionellen Verschluss von Gefässen durch Thrombosierung wurden zunächst für die Therapie kleiner und später, unter Nutzung
multipler Coils, auch für grössere Ducten genutzt [14, 65, 87, 135].
Diskussion
60
Eine wesentliche Verminderung des Embolisationsrisikos brachte die Einführung replatzierbarer Coils.
Der Verschluss grösserer Gefässe mit einem hohen Blutfluss war durch Coils
bisher nicht möglich, da die Steifigkeit der einzelnen Coilwindung in der
dritten Potenz mit der Grösse ihres Durchmessers abnimmt [51] und damit eine
stabile Platzierung im Gefäss mit der gewünschten Obstruktion des Blutflusses
nicht erreicht werden kann.
Durch selektive Versteifung der äusseren Coilwindungen in Doppelhelixkonfiguration wurde der Verschluss von grossen persistierenden Ducten mit
Durchmessern • 6 mm experimentell möglich [49], klinisch führte dies jedoch
zu einer erhöhten Restshuntrate.
Mit den bisher zur Verfügung stehenden Coils ist der effektive, sichere und
kostengünstige Verschluss kleiner Ducten zur Minderung des Endokarditisrisikos möglich. Die beobachtete Verschlussrate von 87,5-100% [63, 183],
Replatzierbarkeit und die Möglichkeit einer im Vergleich zu anderen
Implantaten vereinfachten interventionellen Bergung bei Embolisation machen
zusammen mit den kleinen Einführschleusen den Einsatz von Coils in der
pädiatrischen Altersgruppe attraktiv. [41, 63, 65, 79, 87, 101, 104, 114, 183].
Diskussion
61
Eine Weiterentwicklung eines auf dem Coilprinzip beruhenden Systems muss
einerseits bereits bestehende Vorteile erhalten und gleichzeitig Nachteile
vermeiden. Dazu gehören [modifiziert nach 55]:
x kleinkalibriges Einführsysteme
x transvenöse Platzierung
x technisch einfache Platzierung
x biokompatibles Material
x formvariabel für die Nutzung in verschiedenen PDA-Formen und Grössen
x bergungsfreundliches repositionierbares Design
x sicherer Befestigungsmechanismus (Minimierung des Embolisations-
risikos)
x schneller und kompletter Verschluss (Prophylaxe von Hämolyse und
bakterieller Endokarditis)
x MRT-Kompatibilität
x niedrige Gesamtkosten im Vergleich zum chirurgischen Eingriff
6.2. Tiermodell
Neue interventionelle Systeme und Implantate müssen vor ihrem klinischen
Einsatz auf Praktikabilität, Effektivität, und Biokompatibilität geprüft werden.
In der Regel werden nach in vitro Prüfung von Material und Design in vivo
Versuche unternommen, welche die prozedurale Sicherheit und Effektivität des
Verschlusssystems nachweisen sollen. Dabei muss das gewählte in vivo Modell
den klinisch vorzufindenden Verhältnissen möglichst ähnlich sein.
Da ein Tiermodell mit natürlicher ductale Persistenz nicht standardisiert
verfügbar ist, musste ein geeignetes Modell experimentell geschaffen werden.
Hier wurde auf ein nicht-chirurgisches Modell ohne Implantate (Stents)
zurückgegriffen, um sowohl die Beurteilbarkeit der Gewebereaktion auf das
Ductusverschlusssystem im einzelnen zu sichern als auch das Vermeiden einer
möglichen Kreuzreaktion [132].
Diskussion
62
Als Versuchstiere wurden Morino-Mix Schafe gewählt, da hier in Vorversuchen
durch repetitive Angioplastie des Ductus arteriosus eine dauerhafte Persistenz
eines grossen Ductus (• 6 mm) erreicht werden konnte [90, 133].
In der vorgestellten Versuchsserie konnten die Dilatationen komplikationslos
durchgeführt werden. Es entstanden von der Form her tubuläre PDA mit
einem minimalen inneren Durchmesser von mehr als 6 mm. Klinisch und in der
Herzkatheteruntersuchung zeigten sich wie zu erwarten Zeichen der Volumenbelastung durch den grossen Links-Rechts-Shunt auf Ductusebene.
Damit erfüllte das verwendete Krankheitsmodell alle geforderten Vorraussetzungen für die vorliegende Versuchsreihe.
Untersuchungen einer parallel angelegten Kontrollgruppe unserer Arbeitsgruppe zeigte [48], dass der künstlich geschaffene PDA auch in Langzeitbeobachtungen bis 16 Monaten eine dauerhafte Persistenz aufwies. Eine
Abnahme des minimalen inneren Durchmessers wurde nicht beobachtet, es
kam vielmehr zu einer der Gewichtsentwicklung proportionalen Grössenzunahme.
