Humangenetik

Humangenetik
Letzte Aktualisierung: 08.12.2015 00:15
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Allgemein
Begriffe
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Aneuplodie: numerische Chromosomenaberration, bei der Chromosomen zusätzlich vorhanden sind oder
Fehlen
Antizipation: Früher Erkrankungsbeginn in nachfolgenden Generationen
Carter-Effekt: gehäufte Wiederauftreten von multifaktoriell vererbten Krankheiten, wenn das seltener
betroffene Geschlecht betroffen ist
o z.B. hypertrophe Pylorusstenose: 80% Männer betroffen – Frauen die erkrankt waren, bekamen
gehäuft Kinder die ebenfalls erkrankten als bei erkrankten Männern
Compound-Heterozygotie: zwei unterschiedlich mutierte Allele des gleichen Gens liegen vor
Dominant-negativer Effekt: dominante Mutation unterdrückt Wirkung des Wildtyp-Allels
Heterogenie: gleicher Phänotyp kann durch verschiedene Gene entstehen (nicht gemeinsam)
Haplotyp: Verknüpfung bestimmter Allele an benachbarten Loci.
Pleiotropie: Kontrolle mehrerer phänotypischer Merkmale durch ein Gen.
Locus-Heterogenität: Dieselbe Erkrankung kann durch Mutationen in unterschiedlichen Genen verursacht
werden
Polygenie: mehrere Gene gemeinsam an der Ausprägung eines Phänotyps beteiligt
Akrozentrische Chromosomen: 13, 14, 15, 21, 22 und Y
Zytogenetische Verfahren
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Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
o Nachweis von Chromosomenaberrationen, welche im konventionellem Karyogramm entgehen
o Fluoreszenz-markierte DNA-Sonden binden an spezifische Stellen am Chromosom
o whole chromosome paints: balancierten Translokationen
Bänderungstechnik – Auflösung: ca. 4-10Mb (4-10 Mio. Basenpaare)
Genetisch bedingte Krankheiten
Autosomal-dominante Krankheiten
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Retinoblastom, HNPCC, Erblicher Brust- und Eierstockkrebs – siehe Tumorsyndrome
Achondroplasie
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Häufigkeit: 3:100.000, häufigste generalisierte Skelettdysplasie, 100% Penetranz
Genetik: Gendefekt auf Chromosom 4
Klinik: disproportionierter Kleinwuchs mit großem Schädel, Achsenfehlstellung der Beine
Marfan-Syndrom
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1-2:10.000, 25% Neumutation, 100% Penetranz
Genetik: Fibrillin-Gen (65 Exons)
o Fibrillin: Protein der extrazellulären Matrix und Baustein der Mikrofibrillen in elastischen und
nichtelastischen Geweben
o Variable Expressivität
Klinik:
o Skelettsystem: Überlänge Extremitäten, Kielbrust, Skoliose >20°, Plattfüße, Gelenküberbeweglichkeit
o Augen: Subluxation Linse, schwere Myopie
o Spontan-pneumothorax
o Herz-Gefäßsystem: Herzklappenfehler, Aortendissektion
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Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Morbus Recklinghausen)
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1:3.500, 50% Neumutation, 100% Penetranz
Genetik: Neurofibromin-Gen
o Neurofibromin ist intrazelluläres Signalmolekül
o Variable Expressivität
Klinik:
o Café-au-lait Flecken (n > 5): > 0,5 cm vor Pubertät; > 1,5 cm nach Pubertät
o Neurofibrome (gutartige Tumoren des peripheren Nervengewebes)
o Verantwortlich für 70% aller Optikusgliome
o Skelettsystem: Keilbeindysplasie, Thorax Deformitäten,
o Makrozephalus, Kleinwuchs, Lernbehinderung
Chorea Huntington
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1:20.000, selten Neumutation, 100% Penetranz
Genetik: Huntingtin-Gen (Expansion von Polyglutamin-Sequenz)
o 11 – 35 CAG-Repeats = Kein Erkrankungsrisikio
o 36 – 39 Repeats = reduzierte Penetranz
o > 40 Repeats = Chorea Huntington
o Inverse Korrelation zw. Anzahl der Repeats und Erkrankungsalter
o Bei der Vererbung über den Vater kommt es in manchen Fällen zur Trinukleotidexpansion (paternale
Antizipation).
