Rosinen der Inneren Medizin Schifferli J

Rosinen der Inneren
Medizin
Jürg Schifferli
Klinik für Innere Medizin, USB
#8C6A61C6
Herr X.Y. 1975
Anamnese (10.07.13 Hosp Delémont):
•  Progrediente Bewusstseinsminderung, Verwirrtheit, Erbrechen
und Kopfschmerzen seit 2-3T.
•  Klinische Untersuchung: Temp 38.6°C, desorientiert, inadäquat,
kein Meningismus oder fokale Defizite.
•  CT nativ: unklare Hypodensität rechts frontotemporal
•  LP: Lc 80 (Mono), Protein + Glucose n;
•  Behandlung: Augmentin
12.07.13 Verlegung USB:
•  MRI Verdacht auf Enzephalitis, mehrere Herde, LP = idem
Sofortige Therapie mit Rocephin + Acyclovir
MRI
Herr X.Y. 1975
Diagnose:
LP = PCR Herpes-Virus 1 ++++ Kopien
Herpes Enzephalitis
Herpes Enzephalitis:
•  Sehr selten (2/1‘000‘000/Jahr), nicht häufiger bei
immunsupprimierten Patienten
•  meistens Herpes-Virus 1 (HS1)
•  bei primo-Infekt und Reaktivierung
•  temporal Lappen (MRI)
•  Eintrübung, Epilepsie, fokale Läsionen, etc.
•  Diagnose: PCR im Liquor (Sensitivität 97%, Spezifität 100%)
•  Behandlung: Acyclovir für 10T
Herpes simplex
Herr X.Y. 1975
Verlauf:
•  Intensivstation
Neuro
Rehab
nach Hause über
Monate; heute noch nicht völlig erholt
typisch für HS1 Enzephalitis
langzeitige Morbidität
Warum haben Menschen nur ganz selten
eine HS1 Enzephalitis?
Die Zellen
J Mol Biol 2013 Yijie Ma & Bin He
Die Zellen
Viral
Invasion
Die Zelle
Viral
Invasion
Toll-like
receptor
Erkannt
TLR3
Erkannt
Inflammasome
IFN
Cytokines
Christiane Nüsslein-Volhard erhielt
1995 den Nobelpreis für Physiologie/
Medizin und für ihre Forschungen
über die genetische Kontrolle der
frühen Embryonalentwicklung
(Drosophila/Fliege)
Bei der Entdeckung der Moleküle:
“das ist ja toll!
Jules Hoffmann erhielt 2011den
Nobelpreis für Physiologie/Medizin für
seine Forschung über über die
Aktivierung der angeborenen
Immunität (Drosophila)
die selben Toll Rezeptoren.
Die Zelle
Viral
Invasion
TLR3
mutation
Erkannt
Inflammasome
No
reaction
Viele Patienten
mit HS1
Enzephalitis haben
eine TLR3-Mutation
TLR 3 und Herpes Enzephalitis
TLR3
Human primary
immunodeficiencies causing
defects in innate immunity.
Wong, Tiffany et al.
Current Opinion in Allergy &
Clinical Immunology. 13:607,
2013.
TLR ligation initiates a
signalling cascade that
culminates in the
translocation of the
transcription factors, NF[kappa]B, IRF3/7, and others,
to the nucleus generating an
acute inflammatory response.
Herr X.Y. 1975
Herpes Enzephalitis
Spezifische angeborene Immundefizienz im TLR3 pathway?
Seltene monogenetische Krankheiten:
•  jede ist selten, aber sehr viele verschiedene
(mehr als 2’000 identifiziert)
•  es ist nicht selten eine seltene Krankheit zu finden
-  mehrere sind phänotypisch “einfach” (z.B. Phenylketonurie)
-  wie viele treten nur später im Leben auf oder nur bei Stress/
Angriff (Karzinome/Bakterien/Viren)?
Meningokokken + Antikörper +
Komplement à Bakteriolyse
Ohne effiziente Komplementlyse
à Meningokokken Meningitis
DG Heist, S. Solis-Cohen, M. Solis-Cohen. A study of the
virulence of meningococci for man and human susceptibility
to meningococcic infection
J Immunol, 7 (1922), pp. 1–33
Dr Heist used a bactericidal assay in whole blood to test meningococcal
strains. The control blood without bactericidal activity was that of the
main investigator (H). “The subsequent history of man “H” illustrates the
lack of resistance to meningococcal infections that accompanies
absence of bactericidal power against the meningococcus. Man “H” was
no other that Dr Heist, the chief author of this paper. With no known
contact with patient or carrier, in the absence of any known cases in the
city, Dr Heist in August 1920, developed epidemic cerebrospinal
meningitis, and although the diagnosis was made early, the patient
succumbed – a loss beyond measure to science and to his friends”.
