Wilate-STATE: Surveillance of Tolerability and - Paul-Ehrlich
Werbung
Klinische Forschung und Entwicklung wilate® 500/1000 WIL-25 Wilate-STATE: Surveillance of Tolerability and Treatment Efficacy of wilate® in von Willebrand’s disease. Beobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung des Von-Willebrand-Syndroms mit wilate®. Autor: Art des Dokuments: Beobachtungsplan einer nicht-interventionellen Studie Entwicklungsphase: Nach Zulassung Pharmazeutischer Unternehmer/ Zulassungsinhaber: Octapharma GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 11 D- 40674 Langenfeld Version: Final Freigabedatum: Juni 2012 ________________________________________________________________ Die in diesem Dokument enthaltene Information ist das geistige Eigentum von Octapharma. Sie ist vertraulich und nur für die Personen und deren Mitarbeiter gedacht, die sie von einem Octapharma-Mitarbeiter persönlich oder per Post erhalten haben. Falls der Leser dieser Notiz nicht der beabsichtigte Empfänger ist, so ist zu berücksichtigen, dass jegliches Verteilen oder Kopieren untersagt ist. Falls Sie dieses Dokument irrtümlich erhalten haben, setzten Sie die Octapharma GmbH bitte telefonisch davon in Kenntnis und senden das Original samt Anhängen an oben stehende Adresse. Octapharma WIL-25 Vertraulich Inhaltsverzeichnis Studiensynopsis ............................................................................................................. 3 Vorbemerkung ............................................................................................................... 4 1. Einleitung und Hintergrund ...................................................................................... 4 2. Ziele ........................................................................................................................ 5 2.1. Primärziel .......................................................................................................... 5 2.2. Sekundärziele ................................................................................................... 5 3. Zielparameter .......................................................................................................... 5 3.1. Primäre Zielparameter ...................................................................................... 5 3.2. Sekundäre Zielparameter ................................................................................. 5 4. Patienten ................................................................................................................. 6 5. Ort/Zentren .............................................................................................................. 6 6. Design und Dauer ................................................................................................... 6 7. Studienmedikation ................................................................................................... 7 7.1. Wirksame Bestandteile/Darreichungsform ........................................................ 7 7.2. Dosierung ......................................................................................................... 7 7.3. Haltbarkeit und Lagerung................................................................................. 7 8. Durchführung und Dokumentation........................................................................... 8 8.1. Rechtliche Aspekte ........................................................................................... 8 8.2. Patientenidentifikation ....................................................................................... 8 8.3. Dokumentationsbögen (Case Report Form: CRF) ............................................ 9 9. Überwachung der Arzneimittelsicherheit ............................................................... 10 9.1. Definition einer Nebenwirkung und anderer Sicherheitsinformationen ........... 10 9.2. Schwerwiegende Nebenwirkungen ................................................................. 10 9.3. Weitere relevante Informationen zur Arzneimittelsicherheit ............................ 