Klinik: Symptomen-Trias
o Bewegungsstörungen
o Kognitive Störungen
o Psychiatrische Auffälligkeiten
ADPKD (Adulte polystische Nieren)
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1:1.000, 10% Neumutation, 100% Penetranz
Genetik: PKD1 (85%) und PKD2 (15%) Genen, PKD1 stärker betroffen
o Polycystin 1 und Polycystin2: Vorraussetzung für Intakte Zilien-Flusssensoren.
Klinik: Zysten mit zunehmenden Lebensalter (> 40 J.)
o Abdominalbeschwerden, art. Hypertonie, Nephrolithiasis, rezidivierende Harnwegsdefekte
o Bis 60. J terminale Niereninsuffiziens
o Pankreaszysten
o Zerebrale Aneurysmen (4 – 6%)
o Herzklappenveränderungen
o Aortenaneurysem
Autosomal-rezessive Krankheiten
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Hämatochromatose
Mukoviszidose (CF – Zystische Fibrose)
Häufigkeit: autosomal-rezessiv, 1:2.500,
o Anlageträger: 1:25, beide Eltern: 1:625
• Genetik: CFTR-Gen für Chlorid-Ionenkanal (Chromosom 7q31.2)
o Ca. 1.900 bekannte Mutationen
o 60-70% in Mitteleuropa ∆F508 (Nord-Süd-Gefälle), Deletion von 3 bp (Phenylalanin)
o Sekrete der exokrinen Drüsen mit zu hoher Viskosität  Verschiedene Organe betroffen
• Klinik:
o Schwerer Krankheitsverlauf:
 20% der Neugeborenen Mekoniumileus
 Minderwuschs, Hypoproteinämie, Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse
 Infekte v.a. mit Staphylococcus aureus
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o Milder Verlauf: Infertilität, chronische Bronchitis
Diagnostik:
o Ab 3 Monaten  Schweißtest (NaCl-Gehalt 4 mal höher)
o Frühdiagnose  Albumin-Gehalt in Mekonium, Nachweis Genmutation
Therapie:
o Antibiotika, Pankrasenzym-Supplementation, Versuche der Gentherapie
o Lebenserwartung heute > 25 Jahre
Albinismus
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Häufigkeit: 1:10.000
Genetik:
o Okulokutaner Albinismus (autosomal-rezessiv): alle Melanozyten betroffen
 Typ 1 (OCA1, ca. 40%)
• TYR-Gen (Tyrosinase, Chromosom 11)
• OCA1A: keine Restaktivität, OCA1B: Restaktivität
 Typ 2 (OCA2, ca. 50%)
• P-Protein-Gen (OCA2, Chromosom 15)
• Tyrosinase benötigt niedrigen pH-Wert  P-Protein hält diesen
• Hauptsächlich Eumelanosomen betroffen
o Okulärer Albinismus (nur Auge, X-chromosomal-rezessiv)
Klinik:
o helle Haut und Haare
o typische Augensymptomatik: Nystagmus, verminderte Sehschärfe, Strabismus, vermindertes
räumliches Sehen, Photophobie
Therapie: Sehhilfen, Lichtsschutzmaßnahmen für Haut und Augen
Phenylkentonurie
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Häufigkeit: 1:10.000, Heterozygotenfrequenz 1:50
Genetik: PAH-Gen (Chromosom 12q, 13 Exone)
o > 400 Mutationen beschrieben
o 25% homozygto für eine Mutation, 75% compound-heterozygot
Diagnostik:
o Neugeborenen-Screening (2. – 3. Lebenstag)
 Früher: Guthrie-Test (bakterieller Inhibitionstest), heute: Tandem-Massenspektrometrie
Klinik (unbehandelt):