Dr Heist used a bactericidal assay in whole blood to test
meningococcal strains. The control blood without bactericidal
activity was that of the main investigator (H). “The subsequent
history of man “H” illustrates the lack of resistance to
meningococcal infections that accompanies absence of
bactericidal power against the meningococcus. Man “H” was no
other that Dr Heist, the chief author of this paper. With no known
contact with patient or carrier, in the absence of any known cases
in the city, Dr Heist in August 1920, developed epidemic
cerebrospinal meningitis, and although the diagnosis was made
early, the patient succumbed – a loss beyond measure to science
and to his friends”.
Hämolytisch-Urämisches Syndrom
(HUS)
•  Thrombopenie
•  Hämolyse
•  Fragmentozyten
+ Nieren Insuffizienz (Gasser)
1.
2.
3.
4.
Typisch (Shiga Toxine)
Atypisch (10%): familiär, rezidivierend,
Verbesserung unter Plasma-Therapie
Mutation: Faktor H der Komplement Kaskade
Trigger? Infekt...
Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper
(anti-C5)
Immun-Veränderung è Infekt-Resistenz
•  HIV
-  Chemokin Rezeptor CCR5 Mutation 5% (= CCR5 neg.)
-  kein HIV-Infekt!
Stephen Lyon Crohn
Artist and research
participant who carried a
genetic variant that protected
him from infection with HIV.
Born on Sept 5, 1946, in New
York City, NY, USA, he died
by suicide in New York on
Aug 24, 2013, aged 66
years.
Immun-Veränderung è Infekt-Resistenz
•  HIV
-  Chemokin Rezeptor CCR5 Mutation 5% (= CCR5 neg.)
-  kein HIV-Infekt
Beispiel: HIV-Patient mit Leukämie, transplantiert mit Stammzellen CCR5
HIV verschwunden!
•  Resistenz Norovirus
-  Blutgruppe Ag saliva/mucosa-> Non-secretors HBGA 20%
(FUT2 nonsense mutation)
-  nicht anfällig (Ausnahme seltene NoroV genogroupII)
è  Als Folge : Wir sind alle Ausnahmen
è  Zukunft = personalisierte Medizin
Frau Y.Z. 1933
Anamnese:
•  Übernahme von der Urologie am 24.12.2013 bei
persistierendem Status febrilis, rechtsseitigen
Oberbauchschmerzen und Ikterus nach erfolgter BCGInstillation ( BCG Tokyo-172) am 02.12.2013 bei
Urothelatypien des linken oberen Harntraktes.
PA:
•  Urothelkarzinom der Harnblase (pTa G1) - TURB 10/2010,
retroperitoneoskopische Nephrektomie rechts 05/2011 bei
Urothelkarzinom des rechten Nierenbeckens (pTa1, cN0, cM0)
Urothelatypien des linken oberen Harntraktes (wöchentlich 3x –
BCG-Instillation).
Frau Y.Z. 1933
Status:
•  Febril (39,6°C), kardiopulmonal kompensierte, ikterische Patientin
•  Weiches Abdomen mit Druckdolenz im rechten Oberbauch,
spärliche Darmgeräusche
Laborbefunde:
• 
• 
• 
• 
• 
Bilirubin 300 µmol/l; alk Ph. 357U/l, Gamma-GT 770 U/l
ASAT 74 U/l, ALAT 28U/l
CRP 124mg/l; Lc normwertig
Kreatinin 553 µmol/l
Anämie (Hb 81g/l)
Leberbiopsie vom 13.12.2013
Frau Y.Z. 1933
Disseminierte BCG-Infektion (PCR + im Blut) nach
BCG-Tokyo-Instillation m/b:
•  Granulomatöse Hepatitis
•  Nierenbeteiligung (BCG - interstitielle Nephritis)
•  Mycobacterium bovis BCG Nachweis: PCR+ im Blut
Therapie:
•  Avalox (Moxifloxacin) / Rimactan (Rifampicin) und Myambutol
•  Prednison 20mg
Verlauf:
•  Nach initial akuter Verschlechterung, langsame Erholung
Anti-Tumor Behandlungen
mit Bakterien
Ein Brief von Dr Anton Chekhov an
Suvorin 24.12.1890: ”Cancer is not a
microbe; it is tissue growing at the wrong
place which like a weed, chokes all the
tissues in its vicinity. If the tumor shows
improvement, it would merely be because
the erysipelas germ, …”
N Engl J Med 1987, 317:457.