11 9.4. Melden von Nebenwirkungen und anderen Sicherheitsinformationen ............ 11 10. Datenmanagement............................................................................................. 12 11. Statistische Auswertung ..................................................................................... 13 12. Zwischen- und Abschlussberichte ...................................................................... 13 13. Organisatorisches .............................................................................................. 13 14. Anlagen .............................................................................................................. 14 ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 2 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich Studiensynopsis Titel: Wilate-STATE: Surveillance of Tolerability and Treatment Efficacy of wilate® in von Willebrand’s disease. Beobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung des Von-Willebrand-Syndroms mit wilate®. Arzneimittel: Wilate® 500/1000 Wirkstoff: Von-Willebrand-Faktor, Faktor VIII (VWF/FVIII) Dauer: Acht Jahre. Beginn 2. Quartal 2012 Studiendesign: Nicht-interventionell (NIS), offen, prospektiv, multizentrisch Indikation: Ererbtes oder erworbenes Von-Willebrand-Syndrom Patientenzahl: > 120 Ziele: Überwachung der Verträglichkeit der Behandlung des Von-WillebrandSyndroms mit Wilate unter den Bedingungen des klinischen Alltags. Hämostatische Wirksamkeit bei der Behandlung und Prophylaxe von Blutungen sowie bei operativen Eingriffen. Auswertung der üblichen Dosen in den klinischen Anwendungsbereichen. Soweit möglich, Vergleich von Dosierung und hämostatischer Wirksamkeit mit Daten der vorherigen NIS „Wilate-SET“ (wilate® 450/900). Auswertungen bezüglich Anamnese sowie der Behandlungsdaten der VWS-Patienten – auch unabhängig von der Behandlung mit wilate® 500/1000, soweit sie ggf. die Erkenntnislage über die VWS-Behandlung in Deutschland bereichern, sind vorgesehen. Zielparameter: Nebenwirkungsrate bezogen auf Patient und Injektion. Thrombogenitätsmarker soweit erhoben. Inhibitorentwicklung gegen VWF bei Patienten mit VWF:RCo <10%. Prozentualer Anteil der Wirksamkeitsbeurteilungen “ausgezeichnet” und “gut” bei Blutungsbehandlung und Operationen. Blutungsfrequenz bei prophylaktisch behandelten Patienten. Dosierung: Dosierung und Dauer der Therapie obliegen der therapeutischen Entscheidung des behandelnden Arztes. Nähere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen. Vorgehensweise: Details zu Anamnese und Diagnose werden bei Einschluss des Patienten dokumentiert. Kontinuierliche Dokumentation von Blutungsereignissen und Operationen sowie von Details der einzelnen Substitutionen inklusive einer Beurteilung der Wirksamkeit nach einer 4-stufigen Skala. Dokumentation relevanter Laborergebnisse, soweit vorhanden. Dokumentation von Anamnese, Diagnose und Details zur Operation bei Patienten die keine regelmäßigen Gerinnungsfaktorsubstitutionen benötigen. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 3 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich Vorbemerkung Nicht-interventionelle Studien ermöglichen es, Informationen zu Anwendungsverhalten und Compliance, zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Wirksamkeit unter Bedingungen des klinischen Alltags systematisch zu erfassen und auszuwerten. Gerade bei seltenen Erkrankungen oder solchen mit sehr variabler klinischer Symptomatik wie dem von-Willebrand-Syndrom (VWS) können wertvolle Erkenntnisse für Diagnose und Therapie gewonnen werden. Zudem dienen nicht-interventionelle Studien der fortlaufenden Beurteilung des Arzneimittels in den erfassten Bereichen und ermöglichen aktuelle Nutzen-Risiko-Bewertungen. 