Axanum 81 mg/20 mg Hartkapseln
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Axanum 81 mg/20 mg Hartkapseln 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Kapsel enthält Acetylsalicylsäure und Esomeprazol magensaftresistente Pellets: 81 mg Acetylsalicylsäure und 20 mg Esomeprazol (als MagnesiumTrihydrat). Sonstiger Bestandteil: max. 13,7 mg Saccharose (in Zucker-Stärke-Pellets). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Hartkapsel. Eine aus zwei Teilen bestehende Hartgelatinekapsel mit einem rosaroten Körper und einer grauen Kappe. Die Kappe hat die schwarze, radial angeordnete Prägung E 20 mg und A 81 mg. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Prophylaxe thrombotischer kardio- und cerebrovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die eine Dauertherapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure erhalten und eine Prophylaxe gegen mit Acetylsalicylsäure assoziierte gastrische und/oder duodenale Ulcera benötigen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die übliche Dosierung beträgt eine Kapsel täglich. Die Kapsel wird als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt. Sie darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Aufgrund der enthaltenen Acetylsalicylsäure ist Axanum bei Patienten mit schweren renalen Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika ist das Risiko einer Flüssigkeitsretention und einer eingeschränkten Nierenfunktion zu berücksichtigen. Eingeschränkte Leberfunktion Aufgrund der enthaltenen Acetylsalicylsäure ist Axanum bei Patienten mit Leberzirrhose (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika ist das Risiko einer Flüssigkeitsretention und einer eingeschränkten Nierenfunktion zu berücksichtigen. Ältere Patienten (> 65 Jahre) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche Aufgrund fehlender Daten darf Axanum bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. 4.3 Gegenanzeigen Axanum ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Esomeprazol, substituierte Benzimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile. Aufgrund von Kreuzreaktionen ist Axanum kontraindiziert bei Patienten, die auf die Einnahme von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneitmitteln mit Symptomen wie Asthma, Rhinitis oder Urtikaria reagieren. Wegen der enthaltenen Acetylsalicylsäure ist Axanum auch kontraindiziert bei Patienten mit Hämophilie, Thrombozytopenie, Leberzirrhose, schwerer Herzinsuffizienz oder schwerer renaler Erkrankung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min). Axanum darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Notwendigkeit einer Dauer-Prophylaxe von thrombotischen kardio- und cerebrovaskulären Ereignissen sollte auf vorhandenen klinischen Richtlinien und nationalen regulatorischen Anforderungen basieren. Zu den Risikofaktoren für Ulcera bei Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure erhalten, zählen Vorgeschichte peptischer Ulcuserkrankungen (einschließlich deren Komplikationen), gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien, Corticosteroiden und/oder NSAIDs, Alter ≥ 60 Jahren und Vorgeschichte koronarer Herzkrankheit oder Alter ≥ 65 Jahren, sowie Infektion mit Helicobacter pylori. Axanum wird in kardiovaskulären Notsituationen nicht empfohlen. Acetylsalicylsäure Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Blutungskrankheiten und bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten. Auch bei Patienten, die SSRIs und/oder zusätzlich Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, ist Vorsicht angeraten. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, renalen Erkrankungen oder Lebererkrankungen, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika, ist das Risiko einer Flüssigkeitsretention und eingeschränkten Nierenfunktion zu berücksichtigen. Vorsicht ist auch angebracht bei Patienten mit bekanntem Asthma, Heuschnupfen, chronischer Atemwegserkrankung und anderen bekannten Allergien. Niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure vermindern die Exkretion von Harnsäure. Dies kann bei disponierten Patienten zu einem akuten Gichtanfall führen (siehe Abschnitt 4.5). Vor Beginn einer Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure wird bei Patienten mit einer Vorgeschichte gastrischer und/oder duodenaler Ulcera oder mit Ulcera assoziierter Komplikationen die Testung auf Helicobacter pylori empfohlen. Bei einer Infektion ist eine Eradikationstherapie in Betracht zu ziehen. Axanum darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Therapie mit Esomeprazol/ Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.6). Die Patienten müssen Ärzte und Zahnärzte über die Einnahme von Axanum informieren, bevor eine Operation geplant ist und bevor ein neues Arzneimittel angewendet wird. Wird eine elektive Operation in Betracht gezogen, ist die Notwendigkeit einer Therapie mit Axanum zu überprüfen und zu überlegen, ob das Arzneimittel vorübergehend abgesetzt werden soll. Muss die antiaggregatorische Therapie vorübergehend gestoppt werden, ist Axanum mindestens 7 Tage vor der Operation abzusetzen. Esomeprazol Beim Auftreten von Alarmsymptomen (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür, soll eine bösartige Krankheit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann. Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten (insbesondere Patienten, die über 1 Jahr therapiert werden), sollten unter regelmäßiger Beobachtung stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir unvermeidbar, wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, gemeinsam mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir. Die Dosis von 20 mg Esomeprazol soll nicht überschritten werden. Esomeprazol ist ein CYP2C19 Inhibitor. Bei Beginn oder Beendigung der Therapie mit Esomeprazol, muss auf eine mögliche Interaktion mit Wirkstoffen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, geachtet werden. Es wurde eine Interaktion zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden. Dieses Produkt wird daher Patienten, bei denen eine duale antiaggregatorische Therapie mit Clopidogrel indiziert ist, nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharose-Isomaltase-Insuffizienz dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Therapie mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen, wie Salmonella und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Acetylsalicylsäure Angiotensin Converting Enzym (ACE) Hemmer: Die hyponatriämische und hypotensive Wirkung der ACE Hemmer kann durch die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure herabgesetzt werden, aufgrund dessen indirekten Einfluss auf die Renin-Angiotensin-Umwandlung. Acetazolamid: Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und Acetazolamid kann wegen Konkurrenz um die Sekretion am renalen Tubulus zu hohen Konzentrationen (und Toxizität) von Acetazolamid im Blut führen. Antikoagulative Therapie/andere Thrombozytenaggregationshemmer als Acetylsalicylsäure: Bei Patienten, die eine antikoagulative Therapie erhalten, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund von Arzneimittel-Interaktionen und den Effekt auf die Plättchen. Acetylsalicylsäure kann Warfarin von der Protein-Bindungsseite verdrängen, was zu einer Verlängerung der Prothrombin- als auch der Blutungszeit führt. Bei Kombination von Antikoagulantien und Acetylsalicylsäure ist wegen dem erhöhten Risiko für Blutungen Vorsicht geboten. Bei der Kombination von Acetylsalicylsäure und anderen Thrombozytenaggregationshemmer besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Antivonvulsiva: Salicylate können Protein-gebundenes Phenytoin und Valproinsäure verdrängen, was zu einer Senkung der Gesamtkonzentration von Phenytoin und einem Anstieg der Valproinsäurespiegel im Blut führt. Betablocker: Die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern kann durch die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure durch die Hemmung renaler Prostaglandine vermindert sein, was einen verminderten renalen Blutfluss und eine Salz- und Flüssigkeitsretention zur Folge hat. Diuretika: Die Wirksamkeit von Diuretika bei Patienten mit vorliegender renaler oder kardiovaskulärer Erkrankung kann durch die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure aufgrund einer Hemmung renaler Prostaglandine vermindert sein, was einen verminderten renalen Blutfluss und eine Salz- und Flüssigkeitsretention zur Folge haben kann. Methotrexat: Salicylate können die renale Clearance von Methotrexat hemmen, was vor allem bei Älteren oder Patienten mit Nierenproblemen zu Toxizität im Knochenmark führt. Die Kombination von Methotrexat und Acetylsalicylsäure sollte mit Vorsicht angewendet werden. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und NSAIDs erhöht das Risiko von gastralen und/oder duodenalen Ulcera sowie Blutungen oder führt zu verminderter Nierenfunktion. Es liegen widersprüchliche Ergebnisse aus experimentellen Studien vor, die darauf hinweisen, dass die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure herabsetzt. Es gibt keine gesicherten Daten, die eine durch Ibuprofen verursachte Reduktion der kardiovaskulären Wirkung der Acetylsalicylsäure zeigen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Interaktion steht nicht fest. Auch die Anwendung von Corticosteroiden kann das Risiko oberer gastraler und/oder duodenaler Ulcera und Blutungen erhöhen. Orale hypoglykämische Arzneimittel: Mittlere Dosen von Acetylsalicylsäure können die Wirksamkeit von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln erhöhen, die Folge davon ist Hypoglykämie. Urikosurika (Probenecid und Sulfinpyrazon): Salicylate wirken der harnsäure-ausscheidenden Wirkung von Urikosurika entgegen. Esomeprazol Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Der verringerte intragastrische Säuregehalt während der Behandlung mit Esomeprazol kann die Resorption von Wirkstoffen erhöhen oder verringern, wenn der Resorptionsvorgang vom gastrischen Säuregehalt beeinflusst wird. Wie auch bei anderen Antazida oder Inhibitoren der Säuresekretion, kann die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol während der Behandlung mit Esomeprazol verringert und die Resorption von Digoxin erhöht sein. Bei Gesunden erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30% bei 2 von 10 Personen). Es wurde berichtet, dass Omeprazol mit einigen Proteaseinhibitoren interagiert. Die klinische Relevanz und der Mechanismus hinter dieser Interaktion sind noch nicht bekannt. Ein erhöhter pH-Wert des Magens während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorption von Proteaseinhibitoren verändern. Andere mögliche Interaktionen erfolgen über die Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir wurde bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol über verminderte Serumspiegel berichtet und somit wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Über erhöhte Serumspiegel (80-100%) von Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) während gleichzeitiger Gabe von Omeprazol (40 mg täglich) wurde berichtet. Eine Therapie mit Omeprazol beeinflusste die Pharmakokinetik von Darunavir (zusammen mit Ritonavir), Amprenavir (mit und ohne Ritonavir), und Lopinavir (zusammen mit Ritonavir) nicht. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkung und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol, wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen und eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Nelfinavir ist kontraindiziert. Clopidogrel In einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit Omeprazol 80 mg war die Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel um 42-46% herabgesetzt. Die mittlere Hemmung der Thrombozytenaggregation war um 47% (nach 24 Stunden) und um 30% (am Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen angewendet wurden. Eine weitere Studie zeigte, dass die Anwendung von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten die Interaktion, verursacht durch die inhibitorischen Wirkung von Omeprazol auf CYP2C19, nicht verhindern konnte. Es konnten nur inkonsistente Daten aus empirischen und klinischen Studien hinsichtlich der klinischen Konsequenzen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkungen in Bezug auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse gewonnen werden. Aufgrund der ähnlichen pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol treffen die Resultate dieser Studien auch auf Esomeprazol zu. Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden Esomeprazol inhibiert CYP2C19, das Enzym, über welches Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Aufgrund dessen kann bei Anwendung von Esomeprazol mit anderen Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin usw., die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden und somit eine Dosisreduktion erforderlich sein. Dies sollte vor allem dann beachtet werden, wenn Esomeprazol als Bedarfstherapie verschrieben wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 30 mg Esomeprazol verminderte die Clearance des CYP2C19 Substrats Diazepam um 45%. Bei epileptischen Patienten führte die simultane Gabe von 40 mg Esomeprazol zu einem Anstieg des Phenytoin-TalPlasmaspiegels um 13%. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin am Beginn und am Ende einer Therapie mit Esomeprazol zu überwachen. Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol (ein CYP2C19 Substrat) um 15% und 41%. Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol in einer klinischen Studie an Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptablen Rahmens lagen. Trotzdem sind aus Post-Marketing Erfahrungen Fälle einer INR Anhebung mit klinischer Relevanz bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin bekannt. Eine engmaschige Beobachtung wird bei Beginn und Beendigung der Behandlung mit Esomeprazol bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin Derivaten behandelt werden, empfohlen. Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32% Erhöhung der Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve(AUC) und zu einer 31% Verlängerung der Eliminations Halbwertszeit (t1/2) aber zu keiner signifikanten Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc Intervall, das nach Verabreichung von Cisaprid allein beobachtet wurde, war nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol verbreicht wurde (siehe auch Abschnitt 4.4). Es wurden keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin und Chinidin mit Esomeprazol beobachtet. In Studien zur gleichzeitigen Einnahme von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen während Kurzzeit-Studien festgestellt. Wirkung anderer Arznemittel auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol Esomeprazol wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem CYP3A4 Hemmer, Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), resultierte in einer Verdopplung der Exposition (AUC) von Esomeprazol. Gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4 kann zu einem mehr als doppelten Anstieg der Esomeprazol Exposition führen. Der CYP2C19 und CYP3A4 Hemmer Voriconazol erhöhte AUCτ von Omeprazol um 280%. In keinem dieser Fälle ist eine Dosisanpassung erforderlich. Eine Dosisanpassung sollte jedoch bei Patienten mit schweren Leberproblemen und wenn eine Langzeittherapie indiziert ist, in Betracht gezogen werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axanum