2016_Berg T Akute Hepatitis-FHF_Final_END2 [Kompatibilitätsmodus]
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Akute Hepatitis – Fulminantes Leberversagen Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Leber- und Studienzentrum am Checkpoint, Berlin Akute Hepatitis: Leitsymptom? Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome) Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome) Keine erweiterten Gallenwege in der Sonographie (intrahepatische Cholestase) Doppelflintenphänomen Akute Hepatitis - Management • Schweregrad – Risiko für Leberversagen? • Ätiologie • Indikation für Therapie • Verlaufsdokumentation • Chronischer Verlauf? Akute Hepatitis - Ätiologie • Virushepatitis (A-E, Non-A-E?) • Medikamentös • Autoimmun • Vaskulär, ischämisch • Metabolisch-toxisch • Begleithepatitis (systemische Infektion), virale Infektionen (nicht Hepatitisvirus-Infektion) • Malignom-Infiltration • Schwangerschaft Differentialdiagnostik akute Hepatitis asymptomatisch leichte, uncharakterische Allgemeinsymptome symptomatisch Fieber Schmerzen Begleiterkrankungen (Schwangerschaft) primäre Lebererkrankung wahrscheinlich primäre Lebererkrankung unwahrscheinlich (Virushepatitis, autoimmun, medikamentös) (z.B. Begleithepatitis bei systemischer (Virus)Infektion, vaskulär, Schock) Akute Hepatitis: Bedeutung der Transaminasen für die Differentialdiagnostik Konstellation AST > ALT Verdachtsdiagnose AST > 5000 IU/l (>100 x ULN) Toxisch (Paracetamol, Amanita) Ischämisch/Schock ALT > AST GGT/AP > ALT Bili > ALT ALT ~ 2000 IU/l (~ 50 x ULN) Virushepatitis, AiH (Medikamente) Toxisch/Infiltration Sepsis/Toxisch ULN = oberer Normwert; AiH = autoimmune Hepatitis Akute Hepatitis: Allgemeines Management ALT > 1000 IU/ml Quick > 70% 40-70% < 40% unkomplizierte akute Hepatitis? beginnendes akutes Leberversagen? Notfall: Transplantationszentrum Akute Hepatitis: Diagnostischer Algorithmus • Anamnese – Reise – Parenterale Risikofaktoren – Medikamente, andere Noxen (z.B. Pilze,…) • Abdomensonographie (Doppler) – Lebervaskularisation (Lebervenen/Pfortader) (Gallenwege) – Infiltration – Aszites • Labor – Hepatitis-Serologie, Auto-Antikörper, u.a. Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik • „Was häufig ist - ist häufig“ • Hauptursachen für akute Hepatitis ± Ikterus – Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) – Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose – Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?) Virologische Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 1 • anti-HAV-IgM − falls positiv: Hepatitis A gesichert • Anti-HEV IgG und IgM + HEV RNA (Serum, Stuhl) – falls IgM und/oder HEV-RNA positiv: Hepatitis E gesichert • HBsAg, anti-HBc-IgM – falls positiv: Hepatitis B gesichert • anti-HCV (ELISA) – falls positiv: Hepatitis C wahrscheinlich – falls negativ: Hepatitis C nicht ausgeschlossen Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 2 • HCV-RNA (PCR): wenn positiv HCV Infektion gesichert • HBV-DNA (quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen • Anti-HDV (bei positivem HBsAg) HDV = Hepatitis Delta Virus Hepatitis A 2 Persistenz der HAV und HBV Impfantwort Beran J et al. Vaccine 2010; 28: 5993 Adoleszente 12-15 Jahre (n=300) Impfstrategie Verlauf nach 10 Jahren 0 – 6 Monate 0 – 1 – 6 Monate Anti-HAV Anti-HBs Anti-HAV Anti-HBs 100% 86% 100% 85% 41 Hepatitis A • Fäkal-orale Infektion • Risiko für fulminante Hepatitis < 1% • Kein chronischer Verlauf aber… • rekurrenter Verlauf möglich – meist cholestatisch, Dauer bis zu 12 Monaten – Klinik: Pruritus und erneut Ikterus, Gallensäuren erhöht • Keine spezifische Therapie • Lebenslange Immunität Fensterphase der IgM Antikörper in der Diagnose der akuten Hepatitis A Lee HK et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25(6):665-668 021 HAV Epidemiologie in den USA Klevens RM et al. Arch Intern Med 2010; 170: 1811-1818 N=1156 (Hepatitis Surveillance 2005-2007 – Population 29.8 Mio) Risikofaktoren (Jährliche Inzidenzrate 1.3 auf 100.000 Einwh.) 