Anti-Tumor Behandlungen
mit Bakterien
•  Coley’s toxins, 1893: The treatment o malignant
tumors by inoculations of erysipelas: with report of
the 10 original cases.
Am J Med Sci 105, 487, 1893 (auch Spronck, in Leyden)
Clin Orthop Relat Res 1991, 262:3-11
•  BCG 1935 Holgrem, La tuberculine et le BCG chez
les cancéreux.
•  Fieber-Therapie
•  Heute: Immun-Therapie (Melanoma-Behandlung
mit Anti-CTLA-4 Mono Ak/Ipilimumab; Anti-PD-1 Mono
AK/Nivolumab…)
The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of
erysipelas. With a report of ten original cases.
W Coley; Am J Med Sci 105, 487, 1893
Patient, 31 J, Hals Sarcoma, 5x operiert, nach der letzten Operation
Erysipel 2x nacheinander am Hals der Tumor verschwand, die
Wunde heilte rasch, keine Rezidive nach 7J.
Therapeutische Anwändung von “Erysipela Bakterien”
Sarcoma, 17 Fälle : 7 geheilt, mehrere Remissionen mit
späterem Rückfall, (1 wegen Erysipel gestorben).
“Pathophysiologie: die Erysipela Bakterien zerstören Tumoren,
weil Tumoren durch Parasiten verursacht sind, und Bakterien
können bekannterweise Parasiten töten”.
BCG in Tumoren
Bacille de Calmette et Guérin (1908->20) von einem
virulenten Mycobacterium Bovis zum attenuierten Stamm
weltweit verteilt, jetzt multiple verschiedene Varianten.
•  Holmgren I, 1935. La Tuberculine et le BCG chez les cancéreux.
Schweiz Med Wochenschrift 65: 1203-6.
-  Weiterführung anti-Tumor Therapie mit M. Bovis:
bei 25 Patienten mit einem gewissen Erfolg.
•  In den 60… BCG für Leukämie, Bronchus Ca, Melanoma
•  In den 70… BCG für Harnblasen Ca (Morales, 1970)
BCG Therapie für Harnblasenkarzinom
Oberflächlicher Tumor
•  Immuntherapie mit abgeschwächten Tuberkelbakterien
•  BCG
•  Einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen
instilliert
à Interleukin12/Interferon γ à Entzündung +++, Haematurie
•  Nach 2-3 Zyklen: 90% rückfallfrei nach 3 Jahren
CAVE: Immundefizitsyndrome* wie HIV oder laufende
Steroidtherapie
à spezifische systemische Nebenwirkung bekannt, die BCG-itis,
die konsequent tuberkulostatisch behandelt werden muss.
*Angeborener IL-12p40 Mangel = BCGitis by Impfung!
IL12
IFγ
Human primary immunodeficiencies causing defects in innate immunity. Wong, Tiffany; Yeung, Joanne; Hildebrand, Kyla; Junker, Anne; Turvey, Stuart Current Opinion in Allergy & Clin. Immunol. 13(6):607, 2013. Human genetic defects
affecting the interleukin-12/
interferon-[gamma] axis
associated with Mendelian
susceptibility to
mycobacterial diseases
(MSMDs)
2 Frau Y.Z. 1933
BCGitis bei BCG Blasen Instillation
Ist das Immunsystem überfordert? Zu viele Bakterien?
•  Möglich aber nicht sicher
•  die Immunreaktion ist +++++, mit (zu)viel Entzündung
•  Steroidtherapie verbessert oft die Symptome (Fieber,
Allgemeinzustand)
•  zerstören wir die anti-HarnblasenKarzinom Immunität mit
Steroide/anti-M. Bovis Therapie?
Frau Z.Z. 1925
Hospitalisation:
•  20.3.14: Übertritt aus der Rehaklinik wegen Durchfall,
Clostridium difficile Kolitis
Anamnese:
•  19.11.13: Stuhlverhalt 10T, Dickdarmileus. Stenosierender
Sigmadivertikulitis - Rektosigmoidresektion mit Doppelstoma
Antibiotika +
•  18.2.14: Operative Rückverlagerung mit AB Prophylaxe
•  23.2.14: Durchfall, C difficile + Vancocin 14T
•  10.3.14: Verlegung, C difficile-, kein Durchfall
Clostridium difficile
War nicht “difficile“ bis vor 15 Jahren!
•  Reagierte gut auf Flagyl (selten Vancocin Einsatz)
•  Nur 3 - 5% Rezidive
Jetzt: >30% Rezidive, 5 -10% multiple Rezidive
•  “Multiresistenz” NAP1/027
•  und neue Toxine
Clostridium difficile
Clostridium difficile
Behandlung:
•  Metronidazol
•  Vancocin
•  Fidaxomicin (Kosten+)
•  In Studien: Monoklonale Ak gegen Toxine
•  Impfung?
