Concepts for the treatment of atrial fibrillation

Concepts for the treatment of atrial fibrillation
Wolfgang Herzberg, Jan Herzberg
28.4.2016
Die Erregungsausbreitung des Myokards ist eine Kombination aus kontinuierlich fortschreitender
Membrandepolarisation („Zündschnur“) und fernwirkend ausgelöster Erregungen durch magnetische
Summationsfelder. Letztere sind zusammen mit dem Purkinje System dafür verantwortlich, dass die
Gesamtdepolarisationszeit der beiden Kammern nur bei etwa 100ms liegt. Damit ein Magnetfeld
eine Depolarisation auslösen kann, muss die zu erregende Membran in einer parallelen Ebene zur
primär erzeugenden Membran liegen. Ist das nicht der Fall, dann können nur Teilvektoren des
ursächlichen Induktionsspannungsvektors zur Wirkung kommen. Ist die zu erregende Membran aber
gar um 90° zur primären Membran gestellt, dann nimmt der Teilvektor den Betrag zero an und das
Magnetfeld geht wirkungslos durch diese Membranwand hindurch.
An den Einmündungen der Pulmonalvenen des Vorhofes können derart senkrecht aufgestellte
Myokardmanschetten im Laufe des Lebens entstehen und wachsen (systolischer Zug an den
Pulmonalvenen und Vorhofdilatation) (Abb.1+2).
Abb.1 Längsschnitt durch eine von oben in der Vorhofmyokardwand einmündende Pulmonalvene. Die Wellenlinie bezeichnet die
magnetische Hauptfeldebene einer physiologisch organisierten Myokardstruktur.
Abb.2 Längsschnitt durch eine von oben in der Vorhofmyokardwand einmündende Pulmonalvene. Die Wellenlinie bezeichnet die
magnetische Hauptfeldebene der Myokardwand. Das gepunktete Areal der Manschette deutet die um 90° abgelenkte Binnenstruktur der
Myokardmanschette an.
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Was geschieht, wenn eine Vorhof-Erregungswelle auf einen Pulmonalveneneingang zuläuft (Abb.3)?
Die sich von links nach rechts ausbreitende myokardiale Erregungswelle ist von einem Magnetfeld
umgeben. Die magnetische Feldstärke ist in der Ebene der erregten Membranen am größten (fetter
roter Balken). In einem Winkel (α) zu dieser Ebene nimmt die Feldstärke (H) gemäß (Hα = H0° ∙ cosα)
ab. Bei (α = 90°) wird (H90° = 0). Die unterschiedlichen Feldstärken sind durch die jeweilige Dicke der
roten Balken symbolisiert – je schwächer die Feldstärke desto dünner der Balken. Das wirkende
Magnetfeld kann prinzipiell nur solche Membranen depolarisieren, die mehr oder weniger parallel
zur Ursprungsmembranebene liegen und deren spannungsabhängige Na+ Ionen Kanäle dieselbe
Ausrichtung besitzen – isoelektrisch sind. Diese Kriterien sind in der Manschette nur für die jeweils
oberen Zellmembranen erfüllt. Nur die ausreichend starken Feldstärken erzeugen am Ort der Na+
Ionen Kanäle die kritische Depolarisation, mit welcher die Erregung ausgelöst wird. Mit fetten roten
Balken sind die beiden Membranen bezeichnet, die kritisch erregt werden. Da sich gegenüber
liegende Membranen magnetisch nicht gegenseitig depolarisieren können (die Na+ Ionen Kanäle sind
diametral entgegengesetzt positioniert), kriecht die Erregungswelle wie eine Zündschnur allseits über
die Membranen der jeweils depolarisierten Zellen. Die Erregung läuft dabei auf die primär
auslösende Erregungswelle zu (offene rote Pfeile). Die blau umrandeten Zellen können von den
grenzwertig gerade noch depolarisierten Zellen nicht mehr erreicht werden, da die initial erzeugten
Magnetfelder für ein Überspringen der Kluft zwischen den Zellgrenzen zu gering sind. Beide
Erregungswellen (offene rote Pfeile) laufen aufeinander zu und erlöschen nach vollständiger
Depolarisation aller erreichbaren Membranen.
Abb.3 Die waagerechte Kästchenreihe symbolisiert die Myokardzellen der Vorhofwand. Rechts im Bild ist ein Pulmonalvenenabgang
symbolisiert. Links im Bild symbolisiert der fette rote Balken die Depolarisationswelle. Die Ausbreitungsrichtung wird durch den offenen
Pfeil angezeigt. Der große gefüllte rote Pfeil links im Bild zeigt den Induktionsspannungsvektor des Magnetfeldes an. Die strahlenförmigen
Linien symbolisieren die magnetische Depolarisierung der Umgebung. Je dünner die Linie desto schwächer das Magnetfeld. Mit fetten
roten Balken sind die beiden Membranen rechts im Bild bezeichnet, die kritisch erregt werden. Da sich gegenüber liegende Membranen
magnetisch nicht gegenseitig depolarisieren können, kriecht die Erregungswelle wie eine Zündschnur allseits über die Membranen der
jeweils depolarisierten Zellen. Die Erregung läuft dabei auf die primär auslösende Erregungswelle zu (senkrechte offene rote Pfeile). Die
blau umrandeten Zellen können von den grenzwertig gerade noch depolarisierten Zellen nicht mehr erreicht werden, da die initial
erzeugten Magnetfelder für ein Überspringen der Kluft zwischen den Zellgrenzen zu gering sind. Beide Erregungswellen (offene rote Pfeile)
laufen aufeinander zu und erlöschen nach vollständiger Depolarisation aller erreichbaren Membranen.