38 Epidemiologie • Die erwachsene Bevölkerung der westlichen Industrieländern ist zunehmend suszeptibel gegenüber einer HAV Infektion • Die Transmissionswege verändern sich in einer „globalisierten“ Welt 0 Hepatitis-A-Outbreak in Europa – assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:21192 15 Hepatitis-A-Outbreak in Europa – assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:21192 15 Hepatitis-A-Outbreak in Europa – assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:21192 • n = 1.589 Hepatitis-A-Fälle von Januar 2013 bis August 2014 • 70 % der Fälle wurden für eine mediane Zeit von 6 Tagen stationär behandelt • n = 2 HAV-bezogene Todesfälle 15 Frequenz in der Erkrankungs- und Komplikationshäufigkeit der HAVInfektion in den USA von 1999–2011: eine neue Sorge für Erwachsene? Ly KN et al. J Infect Dis 2015;212:176–182 16 Gründe für fulminanten Verlauf der Hepatitis A? Hintergrund 1. Virale Virulenz-Faktoren (?) 2. Alter des Patienten 3. Koinfektionen (?) 4. Genetik (?) 46, 47 Silibinin Mariendistel Legalon® SIL Zugelassen für Therapie der Knollenblätterpilz-Intoxikation grüner Knollenblätterpilz Neue Therapieoptionen für HAV-Infektion? Esser-Nobis K et al. Hepatology 2015;62:397-408 i.v. Silibinin HCV Silymarin (orale Form) HCV 17 Hepatitis E Virus Infektion Aggarwal R et al. Hepatology 2011; 54: 2218 Hepatitis E Virus (HEV) Epidemiologie Benckert J et al. Pharm Unserer Zeit. 2011 Jan;40(1):25-9 Phylogenetische Verwandschaft der Orthohepevirus A Isolate in verschiedenen Wirten Debing Y et al. J Hepatol 2016 20 Hepatitis E Virus Transmission Kamar N et al. Lancet 2012; 379(9835):2477-88 Epidemiologie der Hepatitis E Khuroo MS et al. J Viral Hepat 2015 19 Hepatitis E Virus Infektion – Spektrum Kamar N et al. Lancet 2012; 379:2477-88 A = akute ikterische Hepatitis (häufiger bei Männern im höheren Alter und Personen mit > 22 Units Alkohol/ Woche, hohe Mortalität bei Personen mit chron. Lebererkrankung) B = chronische Hepatitis E (nur HEV Typ 3) C = Fehldiagnose DILI, oft ikterisch, HEV Typ 3 Infektion D = Neurologische Schädigung (HEV Typ 3 ist neuropathogen) E = Unterschiedliche klinische Syndrome (GN, …?) Hepatitis E • Fäkal-orale oder zoonotische Infektion • Meist inapparenter Verlauf • Risiko für fulminante Hepatitis? – Bei HEV Typ 1 > 5%?, milderer Verlauf bei HEV Typ 3? – Schwangerschaft = Risiko für fulminanten Verlauf (bis 20%) • chronischer Verlauf bei Immunsuppression • Therapie – Bei akuter Hepatitis: keine Therapie etabliert, bei beginnendem Leberversagen Ribavirin (ca. 10-15 mg/kg) – Bei chronischer Hepatitis: Ribavirin Mittel der Wahl (Peg-Interferon auch wirksam), Reduktion der Immunsuppression • Wahrscheinlich lebenslange Immunität Chronische Hepatitis E nach Organtransplantation Kamar N et al. Gastroenterology 2011; 140:1481 29/85 (34%) 56/85 (66%) 67 HEV - Gewebetropismus Debing Y et al. J Hepatol 2016 20 Extrahepatische Manifestationen der HEVInfektion – aktuelle Übersichten Bazerbachi F et al. Gastroenterol Rep (Oxf) 2016;4:1–15 28 Extrahepatische Manifestationen der HEV