o Störung der Phenylalanin-Hydroxylase  massiver Anstieg von Phenylalanin im Körper 
progrediente Hirnschädigung
o Neugeborene: keine Auffälligkeiten
o Entwicklung: progrediente Verzögerung der psychmotorischen Entwicklung ab 3. LM
o Krankheitsbild: blaue Augen, blonde Haare, blass Haut (Tyrosinmangel), „muffiger“ Geruch wegen
Ausscheidung von Phenylessigsäure in Schweiß und Urin
Therapie: Phenylalninarme Diät (Phenylalanin < 90 µmol/l), wenig natürliches Eiweiß, andere Aminosäure
und Vitamine sowie Spurenelemente als Supplemente, Regelmäßige Kontrolle
Prognose: Sehr gute Prognose bei frühem Behandlungsbeginn und guter Einstellung
Sichelzellanämie
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Häufigkeit: häufigste Hämoglobinopathie, in Afrika: 20 – 40 % heterozygot (Resistenz gegen Malaria)
Genetik: ß-Kette des Hömoglobins an Position 6: Glu  Val
Klinik:
o Heterozygot: asymptomatisch
o Homozygot: hämolytische Anämie, schmerhafte, vasookklusive Krisen mit Organinfarkten 
sichelförmige Erythrozyten im deoxygenierten Zustande
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Therapie: Knochenmarktransplanation
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
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Häufigkeit: 1:4.000
Genetik: PI, 14p32
o Alpha-1-Antitrypsin Proteaseinhibitor im Blutplasma, wird zu 90% über Leber synthetisiert.
Klinik:
o Mangelnde Hemmung der Elastase  Elastin in Lungen abgebaut  Lungenemphysem
o 10-20% auch Lunge betroffen
X-chromosomal-rezessive Krankheiten
Hämophilie
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Häufigkeit:
o Hämophilie A: 1:10.000 bei Männern
o Hämophilie B: 1:30.000 bei Männern
Genetik: A – Faktor VII-Gen, B – Faktor IX-Gen
Diagnostik: Verlängerte PTT bei normalem Quick und Blutungszeit
o Familien-/Blutungsanamnese, Bestimmung der Aktivität
Therapie:
o Prophylaxe von Blutungen (Gelenkschutz, keine i.m. Injektionen, kein ASS)
o Sorgfältige lokale Blutstillung
o Substitution von Gerinnungsfaktoren
 Bei leichter und mittelschwerer je nach Bedarf, bei schwerer als Dauerbehandlung
 Problem: Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor VIII
Klassifikation
Schwere Hämophilie
Restaktivität
< 1%
Mittelschwer
Leichte
Subhämophilie
1-5%
6-15%
16-50%
Klinik
Spontane Blutungen, Beginn in früher Kindheit / bei Geburt.
Hämarthrosen
Blutungen nach inadäquatem Trauma. Selten spontane.
Hämatome nach schwerem Trauma, Nachblutungen nach OPs
Meist klinisch unauffällig
Fragiles X-Syndrom
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Genetik: Fragile Stelle auf dem langen Arm des X-Chromosoms
o FMR-1-Gen sowie Trinukleotidrepeat-Sequenz (CGG)n im Promoter des FMR-1-Gens
 n < 55 – Normal
 n 55-200 – Prämutation
 n > 200 – Vollmutation
o Expansion des Repeats erfolgt nur in der mütterlichen Keimbahn!
