Stress - psychosomatik.uni-goettingen.de – Klinik für
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Psychosomatisch – somatopsychische Prozesse: Körper krank, Psyche krank, Arzt krank? Psycho-somatische Effekte: GÖTTINGEN • ICD-10 F54: „Psychische und Verhaltensfaktoren bei andernorts klassifizierten Erkrankungen“ d.h.: Mitverursachung einer somatischen Krankheit durch psychosomatische Prozesse Psychosomatische Prozesse: „Stress“ verursacht GÖTTINGEN • Fehlernährung („Frustfressen“) zur Selbstberuhigung • Suchtmittelabusus – Z.B. Rauchen wg. antidepressiver / stressdämpfender Effekte • Bewegungsmangel (Antrieb fehlt) • Mangelnde Selbstfürsorge / Nonadhärenz GÖTTINGEN Psychosomatische Prozesse: „Stress“ verursacht auch • Autonome Dysbalance • Aktivierung / Erschöpfung der HPA-Achse • Zunahme unspezifischer Entzündungsprozesse • Abnahme spezifischer Immunität • Veränderungen der Blutgerinnung • Veränderungen der muskulären Aktivität (glatte und Skelettmuskulatur) • Dysfunktion vieler Organsysteme / ggfs. Symptome • Entstehung / Fortschreiten von Organschäden GÖTTINGEN Psychoneuroimmunologie – was ist gesichert? • Akuter Stress stimuliert (unspezifische) Immunabwehr • Chronischer Stress reduziert spezifische Immunfunktionen, z.B. sIgA • Enge Beziehung zwischen Erleben / Verhalten und (unspezifischer) Entzündungsreaktion • Erleben beeinflusst Immunfunktionen und umgekehrt Ulcus duodeni = Infektion + X GÖTTINGEN • Helicobacter pylori meist ätiologisch relevant, aber – Auch 30-80% der Normalbevölkerung Keimträger – 10-30% der Ulcuspatienten ohne Helicobacter • Interaktion von Erreger- und Wirtsfaktoren für Pathogenese bedeutsam • Chronischer Stress ist epidemiologisch mit Ulcuskrankheit assoziiert Ein biopsychosoziales Modell zur Ulcusentstehung GÖTTINGEN Levenstein S, Psychosom Med 2000, 62: 176-185 Stress Verhaltenseffekte Rauchen Alkohol NS-Analgetika Schlaf Frühstück Schädigung der Mukosa-Protektion Physiologische Effekte Durchblutung Säuresekretion ? Duodenale Säurebelastung Ulcus duodeni Motilität Magen Duodenum Immunabwehr Begünstigung der H. pylori-Besiedlung Stress erhöht Infektions- bzw. Erkältungshäufigkeit GÖTTINGEN (Cohen S et al., New Engl J Med 325, 1991: 606-12) 60 90 . . Prozent Prozent 50 80 40 70 30 Erkältungen Infektionen 60 20 3--4 5--6 7--8 9--10 Stress-Index 11--12 3--4 5--6 7--8 9--10 Stress-Index 11--12 Stress beschleunigt Progress der HIV-Infektion zu AIDS: GÖTTINGEN Leserman J et al., Psychosom Med 1999;61:397-406 Anhaltender wahrgenommener Stress erhöht das Risiko der Colitis-Exazerbation (Levenstein Am J Gastro 2<000) GÖTTINGEN 1.0 0.8 Wenig Stress Anteil noch 0.6 in Remission 0.4 HR = 2.8 (95% CI 1.1, 7.2) Viel Stress 0.2 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 Follow-up-Dauer (Monate) Stressmediatoren im Darm GÖTTINGEN Permeabilität Pathogenwachstum und -toxizität Antigenkontakt mit Immunzellen Epi Freisetzung von: Adrenalin Histamin Substanz P Interleukin-1 Stress Mastzelle CorticotrophinReleasing-Hormon Hist SP IL-1 CRF TNFa Entzündung Tumornekrosefaktor-a Effekte von sozialem Stress auf die Darmflora junger Affen (Bailey, Dev Psychobiol 1999) GÖTTINGEN 1010 Durchfall mit Shigella und Campylobacter Lactobacilli, 109 CFU/g 