Infektion Hepatitis B 2 Akute Hepatitis B • Risiko für fulminante Hepatitis ca. 1% • Risiko für chronischen Verlauf (Viruspersistenz > 6 Mon.) – Bei Kindern/Neugeborenen ca. 90% – Bein Erwachsenen < 10% – Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf • Differenzierung zw. akuter Hepatitis und akutem Schub bei chronischer Hepatitis B kann schwierig sein • Indikation zur Therapie? Therapieindikation bei akuter Hepatitis B: DGVS Leitlinie 2007 und 2011 Therapie der spontanen HBV Reaktivierung mit akutauf-chronischem Leberversagen Gark H et al. Hepatology 2011; 53: 774 Akute Hepatitis B: Verlaufsdiagnostik • Transaminasen, Quick (Bilirubin) • HBsAg, HBeAg, anti-HBe wöchentlich als Verlaufskontrolle • anti-HBs-Bestimmung nach HBsAg-Elimination • HBV-DNA (qualitativ/ quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen • Anti-HDV? HDV = Hepatitis Delta Virus Hepatitis C 2 Akute Hepatitis C • Risiko für fulminante Hepatitis: nein (extrem selten) • Risiko für chronischen Verlauf hoch! – Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf: ca. 80% – bei symptomatischer Hepatitis C: 50-80% – Männer > Frauen – Genetische Faktoren: Interferon Lambda 4 Genotyp (IFNL4 [IL28B]) – Viruskinetik (Verlauf der HCV RNA) nach Beginn der Symptome Erster Serum HCV-RNA-Nachweis nach akuter HCVInfektion beim Menschen und Schimpansen Schimpansen (n=25) Menschen (n=9) 32/34 (94%) 0 2 5 18 10 7 14 21 ≥ 28 J. Hoofnagle. Hepatology 2002; 36: S21 Verlauf bei akuter HCV-Infektion HCV-RNA 1500 60 1200 ALT (U/l) 600 25 500 20 400 15 300 10 200 HCV-RNA (IU/ml x 103) Therapiebeginn 5 100 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Monate Berg et al. Hepatology 2003; 37:1495 Akute Hepatitis C • Therapie? – Generell indiziert – 2 Alternativen: – A) Therapie bei Diagnosestellung (bevorzugt) – B) Therapie, wenn HCV RNA zu Monat 3 noch positiv (da dann sehr hohe Wahrscheinlichkeit für chronischen Verlauf) – Auch bei spontanem Virusverlust (HCV RNA negativ) Verlaufskontrollen erforderlich, da später Relapse möglich – Therapeutika – Früherer Standard: Peg-IFNa plus Ribavirin für 24 Wochen – Zukunft/Heute: 6 Wochen Interferon-freie DAA Therapie DAA = direct acting antivirals State of the Art 45 Anhaltende Virologische Responseraten (N=20) 45 Akute Virushepatitis Hepatitisvirus Infektion HAV Chronischer Verlauf Nie Fulminantes Leberversagen <1% Therapie Nein Mariendistel (Silymarin p.o.) HEV HBV* Nur bei Neugeborene Immunsuppression >90% (ca. 50%) Erw. < 10% HCV 50-80% ? Ca. 1%** 1% Rarität Ribavirin bei schwerem Verlauf Nukleos(tidAnaloga bei schwerem Verlauf Interferon (direkt antiviral wirksame Substanzen) *HDV Superinfektion > 90% chronischer Verlauf; **in Indien bei Schwangeren > 50% (HEV Genotyp 1) Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik • „Was häufig ist - ist häufig“ • Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus – Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) – Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose – Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?) AiH Status in Japan (Nationwide Survey) Abe M et al. J Gastroenterol 2011; 46: 1136 Histologische Diagnose % Patienten (N=871 von 1.056) Akute Hepatitis 11% Chronische Hepatitis 82% Cirrhose 6% (1% andere Diagnose) Einfacher Score für die Diagnose AiH Hennes EM et al. Hepatology 2008; 48: 10 Variable Grenzwerte Punkte ANA oder SMA ≥ 1:40 1 ≥ 1:80 2 oder LKM-Ak ≥ 1:40 2* oder SLA/LP-Ak positiv IgG > oberer Normwert 1 > 1.10 x oberer Normwert 2 Leberhistologie (Nachweis vereinbar mit AiH 1 