Stress - psychosomatik.uni-goettingen.de – Klinik für

Psychosomatisch –
somatopsychische Prozesse:
Körper krank, Psyche krank, Arzt krank?
Psycho-somatische Effekte:
GÖTTINGEN
• ICD-10
F54:
„Psychische und Verhaltensfaktoren bei
andernorts klassifizierten Erkrankungen“
d.h.: Mitverursachung einer somatischen Krankheit
durch psychosomatische Prozesse
Psychosomatische Prozesse:
„Stress“ verursacht
GÖTTINGEN
•
Fehlernährung („Frustfressen“) zur Selbstberuhigung
•
Suchtmittelabusus
–
Z.B. Rauchen wg. antidepressiver / stressdämpfender Effekte
•
Bewegungsmangel (Antrieb fehlt)
•
Mangelnde Selbstfürsorge / Nonadhärenz
GÖTTINGEN
Psychosomatische Prozesse:
„Stress“ verursacht auch
•
Autonome Dysbalance
•
Aktivierung / Erschöpfung der HPA-Achse
•
Zunahme unspezifischer Entzündungsprozesse
•
Abnahme spezifischer Immunität
•
Veränderungen der Blutgerinnung
•
Veränderungen der muskulären Aktivität
(glatte und Skelettmuskulatur)
•
Dysfunktion vieler Organsysteme / ggfs. Symptome
•
Entstehung / Fortschreiten von Organschäden
GÖTTINGEN
Psychoneuroimmunologie –
was ist gesichert?
• Akuter Stress stimuliert (unspezifische) Immunabwehr
• Chronischer Stress reduziert spezifische
Immunfunktionen, z.B. sIgA
• Enge Beziehung zwischen Erleben / Verhalten und
(unspezifischer) Entzündungsreaktion
• Erleben beeinflusst Immunfunktionen und umgekehrt
Ulcus duodeni =
Infektion + X
GÖTTINGEN
• Helicobacter pylori meist ätiologisch relevant, aber
– Auch 30-80% der Normalbevölkerung Keimträger
– 10-30% der Ulcuspatienten ohne Helicobacter
• Interaktion von Erreger- und Wirtsfaktoren für
Pathogenese bedeutsam
• Chronischer Stress ist epidemiologisch mit
Ulcuskrankheit assoziiert
Ein biopsychosoziales Modell zur
Ulcusentstehung
GÖTTINGEN
Levenstein S, Psychosom Med 2000, 62: 176-185
Stress
Verhaltenseffekte
Rauchen
Alkohol 
NS-Analgetika 
Schlaf 
Frühstück 
Schädigung der
Mukosa-Protektion
Physiologische Effekte
Durchblutung 
Säuresekretion ?
Duodenale
Säurebelastung
Ulcus duodeni
Motilität
Magen 
Duodenum 
Immunabwehr 
Begünstigung der
H. pylori-Besiedlung
Stress erhöht Infektions- bzw.
Erkältungshäufigkeit
GÖTTINGEN
(Cohen S et al., New Engl J Med 325, 1991: 606-12)
60
90
.
.
Prozent
Prozent
50
80
40
70
30
Erkältungen
Infektionen
60
20
3--4
5--6
7--8
9--10
Stress-Index
11--12
3--4
5--6
7--8
9--10
Stress-Index
11--12
Stress beschleunigt Progress der
HIV-Infektion zu AIDS:
GÖTTINGEN
Leserman J et al., Psychosom Med 1999;61:397-406
Anhaltender wahrgenommener Stress
erhöht das Risiko der Colitis-Exazerbation
(Levenstein Am J Gastro 2<000)
GÖTTINGEN
1.0
0.8
Wenig Stress
Anteil noch 0.6
in Remission
0.4
HR = 2.8 (95% CI 1.1, 7.2)
Viel Stress
0.2
0
1
5
9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69
Follow-up-Dauer (Monate)
Stressmediatoren im Darm
GÖTTINGEN
 Permeabilität
Pathogenwachstum
und -toxizität
 Antigenkontakt
mit
Immunzellen
Epi
Freisetzung von:
Adrenalin
Histamin
Substanz P
Interleukin-1
Stress
Mastzelle
CorticotrophinReleasing-Hormon
Hist
SP
IL-1
CRF
TNFa
Entzündung
Tumornekrosefaktor-a
Effekte von sozialem Stress
auf die Darmflora junger Affen
(Bailey, Dev Psychobiol 1999)
GÖTTINGEN
1010
Durchfall mit
Shigella und
Campylobacter
Lactobacilli,
109
CFU/g
108
Prä
1
3
5
Tage nach der Trennung
7
Zusammenhang Stress und Depression
GÖTTINGEN
• Klinische Untersuchung und Befragung des Patienten,
Anamneseerhebung
• Strukturierte diagnostische Interviews durch ausgewiesene
Spezialisten
• Additiv oder zu Screeningzwecken psychometrische
Testinstrumente wie z.B.:Hospital Anxiety and Depression
Scale,Hamilton Depression Rating Scale
• Histopathologische Befunde:
Reduktion des Volumens von Hippocampus, frontaler
Cortex und Amygdala aufgrund Neurodegeneration
GÖTTINGEN
Epidemiologische Daten zur Assoziation
von Depression und Herzinsuffizienz
Prävalenz der Depression in der Bevölkerung 5%.
