Myeloide Suppressor

Entzündung und Tumorentstehung
Hinweise, die eine Verbindung von Entzündung
und der Entstehung von Krebs unterstützen
finden sich in großer Zahl lokal assoziiert mit dem
 Entzündungszellen
Tumorgewebe (Virchow, 1863)
entstehen häufig an Organen/Geweben mit chronischer
 Tumore
Entzündung
in der Mikroumgebung
des
Tumors
Chronische Entzündung sind
Assoziierter
Tumor
Auslöser
 Entzündungsmediatoren
anwesend und werden von Tumorzellen produziert und freigesetzt
der Aktivität von Entzündungsmediatoren in
 Neutralisierung
experimentellen Tumormodellen hemmt die Entwicklung von Tumoren
Anwendung anti-inflammatorischer Medikamente
 Langwährende
verringert das Tumorrisiko (z.B. Kolonkarzinom)
intrazellulären Signalwege bei Entzündung und Tumorgenese sind
 Die
miteinander verknüpft
Gastritis (Magengeschwür)
Magenkrebs
Helicobacter pylori
Bilharziose (Chronische Zystitis)
Blasenkrebs
Schistosoma hematobium
Hepatitis
Leberkrebs
Hepatitis B/C-Virus
Mononukleose
(Pfeiffersches Drüsenfieber)
B-Zell-Lymphom
(Non-Hodgkin, Burkitts)
Epstein-Barr-Virus (EBV)
CED
(Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
Darmkrebs
Autoimmunität ???
Sonnenbrand
Hautkrebs
UV-Licht
Entzündung und Tumorentstehung

Die chronische Entzündung fördert die Tumorentwicklung, weil…
Transformation /
Tumorinitiation
Tumorprogression
Tumorinvasion /
Metastasierung
Entzündung und Tumorentstehung

Die chronische Entzündung fördert die Tumorentwicklung, weil…
 … durch Entzündungszellen oder Tumorzellen freigesetzte Botenstoffe
die Immunsuppression gefördert wird und somit sowohl die
unspezifische (angeborene) als auch die spezifische (adaptive)
Anti-Tumor-Immunantwort geschwächt/verhindert wird


adaptives Immunsystem: regulatorische T-Zellen (Treg)
angeborenes Immunsystem: Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)
 Immun-Escape
 Immunsuppression
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)
heterogene Population unreifer
myeloider Vorläuferzellen, deren
Differenzierung in Granulozyten,
Makrophagen und Dendritische
Zellen unterblieben ist
pluripotente
hämatopoetische
Stammzelle
lymphoide
Vorläuferzelle
myeloide
Vorläuferzelle
Monozytäre MDSC (M-MDSC)
Knochenmark

monozytäre
MDSC
granulozytäre
MDSC
Blut
Granulozytäre MDSC (G-MDSC)
Neutrophiler
Granulozyt
Eosinophiler
Granulozyt
Basophiler
Granulozyt
Basophiler
Granulozyt
Monozyt
Myeloide
Dendritische Zelle
Makrophage
Peripherie
Neutrophiler
Granulozyt
Eosinophiler
Granulozyt
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)



MDSC werden durch proinflammatorische Zytokine (IL-1b, IL-6, TNF-a)
induziert.
MDSC akkumulieren im Blut, im Knochenmark und in sekundären
lymphoiden Organen von Krebspatienten und bei pathologischen
Entzündungssituationen (z.B. chronische Infektion).
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Anzahl der zirkulierenden
MDSC mit dem klinischen Stadium des Tumors, mit dem Ausmaß der
Metastasierung sowie dem Grad der Chemoresistenz korreliert.
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)

Gabitass et al. 2011. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent
prognostic factor and are associated with signifcant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13.
Cancer Immunol Immunother, 60(10):1419
MDSC
MDSC
Treg
Mittlere Überlebenszeit
12-Monats-Überlebensrate
< 2%
> 2%
9,3 Mon
39,0%
4,6 Mon
10,4%
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)

Vetsika et al. 2014. A circulating subpopulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells as an independent prognostic/
predictive factor in untreated non-small lung cancer patients.
J Immunol Res, ID659294
 Patientenkohorte: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Stadium III/IV
 Bestimmung der MDSC zum Zeitpunkt der Diagnose, keine Chemotherapie oder Therapie mit Immunsuppressiva
M-MDSC
G-MDSC
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)

Vetsika et al. 2014. A circulating subpopulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells as an independent prognostic/
predictive factor in untreated non-small lung cancer patients.
J Immunol Res, ID659294
 Patientenkohorte: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Stadium III/IV
 Bestimmung der MDSC nach erfolgreicher Therapie (Zustand stabil oder Tumorremission; SD+CR+PR)
oder nicht erfolgreicher Therapie (Tumorprogression; PD) mit Chemotherapeutika
M-MDSC
G-MDSC
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)

Vetsika et al. 2014. A circulating subpopulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells as an independent prognostic/
predictive factor in untreated non-small lung cancer patients.
J Immunol Res, ID659294
 Patientenkohorte: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Stadium III/IV
M-MDSC vor Therapie < 2,2% (n=56)
M-MDSC vor Therapie > 2,2% (n=48)
Entzündung und Tumorentstehung
Myeloide Suppressor-Zellen (MDSC)

Wirkungsweise der MDSC
 Produktion von Arginase-1
 Depletion von Arginin
 Inhibition der T-Zell-Proliferation
 Produktion von Stickoxid-Synthase-2
 Produktion von NO
 Nitrosylierung von T-Zell-Rezeptor
und IL-2-Rezeptor
 Inhibition der T-Zell-Aktivierung
und -Proliferation
 Sezernierung immunsuppressiver
Zytokine (IL-10, TGF-b)
 Differenzierung regulatorischer
T-Zellen
 Suppression der NK-Zell-Aktivität
Bueno et al. 2014. AGE, 36(6):9729
Entzündung und Tumorentstehung
Entzündung und Tumorentstehung
De Sanctis et al. 2015. Microbiol Spectr, 4(3):MCHD-0016-2015
Entzündung und Tumorentstehung
De Sanctis et al. 2015. Microbiol Spectr, 4(3):MCHD-0016-2015
Entzündung und Tumorentstehung
Garbitass et al. 2011. Cancer Immunol Immunother, 60(10):1419
Ochoa et al. 2007. Clin Cancer Res, 13(2Suppl):721s
Entzündung und Tumorentstehung
Wang et al. 2013. J Immunol, 190(2):794
Elevated levels of polymorphonuclear myeloidderived suppressor cells in patients with
glioblastoma highly express S100A8/9 and
arginase and suppress T cell function
Paul R. Gielen, Barbara M. Schulte, Esther D. Kers-Rebel, Kiek Verrijp,
Sandra A.J.F.H. Bossman, Mark ter Laan, Pieter Wesseling and Gosse J.
Adema
Entzündung und Tumorentstehung
De Sanctis et al. 2015. Microbiol Spectr, 4(3):MCHD-0016-2015
Entzündung und Tumorentstehung
NK-Zell-Funktionstest

Überprüfung der individuellen zytolytischen Aktivität der NK-Zellen
Proleukin
K562-Tumorzellen (MHC Klasse I-negativ)
 Gefärbt mit Floureszenzfarbstoff CFSE
K562-Tumorzellen (MHC Klasse I-negativ)
 apoptotisch
NK-Zellen (Lymphozyten)
 Messung der Grundaktivität (% Lyse)
der NK-Zellen durch Zugabe von Interleukin-2 (Proleukin )
 Stimulation
= Positivkontrolle