einer Hepatitis ist notwendige Voraussetzung) typisch für AiH 2 Keine Virushepatitis Ja 2 *Maximale Punktzahl für alle Autoantikörper ist 2 ≥ 6 Punkt: AiH wahrscheinlich ≥ 7 Punkt: AiH gesichert Original revidierter AiH Diagnose-Score Czaja Aj. Hepatology 2008; 48: 1540 Alvarez et al. J Hepatol 1999; 31: 929 Fall-Demonstration • 45 Jahre, männlich. • Labor: ALT 2575 U/l, AST 1036 U/l, AP 164 U/l, GGT 171 U/l, Bilirubin 1.8 mg/dl, IgG 1703 mg/dl, γ-Glob. 19.9 rel%. • Hepatitisserologie negativ • ANA 1:160, SMA-Ak positiv, LKM-Ak, SLP (LP-Ak), AMA negativ, Fall-Demonstration • Anamnese: • Vor 1 Jahr akute Hepatitis mit Ikterus. • Leberbiopsie: Nachweis einer mittelgradig-floriden portalen und lobulären Hepatitis mit geringer portaler Gallengangsproliferation. • Spontane Normalisierung der Transaminasen. • Keine weitere Verlaufsdokumentation Ätiologisch unklare akute Hepatitis: Notwendigkeit der Verlaufsdokumentation ALT ± Ikterus Monate Autoimmune Hepatitis (AiH) Fall • Patientin, 58 Jahre • 09/2002 Ikterus • Labor: Bilirubin 15 mg/dl (15 fach); ALT 1039 U/L (50 fach); GGT 300 U/L (15 fach); AP normal. • Anamnese: Donepezil seit 3/02, moderat C2 • Leber-Histologie: hydropisch regressive Epithelveränd., ältere Massennekrosen, hepatitische Reaktion der Portalfelder (Beurteilung: schwerer med-tox. Leberschaden) Fall • Labor 11/02: – Bilirubin 5 mg/dl (5 fach); – ALT 255 U/L (10 fach); – GGT 241 U/L (10 fach); AP normal. – IgG 1035 mg/dl; γ-Globuline 17 rel.% • Labor 12/02: – Bilirubin 8 mg/dl (8 fach); – ALT 566 U/L (28 fach); – GGT 409 U/L (10 fach); AP 333 U/l. Procedere? Weitere Diagnostik? Fall – Diagnose AiH • Autoimmundiagnostik wh: SLA/LP-Ak positiv! IgG und Gamma-Globuline normal! • Beginn einer Steroidtherapie (3.12.02) • Labor 19.12.02: – Bilirubin 1.8 mg/dl (1.8 fach); • ALT 68 U/L (3 fach); • GGT 119 U/L (6 fach); AP normal. • Labor 9.1.03. – Bilirubin 0.8, – ALT 23 U/l, GGT 50 U/l Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik • „Was häufig ist - ist häufig“ aber….. • „man muss auch die seltenen Ursachen kennen“ Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen • Paracetamol • Halothan • Antiinfektiva (Isoniazid, Rifampicin, Tetracyclin, Zidovudin) • Schmerzmittel (NSAR, Diclofenac) • Neurologie: Phenytoin, Carbamazepin • Phenprocoumon • Verapamil, • Kokain, Ecstasy • und viele andere…. Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen • • • • • • • • • Paracetamol Halothan Isoniazid, Rifampicin Diclofenac u.a. NSAR Phenytoin, Carbamazepin Phenprocoumon Verapamil, Tetracyclin, Zidovudin Kokain, Ecstasy Paracetamol-Intoxikation: Therapie • Indikation: Paracetamoldosis > 7.5 g (bzw. ≥ 140 mg/kg) • initial (bis 4 h) evtl. Magenspülung, Kohle • N-Acetyl-Cystein (bis zu 36-80 h post expos.) – 150 mg/kg KG i.v. in 200 ml G5% über 15 min. – 50 mg/kg KG i.v. in 500 ml G5% über 4 h – 100 mg/kg KG i.v. in 1000 ml G5% über 16 h • Bei Therapiebeginn ≤ 8 h: stets protektiv 10-24 h: Hepatotoxizität: 26% Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik • „Was häufig ist - ist häufig“ • Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus – Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) – Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose – Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?) Weiterführende Diagnostik bei unklarer akuter Hepatitis non-A-E • Akuter Morbus Wilson? (bei jungen Patienten) – Kupfer, Coeruloplasmin, freies Hämoglobin, AP niedrig! • Intoxikationen (medikamentös, bakteriell...)