Patienten nach überstandenem akuten Myokardinfarkt haben
eine Prävalenz von 33-45%.
Depressive Syndrome bei ambulanten Patienten mit
Herzinsuffizienz 11-48%, bei stationären Patienten 35-51%.
Schwere depressive Symptome sind ein signifikanter
Prädiktor für Mortalität nach 6 und 16 Monaten nach akutem
Myokardinfarkt, unabhängig von anderen bekannten
Prädiktoren.
Fazit: Studien belegen eine Komorbidität von Depression
und Herzinsuffizienz
GÖTTINGEN
Depression fördert
Herzinsuffizienz
Studiendesign:
Prospektive Studie an 13708 KHKPatienten (Stenose ≥ 70%) ohne
Herzinsuffizienz-Symptome bei
Studieneinschluß
Ergebnisse:
Die Diagnose Depression war mit
einer erhöhten Inzidenz der
Entwicklung einer Herzinsuffizienz
bei KHK-Patienten assoziiert.
Das Ereignisfreie Überleben war
unabhängig von der Einnahme
einer antidepressiven Medikation.
(May et al., JACC 2009;53:1440)
GÖTTINGEN
Depression und
Herzinsuffizienz
Patienten ohne Herzinsuffizienz haben bei
Vorliegen einer Anamnese von Depression
ein bis 4-fach erhöhtes Risiko, in den nächsten
14 Jahren eine Herzerkrankung zu entwickeln
(Pratt et al., 1996).
Die Assoziation von Depression und Herzerkrankung ist spezifisch; kein vergleichbarer
Zusammenhang zwischen Depression und
Tumorerkrankungen.
Komorbidität
Pathogenese von Depression und Arteriosklerose:
Wo liegen mögliche molekularen Ursachen ?
GÖTTINGEN
Dorothea Lange
Depression
1
Frank H. Netter
Angina pectoris
Arteriosklerose/
Inflammation
2
(1) Aortensklerose
(2) Koronarer Plaque
GÖTTINGEN
Erhöhte Serum-Zytokin-Spiegel bei
depressiven Patienten mit Herzerkrankung
HADS-Depression scores über Quartile
(Meyer et al., Behavioral Medicine 2011;37:105)
Biochemie der Zytokine
GÖTTINGEN
Ursprünglich Immunotransmitter
mit immunregulatorischen Eigenschaften
Interleukine, Lymphokine, Monokine,
Kolonie-stimulierende Faktoren, Interferone
Glykoproteine ohne Enzymaktivität
bestehend aus vier Helices
Zelltyp-spezifische Expression
der Zytokine ist streng reguliert.
Pleiotrope Effekte mit Wirkung
im pico- und nanomolaren Bereich
Kristallstruktur von IL-6
Psychotope Effekte
von Interferon
GÖTTINGEN
Depressive Stimmungen, pessimistische Gedanken,
Konzentrationsverlust, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Anorexie, kognitive Beeinträchtigungen,
Gedächtnisstörungen.
Depressogene Effekte sind dosisabhängig, sie
treten wenige Tage oder Wochen nach TherapieBeginn auf und sind nach Absetzen voll reversibel.
Symptome sprechen auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
(SSRI) an mit Abnahme von IL-6 und Akutphasen-Proteine im Serum.
Depressive Symptome unter IFN sind positiv korreliert mit der
Abnahme von Tryptophan im Serum.