6.3. Implantat
Die Materialwahl für das in dieser Versuchsreihe getestete neue System fiel auf
Nitinol®. Primär ausschlaggebend waren hier die „Super-Elastizität“ der
Nickel-Titanlegierung, sowie sekundär das Fehlen ferromagnetischer Eigenschaften und die nach Vorarbeiten zu erwartende Biokompatibilität [7, 94, 123,
131, 147, 148, 151, 152, 153, 160, 179, 180].
Diese Eigenschaften des gewählten Materials ermöglichten die Kreation eines
biokompatiblen Implantates und den weiterhin uneingeschränkten diagnostischen Einsatz der MRT. Darüber hinaus erscheinen sogar Implantation und
Verlaufskontrolle unter Nutzung von MRT-Techniken prinzipiell möglich.
In Anlehnung an den Doppelhelix-Coil von Grabitz et al. weist auch dieser
Nitinol®-Coil eine Doppelkonuskonfiguration auf.
Diskussion
63
Die primär gewendelten Kerndrähte werden durch Wärmebehandlung in diese
Sekundärkonfiguration gebracht, wobei in diesem Falle das Formerinnerungsvermögen durch Rückwickelung des zweiten Konus um den ersten eine
kompakte Pfropfform erzwingt.
Die äusseren Windungen sind auch bei diesem System selektiv durch die Wahl
der Kerndrähte verstärkt und durch Einbringen von rechteckigen Kerndrähten
wird dieser Coilpfropf in seiner tertiären Formstabilität noch erheblich erhöht.
Sowohl die schnelle und einfache Platzierung des Systems, als auch der in den
letzten sechs konsekutiven Versuchen angiografisch nachgewiesene Komplettverschluss, lassen sich durch seine Formstabilität und Replatzierbarkeit begründen. Ein weiterer beeinflussender Faktor ist auch der minimale freie innere
Durchmesser (Auge des Implantates in Aufsicht) des Pfropfes, der kleiner als
1 mm ist.
Komplikationen (wie Embolisationen, Blutungen etc.) wurden nicht beobachtet.
Histologische Untersuchungen zeigten eine komplette Gewebeintegration des
Coils, ohne eindeutige Zeichen einer systemischen entzündlichen Reaktion.
Insgesamt erfüllt der Nitinol®-Pfropf damit die in der Zielsetzung geforderten
Eigenschaften eines optimierten Verschlusssystems:
x
Transvenöser Zugang zum PDA
x
Technisch einfache Platzierung
x
Nachgewiesene Biokompatibilität
x
Replatzierbarkeit
x
Sichere Verankerung
x
Vollständiger PDA-Verschluss
x
Strahlenreduktion für den Patienten (MRT-Kompatibilität)
x
Die Herstellungskosten des Implantates lassen im Vergleich zu
chirurgischen Eingriffen prinzipiell geringe Koston erwarten.
Somit sind klinische Studien über den therapeutischen Einsatz des Nitinol®Pfropfes angezeigt.
Zusammenfassung
64
7. Zusammenfassung
Der persistierende Ductus arteriosus (PDA) macht etwa 10% aller kongenitalen
Herzfehler aus. Die Verschlussindikation ist abhängig von Shuntgrösse und lebensalterabhängigen möglichen Komplikationen wie Herzinsuffizienz, pulmonale
Hypertonie und pulmonale Gefässerkrankung sowie erhöhtens Endokarditisrisiko.
Die chirurgische Behandlung des PDA als Goldstandard wird zunehmend durch
interventionelle Verfahren verdrängt. Trotz Einsatz von Fremdmaterial vermeiden
sie operative Komplikationen und führen zu einer geringeren Belastung und
schnelleren Rekonvaleszenz.
Die Limitationen betreffen:
1. grosse Gefässschleusen
2. Embolisationsrisiko
3. ungenügende Replatzierbarkeit
4. Restshuntraten.
Basierend auf bestehenden Coil-Verschlusssystemen wurde ein spezielles pfropfförmiges System aus Nitinol® entwickelt, welches mittels 5F Katheter platziert werden kann. Ziel dieser Versuchsreihe war es, dieses System im Tiermodell zu testen,
um einen klinischen Einsatz vorzubereiten. Die Anforderungen dafür schliessen
einen transvenösen Zugang zum PDA, technisch einfache Platzierung, Replatzierbarkeit, Effektivität im kompletten PDA-Verschluss sowie Bio- und MRT-Kompatibilität ein. In neun Morino-Mix Lämmer wurde durch repetitive Ballondilatationen
der Ductus arteriosus offen gehalten, und somit eine langfristige Persistenz mit
einem minimalen Kaliber von 7 mm erreicht. Der durch kleine Einführsysteme
transvenös eingebrachte Coil liess sich komplikationslos, schnell und sicher im
Ductus platzieren bzw. replatzieren. Sechs Tiere zeigten bereits kurz nach Implantation einen angiografischen Komplettverschluss. In den restlichen Tieren liessen
sich ein Spätverschluss und zwei hämodynamisch irrelevante Restshunts eruieren.