? • Nicht-Hepatitisvirus-Infektionen? • Vaskuläre Erkrankungen/ischämische Hepatitis? Begleithepatitis bei systemischer Virus-Infektion: Erregerspektrum • Herpesviren – HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, 7, (8) • Adenoviren • Parvovirus B19 • Enteroviren (Coxsackie-, Echoviren) • Masern-, Röteln-Virus • Exotische Viren (hämorrhagisches Fieber) – Gelbfieber-, Hanta-, Dengue-Virus, u.a.) Begleithepatitis bei bakteriellen Infektionen • Ikterus und Leberversagen bei Sepsis • Sehr seltene Ursachen – M. Weil (Leptospirose) Fall-Demonstration • Patient, 35 Jahre, keine internistischen Vorerkrankungen • Notaufnahme: Fieber bis 39.6°C, deutliches Krankheitsgefühl. • Anamnese: seit 14 Tagen grippale Symptome (Therapie mit Ibuprofen, Metamizol, Cefixim) • Hepatosplenomegalie, Lymphknoten cervical • Labor: Transaminasen/Cholestaseparameter ↑ Fall-Demonstration: Labor ALT 322 U/l AST 191 U/l AP 330 U/l GGT 216 U/l Leukozyten 7.8/nl Lymphozyten CRP 52% 0.53 mg/dl Fall-Demonstration: Differentialblutbild Diagnose: CMV-Infektion mit Begleithepatitis Serologie (ELISA) CMV-IgM positiv CMV-IgG negativ CMV-APAAP (p65) positiv CMV-PCR positiv Therapie bei akuter Hepatitis Hepatitis A und E Hepatitis B Hepatitis C AiH Hepatitische MedikamentenReaktion Herpesviren Budd-Chiari-S. Nein Nukleos(t)id-Analoga bei schwerem Verlauf (Quick-Abfall) Peg-Interferon (24 Wochen) Steroide Steroide ± N-Acetylcystein nur bei fulminantem Verlauf TIPS Akutes Leberversagen (ALV) Definition: Kurzfristige Entwicklung einer schweren Leberinsuffizienz und Enzephalopathie bei zuvor gesunder Leber (≤ 24 Wochen) Akutes Leberversagen (ALV) Management • Ätiologische Abklärung • kausale Therapieoptionen? • Prognoseabschätzung/ Zeitpunkt der Indikationsstellung zur OLT • Intensiv-medizinisches Management Akutes Leberversagen in 11 Universitätszentren in Deutschland Hadem J et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 N=109 Drugs 2 Beziehung zwischen Leberfunktion und intracraniellem Druck (ICP) Spontane Besserung, Therapie oder Transplantation Leberfunktion ICP ICP-Monitoring und Therapie (‘Bridging’) Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Virushepatitis B Paracetamol (Medikamente) Kryptogen/Autoimmun Budd Chiari-Syndrom M. Wilson Begleithepatitis (Herpesvirus) Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Therapie Nukleos(t)id-Analoga NAC Antidot (Steroide?) Steroide TIPS Trientine, D-Penicillamin, MARS? z.B. Aciclovir Silibinin (NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Virushepatitis B Paracetamol (Medikamente) Kryptogen/Autoimmun Budd Chiari-Syndrom M. Wilson Begleithepatitis (Herpesvirus) Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Therapie Nukleos(t)id-Analoga NAC Antidot (Steroide?) Steroide TIPS Trientine, D-Penicillamin, MARS? z.B. Aciclovir Silibinin (NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein Leberunterstützungsverfahren Stadlbauer V et al. Metab Brain Dis 2009 32,43 Indikation zur OLT bei ALV: King’s Kollege Kriterien Ätiologie Paracetamol modifziert Nicht-Paracetamol Ein Kriterium pH < 7.3 (nach Volumengabe) Mehrere Kriterien • INR > 6.5 • Krea > 3.4 mg/dl • HE Grad III-IV art. Laktat > 3.0 mmol/L (nach Volumengabe) INR > 6.5 3 der Kriterien: •INR > 3.5 •Bili > 17.4 mg/dl •Alter < 10 oder > 40 J. •Zeit Ikterus bis HE > 7 d •Ätiologie Non-A-C Hepatitis oder Medikamente O’Grady et al. Gastroenterology 1989; 97: 439. Bernal W et al. Lancet 2002; 359:558 Überleben nach Lebertransplantation bei Patienten mit akutem Leberversagen (ALV): Lee WM et al. Hepatology 2008; 47: 1401