•  “Probiotika”
Darm-Mikroflora / Mikrobiota
•  100 x 1012 Bakterien (10x > Anzahl Zellen in unserem
Körper)
•  >1000 Spezies, 100x mehr Gene als Homosapiens
•  Kommensal / Symbiose
-  Vitamine: K, Folsäure, Riboflavin Produktion
-  10% mehr Energie aus unserer Ernährung: Butyrate
Produktion, Gallensäure Abbau, etc.)
•  Erhalten der Mukosa
•  Interaktion mit Immunsystem
Darm-Mikroflora / Microbiota
•  Vorwiegend Bacteroides und Firmicutes (90%)
•  Gleichgewicht zwischen den Bakterien,
unterschiedlich zwischen Individuen, jedoch „patterns“
z.B. Vegetarier / Carnivor Enterotyp
•  Abnormalitäten in der Mikroflora bei Diabetes,
Obesitas, entzündlichen Darmerkrankungen…
reversibel bei Obesitas!
•  Und was bei C. difficile - Kolitis? Kann man die
Mikroflora normalisieren?
Duodenal Infusion
of Donor
Feces for Recurrent
Enrollment
and Outcomes.
Clostridium difficile
van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:407-415
102
43
17
13
13
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent C difficile
van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:407-415.
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent C difficile
Microbiota diversity
van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:407-415
“Stool
transfer”
“Fecal Transplantation by Pill”
in den Nachrichten
•  Dr TJ Louie, Calgary, 2013, Vorstellung an einem
Meeting (nichts publiziert bis April 2014)
•  “normale Darm Mikrobiota” (von Familien Mitgliedern) in
drei-Schichten Gelatin Kapseln an 27 Patienten mit 4x
rückfallender C. difficile Kolitis
(24-34 Kapseln) è 100% Erfolg, Zufriedenheit +
Clostridium difficile - Spores
Harnessing microbiota to kill a pathogen: fixing the microbiota to
treat C difficile infections
Taur Y & Pamer EG Nature Medicine 20, 246–247 (2014)
N
IBD
Primary bile salts are released into the small intestine where they act as germinants for C. difficile spores to transform into
vegetative bacteria. In the cecum, primary bile salts are converted to secondary bile salts by members of the normal
intestinal microflora. Secondary bile salts inhibit the vegetative growth of C. difficile
Behandlung mit Fäzes ist nicht neu
•  4. Jh, China, Dong-ji Dynastie,
-  Human fecal suspension by mouth for patients with food
poisoning or severe diarrhea: positive results
Chinese handbook of emergency medicine
(Zhou Hou Bei Ji Fang)
•  16. Jh Li Shizhen (in Ben Cao Gang Mu = Compendium):
-  Fecal suspensions, dry feces, etc. für Durchfall, Fieber etc.
•  1697: Christian-Franz Paullini, use of human and animal
feces
•  1958: Enema mit “normalem” Stuhl, als Behandlung der
pseudomembranösen Kolitis. Surgery 44:854
Frau Z.Z. 1925
•  Behandlung:
–  Initial Vancocin, Wechsel auf Fidaxomicin und Beteiligung an
einer Studie: Monoklonaler Ak gegen C difficile Toxine.
–  „keine Pille mit normaler Mikrobiota“
–  Nur langsame Besserung, wieder Verlegung Reha nach 2
Wochen am USB.
•  Verlauf:
–  Keine Rehosp (bis Ende April)
Immunabwehr - 3 Fälle
Ein Lücke (TLR3)
Herpes Encephalitis
Zukunft: “genomics” “personalized health”
Überfordert
BCG-itis
Zukunft: “spezifische Tumor-Immuntherapie”
Symbiose zerstört
C. difficile Kolitis
Zukunft: “ausgewählte Mikrobiota-Therapie”
Referenzen
HSV Encephalitis
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013, 13:607-13, review
Science 2006, 314:308-12, first case, by Casanova’s group
BCG-itis
Am J Med Sci 1893, 105:487-511. Coley WB
The treatment of malignant tumors by inoculations of
erysipelas: with report of the 10 original cases. In: Clin Orthop Relat Res
1991, 262:3-11
Up to date: BCGitis
Cancer Sci 2013, 104:22-7, bladder cancer treatment
Medicine (Baltimore) 2013, 92:109-22 BCGitis + angeborene
Immundefizienz
Clostridium difficile
NEJM 2013,368:407-15, donor feces as therapy
Danke