Histologie und REM zeigten neointimalen Überzug und fibromuskuläres Einwachsen des Implantates ohne Nachweis einer systemischen Entzündungsreaktionen.
Die Wahl von Nitinol® ermöglicht eine uneingeschränkte MRT-Diagnostik sowie
die MRT-gesteuerte Implantation (Reduktion der Strahlenbelastung).
Diese in vivo Ergebnisse des neuen Coilsystems rechtfertigen eine klinische Studie.
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84
Anhang
9. Abkürzungsverzeichnis
A
Arteria
ASD
Vorhofseptumdefekt
BNA
Baseler Nomenklatur
CO
Kohlenmonoxid
CO2
Kohlendioxid
DA
Ductus Arteriosus
EKG
Elektrokardiogramm
F
French (1F=0,33 mm)
ICR
Intercostalraum
LCA
Left coronary artery
M
Musculus
MRT
Magnet-Resonanz-Tomografie
N
Nervus
NaCl
Natrium Chlorid
NO
Stickstoffmonoxid
PDA
Patent ductus arteriosus
PGE
Prostaglandin E
RDS
Respiratory distress syndrome
REM
Rasterelektronenmikroskopie
USCI
Rashkind-PDA-Occluder-System
VSD
Ventrikelseptumdefekt
VTSI
Video Thoracoscopy Surgical Interruption
Anhang
85
10. Danksagung
Herrn Univ.-Prof. Dr. med. G. von Bernuth, Direktor der Klinik für Kinderkardiologe
an der Hohen Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen
Hochschule Aachen danke ich für die Unterstützung dieser Arbeit.
Mein besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. med. Grabitz, der das Thema für diese Arbeit
stellte. Durch ihn wurde mir das Thema nahegebracht und in vielen hilfreichen sowie
anregenden Diskussionen erleichtert, ich danke ihm für die gute Betreuung und
wissenschaftliche Beratung.
Für die grosse Hilfsbereitschaft und die gute Zusammenarbeit möchte ich Herrn Dr.
med. M. Sigler und Herrn F. Freudenthal im Besonderen und den anderen Mitgliedern
unserer Forschungsgruppe herzlich danken.
Herr Univ.-Prof. Dr. med. vet. W. Küpper, Leiter des Institutes für Versuchstierkunde
und Zentrallaboratorium für Versuchstiere und seine Mitarbeitern ermöglichten uns
die praktische Umsetzung unserer Versuchsvorhaben durch Bereitstellung der
Räumlichkeiten und Unterstützung.
Herrn Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. dent. D. Riediger und seinen wissenschaftlichen
Mitarbeitern danke ich für die Bereitstellung des Arbeitsplatzes in den Laborräumen
der Klinik für Zahn-, Mund- und Kieferchirurgie und die Hilfestellung bei der
Anfertigung der histologischen Schnitte.
Meinem Bruder danke ich für die Hilfe und Beratung in vielen Angelegenheiten und
und die Unterstützung bei der Erstellung des druckreifen Formates.
Insbesondere meinen Eltern möchte ich meinen Dank für jegliche liebevolle
Unterstützung ausprechen. Sie haben mir mein Studium und somit auch meine
Dissertation ermöglicht und mir durch uneingeschränkte Unterstützung jederzeit zur
Seite gestanden.
86
Anhang
11. Lebenslauf
Name:
Claudia Yeong-Un Choi
Geburtstag:
28. August 1973
Geburtsort:
Wipperfürth
Eltern:
Vater: Ang-Yeal Choi, Rentner
Mutter: Kiljai Choi, Krankenschwester
Geschwister:
Bruder: Dr. med. Yeong-Hoon Choi, Research Fellow
Dept. of Cardiac Surgery
Children’s Hospital Boston
Harvard Medical School
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Schulbildung:
Engelbert-vom-Berg Gymnasium Wipperfürth
- Allgemeine Hochschulreife 1993 -
Studium:
1993-1994
Martin-Luther-Universität, Halle Wittenberg,
Medizinische Fakultät
1994-1997
Rheinisch Westfälische Technische Universität Aachen,
Medizinische Fakultät
1997
University of the West Indies, Kingston, Jamaica,
Medical School
1997-1998
Yonsei Universität, Seoul, Korea
KLI/Medical School
1998-2000
Rheinisch Westfälische Technische Universität Aachen,
Medizinische Fakultät
Berufliche Weiterbildung:
2000-2001
seit Jan. 2002:
Ärztin im Praktikum
Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Schwerverbranntenzentrum, Replantationszentrum der Medizinischen Hochschule Hannover
Assistenz-Ärztin
Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Schwerverbranntenzentrum, Replantationszentrum der Medizinischen Hochschule Hannover