1. Einleitung und Hintergrund Von der erblichen Form des Von-Willebrand-Syndroms (VWS) ist ca. 1% der Bevölkerung betroffen, somit ist das VWS die häufigste Blutgerinnungsstörung. Nur ein Teil dieser Patienten ist generell behandlungsbedürftig, denn die geno- und phänotypische Variabilität ist groß. Man unterscheidet drei Haupttypen des VWS: Typ 1, 2 und 3. Es kommen quantitative (Typ 1 und 3) und qualitative Defekte (Typ 2) des Von-Willebrand-Faktors (VWF) vor. VWF/FVIII-Konzentrate werden regelmäßig hauptsächlich bei Patienten mit Typ 3 eingesetzt, doch auch Typ-1- oder Typ-2Patienten können dauerhaft oder gelegentlich Substitutionen benötigen. Die Substitutionsfrequenz ist sehr variabel. Gleiches gilt für das erworbene VWS, bei dem die Therapie nicht nur symptomatisch sondern immer auch an der Ursache ansetzt. Bei Wilate handelt es sich um ein hochreines Konzentrat, welches den FVIII/VWFKomplex in seiner natürlichen Form enthält und beinahe frei von niedermolekularen Proteinanteilen ist. Das Konzentrat ist doppelt virusinaktiviert mittels Solvent/DetergentVerfahren und einem Trockenhitzeschritt (100ºC über 2 Stunden). Wilate ist in Deutschland seit 2005 in den Packungsgrößen 450 I.E. / 900 I.E. zugelassen; gleichzeitig startete die nicht-interventionelle Beobachtungsstudie „WilateSET“. In mehreren Zwischenauswertungen konnten die guten, in umfangreichen klinischen Prüfungen ermittelten Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit bestätigt werden. Hauptziel dieser Studie war die Dokumentation der Wirksamkeit. Seit April 2012 ist Wilate in den Stärken 500 I.E. / 1000 I.E. zugelassen bei gleichzeitiger Anhebung des Verhältnisses von Faktor VIII zu VWF von 0,9 zu 1,0. Nominell sind damit in einer Packung von 1000 I.E. 25 % mehr VWF enthalten als in einer von 900 I.E. Wilate® 450/900 wird nach kurzer Übergangszeit nicht mehr erhältlich sein. Neben der wichtigen Funktion im Rahmen der kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittelsicherheit, die eine nicht-interventionelle Studie (NIS) leistet, bietet sich hier die Möglichkeit der Frage nach Änderungen im Dosierungsverhalten und der Wirksamkeitsbeurteilungen nachzugehen. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 4 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich 2. Ziele 2.1. Primärziel Das Primärziel ist die Überwachung und Dokumentation der Verträglichkeit von Wilate bei der Behandlung des Von-Willebrand-Syndroms unter den Bedingungen des klinischen Alltags. 2.2. Sekundärziele Hämostatische Wirksamkeit bei der Behandlung und Prophylaxe von Blutungen sowie bei operativen Eingriffen. Ermittlung von üblichen Dosen bei verschiedenen klinischen Anwendungen (Blutungsbehandlung, Operationen, Prophylaxe), je nach Typ bzw. Schweregraden von Blutung und Eingriffen oder auch nach Altersgruppen. Vergleich mit Daten aus der Vorläuferstudie NIS-Wilate-SET, soweit es die Datenlage zulässt. 3. Zielparameter 3.1. Primäre Zielparameter Primärer Zielparameter ist die Nebenwirkungsrate. Soweit erhoben, werden Thrombogenitätsmarker und Ergebnisse von Tests auf VWF-Inhibitoren erfasst. 3.2. Sekundäre Zielparameter Prozentualer Anteil der Wirksamkeitsbeurteilungen „ausgezeichnet“ und „gut“ bei Blutungsbehandlungen und operativen Eingriffen. Die hämostatische Wirksamkeit bei Blutungsbehandlungen wird ärztlicherseits nach einer 4-Punkteskala beurteilt. Die Kriterien sind wie folgt festgelegt: Die Angabe zum Schweregrad der Blutung bezieht sich auf den Beginn der Blutung. Definition für die Wirksamkeitsbeurteilung nach der 4-Stufenskala: 1. Ausgezeichnet: Die Blutung versiegte innerhalb des erwarteten Zeitraums vollständig. 2. Gut: Die Blutung wurde komplett gestoppt, die Zeit und/oder Dosis lag jedoch leicht über den Erwartungen. 3. Mäßig (moderat): Die Blutung dauerte deutlich länger als erwartet und/oder konnte nur durch deutliches Überschreiten der Dosis gestoppt werden. 4. Keine: Die Blutung konnte nur durch Verwenden anderer VWF-haltiger Präparate gestoppt werden. Für die Beurteilung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Arzt bei operativen Eingriffen sind die Kriterien wie folgt festgelegt: ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 5 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich 1. Ausgezeichnet: Die Blutstillung verlief klinisch nicht anders als normalerweise. 