108 Prä 1 3 5 Tage nach der Trennung 7 Zusammenhang Stress und Depression GÖTTINGEN • Klinische Untersuchung und Befragung des Patienten, Anamneseerhebung • Strukturierte diagnostische Interviews durch ausgewiesene Spezialisten • Additiv oder zu Screeningzwecken psychometrische Testinstrumente wie z.B.:Hospital Anxiety and Depression Scale,Hamilton Depression Rating Scale • Histopathologische Befunde: Reduktion des Volumens von Hippocampus, frontaler Cortex und Amygdala aufgrund Neurodegeneration GÖTTINGEN Epidemiologische Daten zur Assoziation von Depression und Herzinsuffizienz Prävalenz der Depression in der Bevölkerung 5%. Patienten nach überstandenem akuten Myokardinfarkt haben eine Prävalenz von 33-45%. Depressive Syndrome bei ambulanten Patienten mit Herzinsuffizienz 11-48%, bei stationären Patienten 35-51%. Schwere depressive Symptome sind ein signifikanter Prädiktor für Mortalität nach 6 und 16 Monaten nach akutem Myokardinfarkt, unabhängig von anderen bekannten Prädiktoren. Fazit: Studien belegen eine Komorbidität von Depression und Herzinsuffizienz GÖTTINGEN Depression fördert Herzinsuffizienz Studiendesign: Prospektive Studie an 13708 KHKPatienten (Stenose ≥ 70%) ohne Herzinsuffizienz-Symptome bei Studieneinschluß Ergebnisse: Die Diagnose Depression war mit einer erhöhten Inzidenz der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei KHK-Patienten assoziiert. Das Ereignisfreie Überleben war unabhängig von der Einnahme einer antidepressiven Medikation. (May et al., JACC 2009;53:1440) GÖTTINGEN Depression und Herzinsuffizienz Patienten ohne Herzinsuffizienz haben bei Vorliegen einer Anamnese von Depression ein bis 4-fach erhöhtes Risiko, in den nächsten 14 Jahren eine Herzerkrankung zu entwickeln (Pratt et al., 1996). Die Assoziation von Depression und Herzerkrankung ist spezifisch; kein vergleichbarer Zusammenhang zwischen Depression und Tumorerkrankungen. Komorbidität Pathogenese von Depression und Arteriosklerose: Wo liegen mögliche molekularen Ursachen ? GÖTTINGEN Dorothea Lange Depression 1 Frank H. Netter Angina pectoris Arteriosklerose/ Inflammation 2 (1) Aortensklerose (2) Koronarer Plaque GÖTTINGEN Erhöhte Serum-Zytokin-Spiegel bei depressiven Patienten mit Herzerkrankung HADS-Depression scores über Quartile (Meyer et al., Behavioral Medicine 2011;37:105) Biochemie der Zytokine GÖTTINGEN Ursprünglich Immunotransmitter mit immunregulatorischen Eigenschaften Interleukine, Lymphokine, Monokine, Kolonie-stimulierende Faktoren, Interferone Glykoproteine ohne Enzymaktivität bestehend aus vier Helices Zelltyp-spezifische Expression der Zytokine ist streng reguliert. Pleiotrope Effekte mit Wirkung im pico- und nanomolaren Bereich Kristallstruktur von IL-6 Psychotope Effekte von Interferon GÖTTINGEN Depressive Stimmungen, pessimistische Gedanken, Konzentrationsverlust, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Anorexie, kognitive Beeinträchtigungen, Gedächtnisstörungen. Depressogene Effekte sind dosisabhängig, sie treten wenige Tage oder Wochen nach TherapieBeginn auf und sind nach Absetzen voll reversibel. Symptome sprechen auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) an mit Abnahme von IL-6 und Akutphasen-Proteine im Serum. Depressive