Klinik:
o Männer mit Vollmutation
 Geburt: erhöhtes Gewicht und Kopfumfang, Trinkschwäche, psychomotorische Retardierung
 Kindesalter: kontaktarm, autistisches Verhalten, motorische Hyperaktivität
 Auffälligkeiten: prominentes Kinn und Stirn; große, fleischliche Augen
o Männer mit Prämutation: Fragiles-X-assoziiertes-Tremor/Ataxie-Syndom (FXTAS)
 Spät beginnende, progressive zerebelläre Ataxie
o Frauen mit Vollmutation (heterozygot)
 In 50-60% milde mentale Retardierung, psychiatrische Auffälligkeiten, faziale Auffälligkeiten
o Frauen mit Prämutation: in 25% vorzeitige Menopause, ggf. FXTAS
Muskeldystrophie Duchenne / Becker
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Häufigkeit: Duchenne – 1:3.500 männliche Neugeborene; Becker – 1:18.000 männliche Neugeborene
Genetik: Dystrophie-Gen (79 kodierende Exons), meistens Deletionen
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Dystrophin stabilisiert muskuläres Sarkolemm  fokale Einrisse der Plasmamembran,
Kalziumeinstrom in die Muskelzelle, Aktivierung endogener Proteasen, Apoptose
o Duchenne: vollständiger Funktionsausfall (z.B. Verschiebung Leseraser durch Frameshift-Mutation
o Becker: teilweise funktionstüchtiges Protein (z.B. Inframe-Mutation)
Diagnostik:
o Kreatin-Kinase im Serum: Patienten – >1.000 U/l; Übertragerinnen – meist >100 U/l
o Sonographie zeigt Echoverdichtung
o Molekulardiagnostisch: MLPA für Nachweis Deletionen/Duplikationen, Sequenzierung für
Punktmutationen, Muskelbiopsie mit fehlendem Dystrophin in Immunhistologie
Klinik (Duchenne):
o Geburt: muskuläre Schwäche, Laufen nach 18. LM, unsicheres Gangbild, zunächst aber dezent
o Kindesalter: Hyperlordose LWS, motorische Behinderung, Pseudohypertrophie der Waden
 I.d.R. ab 14. J rollstuhlpflichtig
 Ab 14-18 J. zusätzlich kardiale Symptome
 Atemschwäche, chronische Hypoxie
 Häufig milde und nicht progrediente Intelligenzminderung
Klinik (Becker): Symptome wie Duchenne nur später und langsamer progredient
Therapie: Krankengymnastik und Medikamente (Glukokortikoide), Atemtraining gegen Progression
Prognose:
o Duchenne: mit Behandlung von 18-25 Jahren bis ins 5. Lebensjahrzehnt
o Becker: ohne Behandlung ca. 45 Jahre, mit Therapie deutliche Verlängerung
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Chromosomenaberrationen
Ulrich-Turner-Syndrom (45, X)
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Häufigkeit: 1:3.000 weibliche Lebendgeburten
Genetik: Fehlendes oder fehlerhaftes X-Chromosom bei weiblichem Karyotyp
o 50%: 45, X. In 90% Fehlgeburt
o 40%: Mosaikformen
Klinik:
o Minderwuchs, Pterygium colli, multiple pigmentierte Naevi, Infertilität, Primäre Amenorrhö
o Ödeme an Hand-/Fußrücken bei Geburt, schildförmig deformierter Thorax, Streak-Gonaden,
kindliche äußere Gentialien, Hufeisenniere, Herzfehler
Therapie: Wachstumshormon, ab 14. Lebensjahr Östrogene zur Stimulation der Ausbildung weiblicher
Geschlechtsmerkmale
Prognose: ø Lebensalter – 69 Jahre
Klinefelter-Syndrom (47, XXY)
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Häufigkeit: 1:1.000 männlichen Lebendgeburten
Genetik:
o 80% mit Karyotyp 47, XXY
o 20% mit Mosaikformen wie 46, XY / 47, XXY
o Heterosomale Aneuplodie: Während Meiose der elterlichen Keimzellen keine Trennung der
Geschlechtschromosomen
Klinik: Veränderungen der Geschlechtsmerkmale
o Hypogonadismus. Testosteronspiegel vermindert, Gonadotropinsekretion erhöht, Hyperplasie der
Leydig-Zellen, Spärliche Behaarung, Gynäkomastie, meistens Infertil
o Überdurchschnittliche Körpergröße, v.a. untere Extremität
o Grad des Verlusts an kognitiven Fähigkeiten korreliert mit Anzahl X-Chromosomen, eher gering
Therapie: Testosteron zur Substitution
Prader-Willi-Syndrom
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Häufigkeit: 1:10.000
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Genetik:
o Paternale Information fehlt oder fehlerhaft, mütterliche ist durch genomic imprinting ausgeschaltet
o Mikrodeletion 15q11.2-q13