2. Gut: Gering abweichende Sickerblutung) oder Dauer. Blutstillung bezogen auf Quantität (leichte 3. Mäßig (moderat): Moderat abweichende Blutstillung (bezüglich Quantität oder Dauer der Blutung z.B. mäßige, kontrollierbare Blutung). 4. Keine: Sehr deutliche abweichende Blutstillung bezüglich Quantität oder Dauer der Blutung (starke Blutung, die schwer zu kontrollieren ist). Bei prophylaktischem Behandlungsschema werden die Blutungsfrequenz (im Vergleich zur vorigen Behandlung, falls möglich), sowie - falls erhoben - der Verlauf von Hämoglobin, Ferritin und Erythrozytenzahl ermittelt. Bei ausreichender Datenlage werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit mit denen aus der Studie NIS-Wilate-SET verglichen. Auswertungen bezüglich der Anamnese sowie der Behandlungsdaten der VonWillebrand-Patienten, auch unabhängig von der Behandlung mit Wilate, die ggf. die Erkenntnislage über die Behandlung des VWS in Deutschland bereichern, sind vorgesehen. 4. Patienten Es können männliche und weibliche Patienten jeder Altersgruppe und jeden Typs von VWS (einschließlich erworbenem VWS), die VWF-haltige Konzentrate zur akuten Blutungsstillung, regelmäßiger prophylaktischer Behandlung oder für einen operativen Eingriff benötigen, in die NIS eingeschlossen werden. Patienten mit einem VWF:RCo über 70 % ohne VWS-typische Blutungsanamnese, Genmutation oder familiärem VWS, die weder Typ 2N noch ein erworbenes VWS haben, können nicht in diese NIS aufgenommen werden. Patienten, die im gegebenen Fall adäquat mit DDAVP behandelt werden können, können ebenfalls nicht eingeschlossen werden. Ein Patient kann nur einmal eingeschlossen werden. Patienten, die an der NIS-WilateSET teilgenommen haben, können auch in NIS-Wilate-STATE aufgenommen werden. Sie sollten die gleiche Zentrums- und Patientennummer erhalten. Die individuelle Beobachtungsdauer ist nicht beschränkt. Es ist der Einschluss von mindestens 120 Patienten vorgesehen. 5. Ort/Zentren Die NIS wird vorzugsweise an Zentren durchgeführt, die in der Behandlung des VWS mit VWF-Konzentraten erfahren sind. 6. Design und Dauer Es handelt sich um eine nicht-interventionelle, offene, prospektive, multizentrische Studie. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 6 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich Wilate® 500/1000 ist in Deutschland zugelassen; diese Beobachtungsstudie dokumentiert die Anwendung von Wilate in einer zugelassenen Indikation wie vom Arzt verordnet, womit die rechtliche Form einer NIS gegeben ist. Die Studie beginnt im Juni 2012, die klinische Phase (Datum der Substitutionen) endet im Mai 2020. 7. Studienmedikation 7.1. Wirksame Bestandteile/Darreichungsform Wilate enthält 500 I.E. / 1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII human und Von-WillebrandFaktor human hergestellt aus Plasma zur Fraktionierung. Die mit dem beigepackten Lösungsmittel (5ml / 10ml Wasser für Injektionszwecke mit 0.1% Polysorbat 80) hergestellte gebrauchsfertige Lösung enthält je 100 I.E./ml Faktor VIII und VonWillebrand-Faktor. 7.2. Dosierung Dosierung und Dauer der Therapie hängen von der Ausprägung des VWS sowie von Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Sie obliegen der therapeutischen Entscheidung des Arztes. Das Verhältnis von Faktor-VIII-Aktivität zu VWF-Ristocetin-Kofaktor Aktivität beträgt 1:1. Normalerweise werden ca. 20 - 50 I.E. Wilate/kg Körpergewicht gegeben, um eine ausreichende Hämostase zu erreichen. Dies erhöht den FVIII:C und VWF:RCo im Patienten um ca. 30 - 100%. In Einzelfällen können höhere Dosen nötig sein; bitte lesen Sie auf jeden Fall die Fachinformation (siehe Anhang). 7.3. Haltbarkeit und Lagerung Die Haltbarkeit beträgt 36 Monate. Pulver und Lösungsmittel sind bei + 2°C bis +8°C (im Kühlschrank) zu lagern. Das Produkt kann auch bei Raumtemperatur (max. 25°C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 C) nachgewiesen. Sie ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht gebrauchte Lösung muss verworfen werden. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Weitere Informationen zu Wilate sind der aktuellen Fach- und Gebrauchsinformation sowie der Produktbroschüre zu entnehmen. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 7 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich 8. Durchführung und Dokumentation 8.1. Rechtliche Aspekte Die Wilate-STATE wird als nicht-interventionelle Studie gemäß AMG §§ 4 (23) durchgeführt, d.h. die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung richtet sich nach der ärztlichen Praxis. Octapharma kommt den sich aus § 67 Abs. 6. AMG von 2011 ergebenden Meldepflichten nach1. Auch wenn aus arzneimittelrechtlicher Sicht eine schriftliche Einwilligung der Patienten nicht zwingend notwendig ist, wird der Arzt gebeten, die Patienten über die Untersuchung und die Verwendung seiner Daten aufzuklären und das Einverständnis einzuholen. Hierzu kann er sich der zur Verfügung gestellten Unterlagen bedienen (s. Anlage). Alle patientenbezogenen Daten werden pseudonymisiert (BDSG § 3 Abs.6a) in den Dokumentationsbögen dokumentiert. Eine Patientenidentifikationsliste, die die Patientennummer mit dem Namen verknüpft, wird im Zentrum erstellt und vom teilnehmenden Arzt ausschließlich den entsprechend autorisierten Personen des Zentrums zugänglich gemacht. Sollte es im Rahmen des Studienmonitorings oder eines Audits notwendig werden, dass von Octapharma oder Dritten (z.B. Behörden) Einsicht in Krankenakten genommen wird, wird der teilnehmende Arzt vorab das Einverständnis der Patienten einholen. Eine Beratung durch eine Ethikkommission ist für eine NIS gesetzlich nicht vorgeschrieben. Dessen ungeachtet kann sich aus dem Arbeitsverhältnis eine entsprechende Pflicht für den teilnehmenden Arzt ergeben. An vielen Institutionen ist eine solche Beratung inzwischen üblich, was von Octapharma ausdrücklich begrüßt wird. 8.2. Patientenidentifikation Jeder Patient wird innerhalb der Studie durch die Kombination aus Zentrumscode und Patientennummer identifiziert. Octapharma teilt dem Zentrum den 3-stelligen Zentrumscode mit. Eine 1- bis 3-stellige Patientennummer wählt jedes Zentrum selbst. Patienten, die bereits in die NIS-Wilate-SET-Studie eingeschlossen waren, erhalten die gleiche Patientennummer. 1 § 67 (6) AMG (Fassung 2011): Der pharmazeutische Unternehmer hat Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich zu nennen. Entschädigungen, die an Ärzte für ihre Beteiligung an Untersuchungen nach Satz 1 geleistet werden, sind nach ihrer Art und Höhe so zu bemessen, dass kein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht. Sofern beteiligte Ärzte Leistungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbringen, sind bei Anzeigen nach Satz 1 auch die Art und die Höhe der an sie geleisteten Entschädigungen anzugeben sowie jeweils eine Ausfertigung der mit ihnen geschlossenen Verträge zu übermitteln; hiervon sind Anzeigen gegenüber den zuständigen Bundesoberbehörden ausgenommen. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 8 von 14 Octapharma WIL-25 8.3. Vertraulich Dokumentationsbögen (Case Report Form: CRF) Wenn die definierten Kriterien (s. S. 1 der Ersterfassung des CRF) erfüllt sind und die Patienten Ihre Zustimmung zur Verwendung Ihrer Daten erteilt haben, kann mit der Dokumentation begonnen werden. Je nach Behandlungsmodus kommen zwei verschiedene CRFs zum Einsatz. Patienten, die Wilate nur im Rahmen einer (oder mehrerer) OPs erhalten: Das CRF besteht aus folgenden Dokumentationsbögen: Ersterfassung (nur OP) – 3 Seiten Operativer Eingriff – 3 Seiten Die Dokumentationseinheiten sind so vollständig wie möglich auszufüllen und die Richtigkeit jeweils durch eine Unterschrift zu bestätigen. Die „Ersterfassung“ ist bei mehreren Eingriffen nur einmalig zu verwenden. Das Formblatt „UAW“ ist im Falle des Verdachts auf eine Nebenwirkung auszufüllen (Details unter 9.). Patienten, die auf regelmäßiger Basis VWF/FVIII-Konzentrat benötigen: Dieses CRF enthält folgende Dokumentationsbögen: a) b) c) d) e) f) Ersterfassung – 4 Seiten Status - 1 Seite Blutungsereignisse/Substitutionsdokumentation – 1 Seite Laborbefunde - 1 Seite Begleitmedikation/Zusatzinformation - 1 Seite Operativer Eingriff – 3 Seiten Nach Einschluss des Patienten wird zunächst a) komplettiert. Für Patienten, die Wilate prophylaktisch oder sehr häufig erhalten ist die Dokumentation im Bogen b) „Status“ 3 Monate nach Einschluss und in der Folge alle 3 Monate vorgesehen. Für Patienten, die nach Bedarf behandelt werden, verlängert sich der Zeitraum auf 6 Monate. Diese Frequenz entspricht der von der Mehrzahl der Hämophiliezentren vorgesehenen Konsultationshäufigkeit bei schwerer bis moderater bzw. leichter Symptomatik. Der Bogen „Status“ fragt zum einen ab, ob Ereignisse stattgefunden haben, die im CRF dokumentiert werden sollen (z.B. Blutungsereignis, Änderung der Begleitmedikation etc.). Diese werden nur dann ausgefüllt, wenn entsprechende Daten vorliegen. Zum anderen soll sichergestellt werden, dass im beobachteten Zeitraum alle relevanten Daten des Patienten erfasst werden. Zu diesem Zweck sollen die Patienten vom Zentrum kontaktiert werden, falls sie im entsprechenden Zeitraum keinen sonstigen Kontakt zum Zentrum hatten. Hat der Patient zweimal hintereinander keine sonstigen Zentrumskontakte gehabt, oder ist nicht kontaktierbar, ist die Beobachtung für diesen Patienten abgeschlossen. Die Dokumentationseinheiten des CRF sind so vollständig wie möglich auszufüllen und die Richtigkeit jeweils durch eine Unterschrift zu bestätigen. Das Formblatt „UAW“ ist im Bedarfsfall zu verwenden (Details unter 9.). ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 9 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich Weitere Hinweise zum Ausfüllen der jeweiligen CRF-Einheiten finden sich im Anhang und auf der Rückseite des entsprechenden Registerblattes. Sie sind Bestandteil dieses Beobachtungsplans. 9. Überwachung der Arzneimittelsicherheit Um eine kontinuierliche Überwachung der Produktsicherheit zu ermöglichen, müssen alle nachfolgend definierten Nebenwirkungen und andere für die Arzneimittelsicherheit relevanten Informationen („Sicherheitsinformationen“) dokumentiert und Octapharma gemeldet werden. 9.1. Definition einer Nebenwirkung und anderer Sicherheitsinformationen Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein Arzneimittel (unerwünschte Arzneimittelwirkung/UAW). Darunter fallen unerwünschte Symptome, Gesundheitszustände oder nicht-normale Laborergebnisse, die nach Beginn der Arzneimittelanwendung auftreten und von denen vermutet wird, dass sie mit dessen Verabreichung in Zusammenhang stehen. UAWs können auftreten, wenn das Arzneimittel zulassungskonform, nicht zulassungskonform oder innerhalb beruflicher Exposition angewendet wird. Als nicht zulassungskonform gelten Off-Label-Use, Überdosierung, Arzneimittelmissbrauch und fehlgebrauch sowie Medikationsfehler. 9.2. Schwerwiegende Nebenwirkungen Eine Nebenwirkung ist schwerwiegend, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: - führt zum Tod - ist lebensbedrohend (Das heißt, dass der Patient zur Zeit des Ereignisses einem unmittelbaren Todesrisiko ausgesetzt war. Nicht gemeint ist die hypothetische Annahme, dass es zu einem lebensbedrohenden Zustand hätte kommen können, wenn die Reaktion schwerer gewesen wäre.) - erfordert einen stationären Aufenthalt des Patienten oder eine Verlängerung des derzeitigen stationären Aufenthalts (Dies beinhaltet mindestens eine Übernachtung im Krankenhaus aufgrund der UAW. Nicht gemeint sind eine ambulante Behandlung, Überwachung oder Diagnostik.) - führt zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung/Invalidität - führt zu einer kongenitalen Anomalie bzw. einem Geburtsfehler - ist ein medizinisch bedeutsames Ereignis wie z. B. die vermutete Übertragung eines Infektionserregers, eine Inhibitorentwicklung, ein thromboembolisches Ereignis oder eine andere Reaktion, die beschleunigt gemeldet werden sollte, auch wenn sie nicht sofort eines der oben genannten Kriterien erfüllt (z.B. Behandlung auf einer Intensivstation oder zu Hause wegen allergischem Bronchospasmus, Blutdyskrasie oder Krämpfen, auch wenn keine stationäre Aufnahme erfolgt oder es nicht zu Abhängigkeit oder Missbrauch käme). ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 10 von 14 Octapharma WIL-25 9.3. Vertraulich Weitere relevante Informationen zur Arzneimittelsicherheit Alle sicherheitsrelevanten Informationen in Bezug auf - Schwangerschaft und Stillzeit, - Arzneimittelmissbrauch (dauerhafter, sporadischer oder beabsichtigter übermäßiger Gebrauch eines medizinischen Produkts, der im Widerspruch zur Fachinformation oder anerkannten medizinischen Praxis steht), - Fehlgebrauch (Situationen, in denen das Arzneimittel absichtlich oder unabsichtlich nicht im Einklang mit den Angaben in der Fachinformation oder des anerkannten ärztlichen Gebrauchs angewendet wurde), - Überdosis (Verabreichung, die einzeln oder kumulativ die in der Fachinformation angegebene empfohlene Dosis überschreitet. Eine klinische Bewertung sollte immer erfolgen), - Medikationsfehler (Verordnungs-, Anwendungs- oder Abgabefehler), - Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten, - berufliche Exposition im Zusammenhang mit der Gabe von Wilate® 500/1000, auch wenn keine Nebenwirkung aufgetreten ist. 9.4. Melden von Nebenwirkungen und anderen Sicherheitsinformationen Alle vermuteten Nebenwirkungen und andere Sicherheitsinformationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Wilate® 500/1000 müssen Octapharma unter Verwendung des UAW-Meldebogens mitgeteilt werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen müssen sofort (innerhalb von 24 Stunden) per Fax oder E-Mail gemeldet werden. Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen und andere Sicherheitsinformationen sollten Octapharma, sofern möglich, nach Kenntnisnahme, spätestens jedoch nach 10 Tagen gemeldet werden. Patienten, die eine Heimselbstbehandlung mit Wilate® 500/1000 durchführen, werden zu Beginn der Beobachtungsstudie instruiert, den behandelnden Arzt sofort über alle Nebenwirkungen oder andere sicherheitsrelevante Informationen in Kenntnis zu setzen. Der behandelnde Arzt soll den ursächlichen Zusammenhang der UAWs beurteilen und Nebenwirkungen sowie andere Sicherheitsinformationen melden. Weitere Informationen zu möglichen UAWs und anderen Sicherheitsinformationen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) enthalten. Schwerwiegende Nebenwirkungen werden unverzüglich per Telefon, Fax oder E-Mail dem Stufenplanbeauftragten (StpB) oder seinem Vertreter mitgeteilt: (StpB) (Vertr.) Tel.: Fax : Tel.: Fax : Email-Adresse für UAW-Verdachtsmeldungen: [email protected] Der Originalbogen ist spätestens mit der nächsten Behandlungsdokumentation nachzureichen. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 11 von 14 Octapharma WIL-25 10. Vertraulich Datenmanagement Papierdokumentation Eingehende Dokumentationsbögen werden nach einer festgelegten Vorgehensweise von den Projektverantwortlichen des Sponsors gesichtet und auf Plausibilität und Vollständigkeit geprüft. Fehlende oder nicht plausible Angaben in den Dokumentationsbögen werden durch schriftliche oder telefonische Nachfragen (Queries) geklärt und nach festgelegten Vorgaben dokumentiert. UAW-Meldebögen werden unverzüglich der Abteilung Arzneimittelsicherheit weitergeleitet. Nach Klärung der Queries erfolgt die elektronische Erfassung der Dokumentationsbögen über eine Datenbank auf Basis des Systems secuTrial© der Firma interActive Systems GmbH (nachfolgend RDE-System). Es handelt sich hierbei um ein Web-basiertes System zur Datenerfassung in klinischen Prüfungen. Der Zugang zu dem System erfolgt über einen handelsüblichen Browser. Hier werden ebenfalls vordefinierte Prüfungen auf Plausibilität und Vollständigkeit durchgeführt, um die Projektverantwortlichen zu unterstützen. Die klinischen Daten werden in geeigneter Weise über eine Exportfunktion für die Analyse bereitgestellt. Die Dateneingabe der Papier-CRFs in die Datenbank erfolgt bei Octapharma. Sämtliche Auswertungen werden in einem externen Institut (CRO) mittels validierter Software durchgeführt Elektronische Dokumentation (eCRF) Die Zentren, die sich für die elektronische Erfassung entscheiden, dokumentieren die