bei schwangeren Frauen vor. Axanum darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Therapie mit Esomeprazol/ Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Ab dem 6.Monat der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthesehemmer: den Fetus folgenden Risiken aussetzen: – Kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie). – renale Dysfunktion, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann. – Hemmung der Thrombozytenfunktion. die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen: – Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, einen antiaaggregatorischen Effekt, der schon bei niedrigen Dosen auftreten kann. – Hemmung der Uteruskontraktion, wodurch es zu einer Verspätung oder Verlängerung des Geburtsvorganges kommt. Der antiaggregatorischen Effekt und die Hemmung der Uteruskontraktion sind mit der Absetzung der Therapie reversibel. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure innerhalb von 5 Tagen vor der erwarteten Geburt, erhöht das Risiko von Blutungen bei der Mutter und dem Fetus/Neugeborenen. Während des letzten Trimesters, sollte Acetylsalicylsäure nur nach sorgfältiger Überlegung und nur in niedrigen Dosen verabreicht werden. Die Dosis von 150 mg/Tag darf nicht überschritten werden (nur eine Tablette täglich). Acetylsalicylsäure darf an den Tagen vor der Geburt nicht verabreicht werden. Esomeprazol Es gibt nur begrenzte klinische Daten über eine Exposition während der Schwangerschaft. Die Daten von epidemiologischen Studien über die Anwendung der razemischen Mischung von Omeprazol bei einer größeren Anzahl von schwangeren Frauen, weisen weder auf Anomalien noch auf fetotoxische Wirkungen hin. Tierstudien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen hinsichtlich der embryonalen/fetalen Entwicklung hin. Tierstudien mit der razemischen Mischung weisen auf keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt oder postnatalen Entwicklung hin. Bei Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten. Stillzeit Es wurden mit der Kombination von Esomeprazol und Acetylsalicylsäure keine Studien bei stillenden Frauen durchgeführt. Es ist bekannt, dass Acetylsalicylsäure in kleinen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch gelangt. Keine Studien mit Esomeprazol wurden bei stillenden Frauen durchgeführt. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Axanum beendet werden soll, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau. Fertilität Es gibt Hinweise dafür, dass Arzneimittel, die die Prostaglandinsynthese hemmen, die Fertilität von Frauen über einen Effekt auf die Ovulation verschlechtern können. Dies ist mit Absetzung der Therapie reversibel. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es ist unwahrscheinlich, dass Axanum die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das klinische Programm wurde bei Patienten mit der freien Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Esomeprazol, mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure in Dosen von 75 mg bis 325 mg, gemäß Verschreibung des Arztes durchgeführt. Es wurden bei den an der Studie teilnehmenden Personen (n=2100) keine neuen Befunde in Bezug auf die Sicherheit während der freien Kombinationstherapie Behandlung, im Vergleich mit den gut etablierten Sicherheitsprofilen der einzelnen aktiven Substanzen Acetylsalicylsäure und Esomeprazol, festgestellt. Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Therapie mit der freien Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Esomeprazol zählen Diarrhö, Kopfschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenzen und Nausea/Erbrechen. In den meisten Fällen verschwinden diese Ereignisse im Laufe der Therapie. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten und Organsystemklassen geordnet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Häufig (≥1/100 bis ≤1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Axanum Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die die freie Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (75-325 mg/Tag) und Esomeprazol (20-40 mg/Tag) während klinischer Studien erhielten. Häufig Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Kopfschmerzen Abdominale Schmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenzen, Nausea/ Erbrechen, Obstipation Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Acetylsalicylsäure Zusätzlich wurde während klinischer Studien und Berichten nach Markteinführung bei Patienten, die Acetylsalicylsäure einnehmen, über folgende Nebenwirkungen berichtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Mikrozytische Anämie Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten: Verwirrtheit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten: Gingivale Blutung, schwere gastrointestinale Blutung Untersuchungen Häufig: Verlängerte Blutungszeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Nierenfunktionsstörungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Erythema multiforme Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Spontane Blutungen, schwere Blutungsreaktion Esomeprazol: Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten festgestellt oder vermutet, die magensaftresistent ummanteltes Esomeprazol in klinischen Studien erhielten und/oder stammen aus Erfahrungen nach Markteinführung. Keine von diesen war dosisabhängig. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Leukopenie Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypomagnesiämie Psychiatrische Erkrankungen Selten: Agitation, Verwirrtheit Sehr selten: Aggression, Halluzinationen Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten: Leberversagen, hepatische Enzephalopathie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Lichtempfindlichkeit Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Muskelschwäche Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten: Interstitielle Nephritis Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten: Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten: Verstärktes Schwitzen 4.9 Überdosierung Acetylsalicylsäure Eine Überdosierung mit Acetylsalicylsäure kann zu den folgenden Symptomen und Anzeichen führen, die nach einigen Stunden auftreten können: • Schwindel, Tinnitus, Hörbeeinträchtigung, Irritation, Angst, Halluzinationen, Tremor, Asterixis, Hyperventilation, Durst, Hautausschlag, Schwitzen, Nausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen. • In schweren Fällen Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Koma, Hyperthermie. • Initiale respiratorische Alkalose bei Erwachsenen. • Metabolische Azidose bei Kindern und nach hohen Dosen bei Kindern und Erwachsenen. • Hyperglycämie oder Hypoglycämie (bei Kindern). • Dehydration, Kaliummangel, Oligurie, hämorrhagische Pneumonie, eingeschränkte Leberfunktion, Pankreatitis, Lungenödem, Rhabdomyolyse, Niereninsuffizienz. Im Fall einer Überdosierung sollten folgende Maßnahmen erfolgen: • Herbeiführen von Erbrechen oder Magenentleerung. • Wiederholte Gabe von Aktivkohle. • Laxantien. • Rehydration, Behandlung der metabolischen Alkalose und Wiederherstellung des Gleichgewichts des Elektrolythaushalts. • Intravenöse Infusion von Bicarbonatlösung, wenn möglich in ausreichender Menge, um eine alkalische Diurese zur Steigerung der Elimination des Arzneimittels aufrecht zu erhalten. • Verabreichung von Glucose , um die metabolische Azidose zu kontrollieren. • Der Koagulationsstatus ist zu überprüfen und gegebenenfalls eine Bluttransfusion oder Thrombozytenkonzentrat und frisches Plasma und Vitamin K zu verabreichen. • Hämodialyse sollte in schweren Fällen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erfolgen. • Symptomatische Behandlung der Hyperthermie, Lungen- und Hirnödem. Esomeprazol Symptome, die im Zusammenhang mit einer absichtlichen Esomeprazol Überdosierung beschrieben wurden (begrenzte Erfahrung mit Dosen weit über 240 mg/Tag), sind vorübergehend. Einzelne Dosen von 80 mg Esomeprazol waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist extensiv an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht gut dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen und allgemein unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer exkl. Heparin: ATC code: B01AC56. Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure hemmt die Synthese des Eicosanoids Thromboxan A2 durch kovalente, irreversible Acetylierung von Serin in der Nähe der aktiven Seite der Cyclooxygenase. Durch die Cylooxygenase wird die Vorstufe von Thromboxan A2, ein cyclisches Endoperoxid, gebildet. Thromboxan A2 ist ein kurzlebiger Induktor der Thrombozytenaggregation sowie ein starker Vasokonstriktor. Da die Thrombozyten keine neuen Enzyme bilden können, hält die Wirkung über die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten (7-10 Tage) an. Die prophylaktische und therapeutische Wirkung der Acetylsalicylsäure auf arterielle Thromboembolien beruht auf diesen Effekt. Die Dosis, die zur Thrombozytenaggregationshemmung benötigt wird, ist bedeutend niedriger als die Dosis für die analgetische / antiphlogistische Wirkung. Um eine kontinuierliche Hemmung der Thromboxan A2 Synthese zu erreichen, ist eine Dosis von 75 mg Acetylsalicylsäure täglich ausreichend. Acetylsalicylsäure hemmt die Bildung renaler Prostaglandine. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist diese Wirkung nicht signifikant. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder Leberinsuffizienz sowie bei Zuständen, die durch veränderliches Plasmavolumen charakterisiert sind, kann die Hemmung der Prostaglandinsynthese zu akutem Nierenversagen, Flüssigkeitsretention und Herzversagen führen. Esomeprazol Esomeprazol, das S-Isomer von Omeprazol, verringert die Magensäuresekretion aufgrund eines spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität. Wirkort und Wirkmechanismus Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase, die Protonenpumpe, und hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Wirkung auf die Säuresekretion im Magen Nach oraler Verabreichung von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Nach wiederholter Verabreichung von 20 mg Esomeprazol einmal täglich über 5 Tage hinweg, zeigte sich bei einer Messung am 5. Tag, 6 bis 7 Stunden nach Verabreichung und nach