Die blau geränderten Zellen bleiben also unerregt. Da alle Myokardiozyten aufgrund ihrer Na+ Ionen
Leckkanäle die Fähigkeit zur Selbsterregung besitzen (Automatie), erzeugen sie eine eigene
Depolarisationswelle, die im geeigneten Moment eine Depolarisation des gesamten Vorhofes
auslösen kann.
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Zwei voneinander unabhängige Trends befördern die Erzeugung einer Myokardzellisolation in den
pulmonalen Myokardmanschetten:
1. Die Manschetten werden durch Materialermüdung aufgrund der systolischen Dehnungslast
(„Stempelbewegung“ der Klappenebene) stetig breiter.
2. Durch eine akute Dilatation des linken Vorhofes wird die Myokardwand ausgedünnt mit der
Folge schwächerer synchroner Summationsmagnetfelder. Konnte ein Magnetfeld vor der
Dilatation die Manschetten gerade noch vollständig depolarisieren, so entsteht nun spontan
bei schwächeren Feldern eine Myokardzellisolation.
Wie kann man vor diesem theoretischen Hintergrund das Vorhofflimmern verhindern bzw.
beseitigen?
Die dem Stand der Technik gemäße Antwort lautet: „mit der Ablation“.
Nun zeigt aber die hohe Rate frustraner und mit Rezidiven belasteter Ablationen, dass diese
Therapieform zur Zeit nur die beste aller schlechten ist. Warum?
Solange die atrialen Magnetfelder groß genug sind, um die Auslenkungshöhe der
Myokardmanschetten kritisch zu depolarisieren, können keine ektopischen Herde entstehen. Wenn
nun diese Auslenkungen zu groß werden oder die Magnetfelder relativ zu schwach, dann beginnt die
Myokardzellisolation am freien Rand der pulmonalen Myokardmanschetten. Da aber die
Myokardzellisolation eine spezifische Wirkung von Magnetfeldern ist, gilt die Parole: „Die
Magnetfelder müssen groß genug sein, um die Entstehung von Myokardzellisolation verhindern zu
können – oder sie sollten besser ganz verschwinden“. An dieser letzteren Forderung nun arbeitet sich
die Vorhofablation ab. Zum einen erklären sich die Therapieversager aus der Tatsache, dass die
Therapeuten ihren „Feind“ noch nicht kennen. Zum anderen aber ist es fraglich, ob die
Therapieerfolge deutlich besser werden können, wenn sie ihren „Feind“ kennen würden. Darüber
sollen nun theoretische Überlegungen angestellt werden.
Wenn man die erregungsbedingte Entstehung von magnetischen Summationsfeldern schwächen will,
dann muss man die Dichte isoelektrisch orientierter Na+ Ionen Kanäle im Raum reduzieren. Dadurch
würde die Anzahl synchron depolarisierter Na+ Ionen Kanäle verringert, das induktiv-magnetische
Summationsfeld kleiner und die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Erregung geringer. Da die
Hämodynamik der Vorhöfe für die gesamte Herzleistung von nur nachgeordneter Bedeutung ist, sind
die nach der Ablation entstandenen funktionellen Einbußen hinnehmbar. Das nur vordergründig
simpel klingende operative Ziel hat tatsächlich aber viele „Haken und Ösen“:
1. Die Reduzierung der Kanal-Dichte im Raum bedeutet, dass eine endokardseitige Ablation die
ganze Gewebstiefe der Myokardwand berücksichtigen muss.
2. Da im Ergebnis nur die Schwächung jener Magnetfelder entscheidend ist, die im Niveau des
Epikard entstehen (Abb.3), findet die Ablation rein technisch betrachtet auf der falschen
Seite der Myokardwand statt.
3. Wo entstehen die größeren Magnetfelder? Sie entstehen dort, wo die Myokardwände dick
sind. In welchem Abstand zum Manschettenrand muss man sie empfindlich reduzieren?
Theoretisch gibt es für jedes Magnetfeld einen optimalen Abstand zum Manschettenrand,
der einerseits dicht genug am Manschettenrand ist und andererseits nicht zu dicht, um durch
wachsende Auslenkungen (α) die Feldstärke am Ort der Wirkung zu sehr zu schwächen. Da
wir die Feldstärken der real entstehenden Magnetfelder nicht kennen, können wir den
„optimalen Abstand“ auch nicht festlegen.