Symptome unter IFN sind positiv korreliert mit der Abnahme von Tryptophan im Serum. GÖTTINGEN Biologie der InterferonSignaltransduktion Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT-Proteine) Zytokin-abhängige Transkriptionsfaktoren Modulare Domänenstruktur Sieben verschiedene STAT-Proteine Induzierbare nukleäre Akkumulation Tyrosin-Phosphorylierung durch JAK-Kinasen Genaktivierung nach Bindung an Promotoren (GAS: Interferon-gamma aktivierte Stelle) Zentrale und kardiale Wirkungen von Interferon g ACTHSekretion Antiproliferative Wirkung Sekretion von TNFa Depressive Symptome: Verminderte Konzentration, Anhedonie, Dysphorie, Schlafstörungen, Anorexie, Hyper- somnie, sozialer Rückzug Immunmodulierende Effekte: Aktivierung von Makro- phagen, NKZellen, Expression von HLA-Antigenen Expression antiviral wirkender TF IFN g Induktion der NOSynthase (IRF1, NF-kB) Hemmung der viralen Replikation Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies Pathophysiologische Veränderungen bei Stress/Depression Neurohormonale Aktivierung HPA-Achse Inflammation (Zytokin-Kaskade) Proinflammatorisch e Zytokine (IL-1, IL-6,TNFa, IFN) Cortisol Serum-Cholesterin Serum-Triglyzeride Blutdruck Hyperglykämie Faktor VII Von-WillebrandFaktor Adipositas Apoptose Kontraktile Dysfunktion Vaskuläre Permeabilität Autonome neurokardiale Dysfunktion Katecholamine HerzfrequenzVariabilität Ventrikuläre Arrhythmien Toxische Myokardeffekte Plötzlicher Herztod, Mortalität Zusammenfassung GÖTTINGEN • Psychische Faktoren bedeutsam als Mitverursacher vieler körperlicher Krankheiten • Teilweise erklärt durch Verhaltenseffekte • Zusätzlich psychophysiologische Prozesse involviert – Neuroendokrin – Autonom-nervös – Inflammatorisch GÖTTINGEN Zentrale und kardiale Wirkungen von IL-6 AkutphasenReaktion (z.B. C-reaktives Protein) Entstehung ACTHvon Fieber Sekretion Direkte negative Inotropie, Förderung von Entzündungsprozessen Aktivierung von T-Zellen Differenziern g von BZellen Aktivierung der HPA-Achse IL-6 Zentrale Wirkungen Anorexia, Asthenie, Somnolenz, Erschöpfung Induktion der NO-Synthase Neurotropher Faktor für cholinerge Neurone Ein biopsychosoziales Modell zur Entstehung des kardiovaskulären Risikos GÖTTINGEN Signaltransduktion von IFNg Intrazelluläre Wirkung von Zytokinen 5HT-Rezeptor (G-Protein-gekoppelter Rezeptor) Zytokin-Rezeptor Pathophysiologische Veränderungen bei Stress GÖTTINGEN Neurohormona le Aktivierung HPA-Achse Cortisol Serum-Cholesterin Serum-Triglyzeride Blutdruck Hyperglykämie Faktor VII Von-WillebrandFaktor Adipositas Inflammation (ZytokinKaskade) Proinflammatorisch e Zytokine (IL-1, IL-6, TNFa, Interferon) Apoptose Kontraktile Dysfunktion Vaskuläre Permeabilität Lungenödem Myokardnekrose Autonome neurokardiale Dysfunktion Katecholamin e HerzfrequenzVariabilität Ventrikuläre Arrhythmien Toxische Myokardeffekte Plötzlicher Herztod, Mortalität Biologie der InterferonSignaltransduktion GÖTTINGEN Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT-Proteine) Zytokin-abhängige Transkriptionsfaktoren Modulare Domänenstruktur Sieben verschiedene Kristallstruktur von DNAgebundenem STAT-Proteine STAT1 Induzierbare nukleäre Akkumulation Kinasen Tyrosin-Phosphorylierung durch JAK-