Stimulation mittels Pentagastrin, eine Reduktion des mittleren Säureausstoßes um 90%. Nach 5-tägiger oraler Verabreichung von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol wird ein intragastrischer pH-Wert >4 erreicht, der über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 Stunden, innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden, bei Patienten mit symptomatischer GERD gehalten werden kann. Der Anteil der Patienten, bei denen der intragastrische pH-Wert nach Verabreichung von 20 mg Esomeprazol für mindestens 8, 12 bzw. oder 16 Stunden über 4 bleibt, beträgt 76%, 54% bzw. 24%. Die entsprechenden Zahlen für 40 mg Esomeprazol sind 97%, 92% bzw. 56%. Bei Verwendung des AUC Wertes als Surrogat-Parameter für die Plasmakonzentration konnte eine Beziehung zwischen der Säuresekretionshemmung und der Exposition mit Esomeprazol gezeigt werden. Therapeutische Wirkung auf die Säuresekretion im Magen Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol 20 oder 40 mg mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (75-325 mg) war signifikant besser, als die Gabe von Placebo in der Prävention gastraler und/oder duodenaler Ulcera bei Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure erhalten und bei denen Risikofaktoren vorliegen (Vorgeschichte von Ulcuserkrankungen, Alter >60 Jahre mit einer Vorgeschichte koronarer Herzkrankheit oder ein Alter >65 ). Andere Wirkungen aufgrund der Säurehemmung Während der Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln nimmt der Serumspiegel von Gastrin aufgrund der verringerten Säuresekretion zu. Eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (möglicherweise aufgrund der erhöhten Serumgastrinspiegel), wurde bei einigen Patienten während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol beobachtet. Während der Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurde das Auftreten von gastrischen Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung, sind gutartig und anscheinend reversibel. Eine Reduktion der Magensäure, z.B. aufgrund der Wirkung von Protonenpumpeninhibitoren, führt zu einer Erhöhung der normal im Gastrointestinal-Trakt vorkommenden Bakterien. Die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z. B. Salmonella oder Campylobacter, und möglicherweise auch Clostridium difficile bei hospitalisierten Patienten führen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Verteilung Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure wird hauptschlich im oberen Dünndarmbereich und auch im Magen resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 40 Minuten erreicht. Acetylsalicylsäure wird mit einer Halbwertszeit von 30 Minuten zu Salicylsäure hydrolysiert. Die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure findet im Plasma, in der Leber und in den Erythrozyten statt. Die Halbwertszeit der Salicylsäure ist dosisabhängig, beträgt jedoch bei Dosen unter 3 g im Allgemeinen 2-3 Stunden. Bei therapeutischen Dosen sind 80% der Salicylsäure an Albumin gebunden. Salicylsäure und Metabolite werden über den Urin ausgeschieden. Esomeprazol Esomeprazol ist säurelabil und wird oral als magensaftresistentes Granulat verabreicht. Die in vivo Konversion zum R-Isomer ist vernachlässigbar gering. Die maximale Plasmakonzentration von Esomeprazol tritt ungefähr 3 Stunden nach Verabreichung auf. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einmaliger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol 64% und steigt bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung auf 89% an. Für 20 mg Esomeprazol betragen die entsprechenden Werte 50% bzw. 68%. Das Verteilungsvolumen im ´steady state´ bei gesunden Probanden beträgt etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 97%. Nahrungsaufnahme verzögert und verringert die Aufnahme von Esomeprazol, obwohl das keinen bedeutenden Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf die intragastrische Azidität hat. Metabolismus und Exkretion Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Hauptanteil des Metabolismus von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, welches für die Bildung von Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der Rest ist von einer anderen spezifischen Isoform, CYP3A4, abhängig, welche für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Parameter, die im folgenden Text angegeben sind, reflektieren die Pharmakokinetik bei Personen mit aktivem CYP2C19-Enzym (extensive Metabolisierer). Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einmaliger Verabreichung ungefähr 17 l/h, nach wiederholter Einnahme ungefähr 9 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung ungefähr 1,3 Stunden. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve steigt mit wiederholter Verabreichung von Esomeprazol. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach wiederholter Verabreichung zu einer mehr als dosisproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf der Abnahme des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, und wird wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfonmetaboliten verursacht. Esomeprazol wird bei einmal täglicher Dosierung zwischen den Dosierungen vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Tendenz zur Akkumulation. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keinerlei Wirkung auf die Säuresekretion. Fast 80% der oral verabreichten Dosis werden als Metaboliten im Urin, der Rest über den Stuhl, ausgeschieden. Weniger als 1% der Ausgangssubstanz wird im Urin gefunden. Spezielle Patientenpopulation Etwa 3% der Bevölkerung haben kein aktives CYP2C19-Enzym und werden als schlechte Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war bei schlechten Metabolisierern die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve etwa 100% höher als bei Personen, die ein aktives CYP2C19-Enzym haben (extensive Metabolisierer). Die mittleren Spitzen der Plasmakonzentrationen waren um ca. 60% erhöht. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Axanum. Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71-80 Jahre) nicht signifikant verändert. Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen um etwa 30% höher als bei Männern. Nach wiederholter täglicher Verabreichung werden keine geschlechterspezifischen Unterschiede beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Axanum. Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit schwach bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion geringer, wodurch eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht zu überschreiten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation. Es wurden keine Studien mit Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren verantwortlich sind für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol, jedoch nicht für die Eliminierung von Esomeprazol selbst, ist anzunehmen, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unverändert ist. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure: Einzeldosisstudien zeigten, dass die orale Toxizität von Acetylsalicylsäure niedrig ist. Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung zeigten, dass bei Ratten Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag gut vertragen wurden; Hunde zeigten sich als sensibler; möglicherweise aufgrund der hohen Sensibilität der Hunde auf die ulcerogene Wirkung der NSAIDs. Es wurden keine Bedenken bezüglich der Genotoxizität oder Clastogenizität in Zusammenhang mit Acetylsalicylsäure gefunden. Obwohl keine formellen Karzinogenitätsstudien mit Acetylsalicylsäure durchgeführt wurden, hat sich gezeigt, dass Acetylsalicylsäure kein Tumorpromotor ist. Daten zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Acetylsalicylsäure bei einigen Versuchstieren eine teratogene Wirkung hatte. Bei Tieren konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhten prä- und post-implantären Verlusten sowie zu embryo-fetale Letalität führen kann. Ferner wurde über erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Fehlbildungen bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese Prostaglandinsyntheseinhibitoren erhielten. Esomeprazol Die präklinischen Brücken-Studien, basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Carcinogenitäts-Studien an Ratten, die mit der razemischen Mischung behandelten wurden, beobachtet. Diese Veränderungen bei den Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet. Esomeprazol und Acetylsalicylsäure In einer Toxizitätsstudie bei wiederholter Verabreichung an Hunden, führte eine orale Verabreichung der Kombination Esomeprazol mit Acetylsalicylsäure für 3 Monate nur zu additiven Effekten. Keine neuen oder unerwarteten toxikologischen Ereignisse wurden in im Zuge dieser Studie beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Esomeprazol Komponente Glycerolmonostearat 40-55, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1 :1) Dispersion 30, % (kann Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80 enthalten), Polysorbat 80, Natriumstearylfumarat, Zucker-Stärke-Pellets (enthalten Saccharose und Maisstärke), Talkum, Triethylcitrat. Acetylsalicylsäure Komponente Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose. Hartgelatinekapsel, rosarot/grau Größe 3 Gelatine, Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid schwarz (E 172), Titandioxid (E 171). Tinte schwarz, SW-9008 Eisenoxid schwarz (E 172), Kaliumhydroxid, Schellack, Propylenglycol. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30° C lagern. Flasche: Flasche gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/Aluminium perforierte Blisterpackung mit 10 Kapseln pro Blister. Packungsgrößen: 10, 30 oder 90 Kapseln in perforierten Blister. 30x1 und 90x1 Kapseln in perforierten Einzeldosis-Blister. HDPE Flasche mit einem kindersicheren Polypropylenverschluss mit Induktionssiegel, mit Silicagel als Trockenmittel. Packungsgrößen: 30 oder 90 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung: AstraZeneca Österreich, Wien. 8. Zulassungsnummer: 1–30718 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 16. September 2011. 10. Stand der Information: November 2011. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Verfügbare Packungsgrößen in Österreich: Blisterpackungen in Kartons zu 30 Stück Hartkapseln. PKZ: 30 ST * (EKO: R) [39.30]