GÖTTINGEN
Biologie der
InterferonSignaltransduktion
Signal-Transduktoren und Aktivatoren der
Transkription (STAT-Proteine)
Zytokin-abhängige Transkriptionsfaktoren
Modulare Domänenstruktur
Sieben verschiedene STAT-Proteine
Induzierbare nukleäre Akkumulation
Tyrosin-Phosphorylierung durch JAK-Kinasen
Genaktivierung nach Bindung an Promotoren
(GAS: Interferon-gamma aktivierte Stelle)
Zentrale und kardiale Wirkungen von Interferon g
ACTHSekretion
Antiproliferative
Wirkung
Sekretion
von TNFa
Depressive Symptome:
Verminderte Konzentration,
Anhedonie, Dysphorie,
Schlafstörungen, Anorexie,
Hyper- somnie, sozialer
Rückzug
Immunmodulierende
Effekte:
Aktivierung von
Makro- phagen, NKZellen, Expression
von HLA-Antigenen
Expression
antiviral
wirkender TF
IFN
g
Induktion
der NOSynthase
(IRF1, NF-kB)
Hemmung der
viralen Replikation
Freisetzung
reaktiver
Sauerstoffspezies
Pathophysiologische Veränderungen bei Stress/Depression
Neurohormonale
Aktivierung
HPA-Achse
Inflammation
(Zytokin-Kaskade)
Proinflammatorisch
e Zytokine (IL-1,
IL-6,TNFa, IFN)
Cortisol
Serum-Cholesterin
Serum-Triglyzeride
Blutdruck
Hyperglykämie
Faktor VII
Von-WillebrandFaktor Adipositas
Apoptose
Kontraktile
Dysfunktion
Vaskuläre
Permeabilität
Autonome neurokardiale Dysfunktion
Katecholamine
HerzfrequenzVariabilität
Ventrikuläre
Arrhythmien
Toxische
Myokardeffekte
Plötzlicher Herztod, Mortalität
Zusammenfassung
GÖTTINGEN
• Psychische Faktoren bedeutsam als Mitverursacher vieler
körperlicher Krankheiten
• Teilweise erklärt durch Verhaltenseffekte
• Zusätzlich psychophysiologische Prozesse involviert
– Neuroendokrin
– Autonom-nervös
– Inflammatorisch
GÖTTINGEN
Zentrale und kardiale Wirkungen von IL-6
AkutphasenReaktion
(z.B. C-reaktives
Protein)
Entstehung ACTHvon Fieber Sekretion
Direkte
negative
Inotropie,
Förderung von
Entzündungsprozessen
Aktivierung
von T-Zellen
Differenziern
g von BZellen
Aktivierung
der HPA-Achse
IL-6
Zentrale Wirkungen
Anorexia, Asthenie,
Somnolenz,
Erschöpfung
Induktion der
NO-Synthase
Neurotropher
Faktor für
cholinerge
Neurone
Ein biopsychosoziales Modell zur
Entstehung des kardiovaskulären Risikos
GÖTTINGEN
Signaltransduktion
von IFNg
Intrazelluläre Wirkung von
Zytokinen
5HT-Rezeptor
(G-Protein-gekoppelter
Rezeptor)
Zytokin-Rezeptor
Pathophysiologische Veränderungen bei Stress
GÖTTINGEN
Neurohormona
le
Aktivierung
HPA-Achse
Cortisol
Serum-Cholesterin
Serum-Triglyzeride
Blutdruck
Hyperglykämie
Faktor VII
Von-WillebrandFaktor Adipositas
Inflammation
(ZytokinKaskade)
Proinflammatorisch
e Zytokine (IL-1,
IL-6,
TNFa, Interferon)
Apoptose
Kontraktile
Dysfunktion
Vaskuläre
Permeabilität
Lungenödem
Myokardnekrose
Autonome neurokardiale Dysfunktion
Katecholamin
e
HerzfrequenzVariabilität
Ventrikuläre
Arrhythmien
Toxische
Myokardeffekte
Plötzlicher Herztod, Mortalität
Biologie der InterferonSignaltransduktion
GÖTTINGEN
Signal-Transduktoren und Aktivatoren
der Transkription (STAT-Proteine)
Zytokin-abhängige Transkriptionsfaktoren
Modulare
Domänenstruktur
Sieben verschiedene
Kristallstruktur
von DNAgebundenem
STAT-Proteine STAT1
Induzierbare nukleäre Akkumulation
Kinasen
Tyrosin-Phosphorylierung durch JAK-