Daten direkt in das RDE-System. Beim Speichern werden die Daten automatisiert auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft (Edit Checks). In einem zusätzlichen zweiten Schritt werden komplexere Überprüfungen durchgeführt und ggf. (über das RDESystem) weitere Queries gestellt. Falls UAWs dokumentiert werden, wird automatisch eine Nachricht an die Abteilung Arzneimittelsicherheit von Octapharma generiert. Die verwendete Software verfügt über alle im GCP-Umfeld notwendige Eigenschaften, wie z.B. (aber nicht nur) einen AuditTrail, ein Rollen-Rechte-Konzept und eine elektronische Signatur. WiSP, Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH Karl-Benz-Str. 1 D-40764 Langenfeld Tel.: 02173 / 853 130 Fax: 02173 / 853 1311 [email protected] Quartalsweise und am Ende der NIS erfolgen seitens der CRO der Export der Queries und die Weiterleitung an Octapharma. Diese müssen geklärt und durch das Zentrum (bzw. den zuständigen Arzt) abgezeichnet werden. ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 12 von 14 Octapharma WIL-25 11. Vertraulich Statistische Auswertung Die statistische Analyse aller Parameter erfolgt deskriptiv. Zur statistischen Auswertung kommt die SAS Software zum Einsatz. Alle Daten werden komplett gelistet und in summarischen Tabellen dargestellt. Allgemein gilt, dass fortlaufende Variablen mittels folgender summarischer statistischer Parameter beschrieben werden: arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum. Häufigkeitstabellen (absolute und relative Häufigkeiten) werden zur qualitativen Datenbeurteilung erstellt. Die Variablen der demographischen Daten und der Ausgangswerte werden deskriptiv summarisch dargestellt, ebenso die Indikationen und die Zahl der Behandlungen. Die Beurteilungen der Verträglichkeit und Wirksamkeit durch die behandelnden Ärzte werden in Form von Häufigkeitstabellen mit korrespondierenden Graphiken dargestellt. 12. Zwischen- und Abschlussberichte Über die gesamte Laufzeit der NIS-Wilate-State werden alle relevanten Daten der Zwischen- und Endergebnisse in den jeweiligen Periodic Safety Update Reports (PSUR) der zuständigen Bundesoberbehörde (Paul-Ehrlich-Institut) mitgeteilt. Jährliche Zwischenberichte sind vorgesehen, wenn die Rekrutierung aussagekräftige Ergebnisse erwarten lässt. Der Abschlussbericht wird zeitnah nach Vorlage der statistischen Auswertung von Octapharma erstellt. Dieser Bericht wird dem Paul-Ehrlich-Institut ebenfalls übermittelt. Die Publikation der Ergebnisse in einem wissenschaftlichen Medium ist vorgesehen. Die Registrierung der NIS erfolgt in der ISRCTN Datenbank (http://www.controlledtrials.com). 13. Organisatorisches Grundlage für die Teilnahme an dieser nicht-interventionellen Studie ist eine Vereinbarung, in der die wesentlichen Inhalte und die Honorierung des Dokumentationsaufwands geregelt sind. Diese liegt in zweifacher Ausfertigung bei, ein Exemplar erhält Octapharma unterschrieben zurück. Die Dokumentationsbögen sind in thematische Einheiten gegliedert, die auf der jeweils letzten Seite mit Stempel und Unterschrift autorisiert werden. Nach Einschluss von Patienten soll die CRF-Einheit „Ersterfassung“ per Fax, per Post oder über einen Mitarbeiter möglichst zeitnah übermittelt werden. Die folgenden Dokumentationen werden nach dem operativen Eingriff, bzw., bei regelmäßig behandelten Patienten nach 3 bzw. 6 Monaten erbeten. Octapharma behält sich Rückfragen vor, die sich bei der Vollständigkeits- und Plausibilitätsprüfung ergeben. Bei Fragen zur NIS können Sie sich gerne an uns wenden: ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 13 von 14 Octapharma WIL-25 Vertraulich Projektverantwortliche des Sponsors Tel.: Fax: E-Mail: Tel.: Fax: E-Mail: Vertragsmanagement Tel.: Fax: E-Mail: Tel.: Fax: E-Mail: Octapharma GmbH Abteilung Medizin Elisabeth-Selbert-Str. 11 40764 Langenfeld Tel.: 02173 / 917 0 Fax: 02173 / 917 111 13.1 Anlagen Case Report Form Registertexte CRF Fachinformation ____________________________________________________________________ Wilate-STATE / Version 4/04.2017 Seite 14 von 14