4. Wenn wir die Magnetfelder womöglich nicht ausreichend schwächen können, bliebe nur, die
Ektopie zu akzeptieren und die Manschette zirkulär „einzuzäunen“, damit die ektopischen
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Erregungen nicht auf den gesamten Vorhof übergreifen können. Einzäunen bedeutet aber,
einen geschlossenen und transmural komplett durchgreifenden Nekrosering zu schaffen.
Zudem muss der „Nekrosegraben“ breit genug sein, damit die Magnetfelder der ektopischen
Erregung diesen nicht überspringen können. Als Schwachstelle reicht EINE Myokardzelle,
damit das Signal den Ring verlassen kann.
5. Eine zunächst ausreichend breite und frische Nekrosestraße verliert auf dem Wege ihrer
Heilung und terminalen Vernarbung ihre ursprüngliche Breite. Die intakt gebliebenen
Myokardzellen wandern wieder zusammen und erhöhen zum einen wieder die Kanaldichte
im Raum und zum anderen die Chance für ektopische Magnetfelder, dieses Narbenfeld doch
wieder zu überwinden.
Fazit:
„Einzäunen“ ist operativ-strategisch keine realisierbare Option. Lediglich die Schwächung der
Magnetfeldentstehung kann operativ-technisch erreicht werden. Da die Feldstärke der Magnetfelder
u.a. von der myokardialen Wanddicke abhängig ist, muss die Ablation diese strategisch
berücksichtigen: höhere Dichte der Ablationspunkte und breitere Punktestrassen bei großer
Wanddicke. Dennoch bleibt der Therapieerfolg – vor allem der langfristige – ungewiss. Dieses Manko
ließe sich erst dann beseitigen, wenn man die magnetischen Aktivitäten schon während der Ablation
messen und so definierte Operationsziele ansteuern und kontrollieren könnte.
Nun gibt es noch eine gänzlich andere Alternative, die, wenn sie funktionieren könnte, ein hohes
Maß an technischer Eleganz und Ergebnisqualität besitzen würde: die inverse Vorhofstimulation.
Es ist lange bekannt und in vielen Experimenten nachgewiesen, dass ein unterdrücktes Sinus-Signal
zu einer Vorhoferregung führt, die vom AV-Knoten ausgeht und im EKG zu einem „negativen P“ führt
(Abb.4).
Abb.4 Reizung des AV-Knotens mit der Thermosonde nach Ausschaltung des Sinusknotens. Reizung des vorhofnahen
Abschnittes (links), des mittleren Abschnittes (Mitte), des kammernahen Abschnittes (rechts); unterer Block: die zugehörigen
EKG-Ableitungen
Das bedeutet, dass eine endokardseitige Vorhofstimulation die lumenwärts weisenden
Membranebenen als initiale Erregungsebenen festlegt, die sinuidale Stimulation hingegen die
außenseitigen Membranen der Kardiomyozyten initial belegt. Die jeweils dabei entstehenden
Magnetfelder sind zueinander invers – die Induktionsspannungsvektoren sind gegeneinander
gerichtet. Da letztere das EKG-Signal erzeugen, ist das „P“ des Sinusknotens positiv und das des AV28.4.2016
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Knoten negativ. Im Hinblick auf die Ektopie der pulmonalen Myokardmanschetten ist dieser
Unterschied entscheidend (Abb.5).
Wenn das initiale Magnetfeld in der lumenseitigen Membran entsteht (unten in Abb.5), depolarisiert
es auch die unteren Membranseiten der Myokardzellen der pulmonalen Manschetten. Die dort
ausgelöste Erregung bewegt sich nun von der initialen Erregungswelle fort in Richtung freier Rand
der Manschette. Die Manschette wird somit vollständig depolarisiert und Myokardzellisolationen
können nicht entstehen.
Abb.5 Wenn das initiale Magnetfeld in der lumenseitigen Membran entsteht (unten), depolarisiert es auch die unteren Membranseiten der
Myokardzellen der pulmonalen Manschette (rechts im Bild). Die dort ausgelöste Erregung bewegt sich nun von der initialen Erregungswelle
fort in Richtung freier Rand der Manschette (offene Pfeile). Die Manschette wird somit vollständig depolarisiert und
Myokardzellisolationen können nicht entstehen.
Einen dafür erforderlichen Vorhofschrittmacher zu legen ist technisch kein Problem. Ein Problem
kann es aber sein, lückenlos dafür zu sorgen, dass der Sinusknoten KEINE eigene Vorhoferregung
auslösen kann. Kann er gelegentlich doch die Führung zurückerlangen, dann reicht schon eine
Systole, um wieder einen Ektopie-Focus in Betrieb zu setzen; denn ein einmal begonnenes
Vorhofflimmern wird durch die inverse Stimulation nicht beseitigt. Dazu wäre eine Defibrillation
erforderlich. Wie also kann man einerseits den variablen Sinusrhythmus weiterhin als Schrittmacher
benutzen und dennoch die Depolarisation nicht vom Sinusknoten ausgehen lassen?
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