o Uniparentale Disomie
o Fehler beim Imprinting
Klinik: geringe intrauterine Säuglingsbewegung, muskuläre Hypotonie, Kleinwuschs, Fütterungsprobleme,
Trinkschwäche, Massive Gewichtszunahme nach 12. Lebensmonat, Charakteristisches Gesicht mit
Dolichocephalie, mandelförmigen Augen und herabgezogenen Mundwinkeln
Chronische myeloische Leukämie
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Häufigkeit: 1:100.000, 60% Männer
Genetik: Philadelpha-Chromosom
o Reziproke Translokation von Chromosomen 9 und 22 auf Stammzellebene
Klinik:
o Zuerst asymptomatisch, Allgemeinsymptomatik
o Splenomagalie, Druckgefühl im linken Oberbauch
Diagnose: Anämie, Leukozytose, Basophilie, Knochenmarksbiopsie
Prognose: 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 40 und 55%
XYY-Syndrom (47, XYY)
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Häufigkeit: 1:1.000 männliche Neugeborene
Genetik: 47, XYY
o Chromosomentrennungsstörung während der Spermatogenese
Klinik: ø Intelligenz, aber niedriger als bei Geschwistern; Verhaltensauffälligkeiten, Lernstörungen
o Hochwuchs, normale Fertilität
Williams-Beuren-Syndrom
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Häufigkeit: 1:20.000
Genetik: Mikrodeletion 7q11.23  Fehlen des Elastin-Gens und benachbarter Gene
Klinik: Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Nierenfehlbildungen, geistliche Retardierung
Pätau-Syndrom (Trisomie 13)
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Häufigkeit: 1:10.000 Lebendgeburten, dritthäufigste Trisomie
Genetik:
o Freie Trisomie 13 (häufigste): meiotische Non-Disjunction  47, XX, +13 bzw. 47, XY, +13
o Mosaik-Trisomie 13: erste Zellteilungen nach Befruchtung (mitotische Non-Disjunction) 
46XX/47,XX+13
o Partielle Trisomie 13: Wie normal zwei Chromosomen 13, allerdings ein Teil auf dem Chromosom
verdoppelt  Erbinformationen 3x
o Translokations-Trisomie 13: zusätzliches Material von Chromosom 13 an ein anderes Chromosom
angeheftet, meist an ein akrozentrisches der Nummer 14, 15, 21 oder 22.  z.B. 46, XX, t(14;13)
Klinik: Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, enger Augenabstand, beidseits 6 Finger, Herzfehler, schwere
Wachstumsretardierung
Edwards-Syndrom (Trisomie 18)
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Häufigkeit: 1:5.000 Lebendgeburten
Genetik: Siehe Trisomie 13
Klinik: geringe Geburts-Gewicht/Größe, Fehlbildung des Kopfes, schwere psychomotorische Behinderung
o Sonographisch Schwangerschaft: Herzfehler, Omphalozele, Beugekontrakturen der Fingergelenke,
prominente Stirn, Mikrostomie
Prognose: sehr schlecht, 90% Fehlgeburten. Lebendgeburten im Durschnitt nur 4 Tage überlebensfähig
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Down-Syndrom (Trisomie 21)
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Häufigkeit: Abhängig von Alter der Mutter: 1:500 – 1:800
Genetik: siehe Trisomie 13
Klinik: Minderwuchs, Entwicklungsverzögerung, Muskelhypotonie und auffällige Fazies mit schräg nach
außen oben verlaufender Lidachse
Tumorsyndrome
Retinoblastom
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Häufigkeit: autosomal-dominant, ca. 1:40.000, Manifestation vor 3. Lebensjahr
Genetik: Retinoblastom-Gen (RB1, 13q14, Tumor-Suppressorgen)
o 10% vererbte Keimbahnmutation
o 90% sporadisch durch somatische Neumutation oder Mutationen in der Keimbahn (werden vererbt)
Klinik: wird spät erkannt, wenn Glaskörper schon verdrängt  Leukokorie (weiße Pupille, Katzenauge)
o Strabismus, Entzündungen, erhöhter Augeninnendruck
Lynch-Syndrom Erb (HNPCC)
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1:500, 80% Penetranz
Genetik: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 (DNA-Reparatur-Gene)
Klinik: Kororektale, Endometrium-, Dünndarm-, Urothelkarzinome
Prognose: Lebensrisiko Krebs 60-80%
Erblicher Brust- und Eierstockkrebs
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Häufigkeit: autosomal-dominant, 1:600, inkomplette Penetranz
Genetik: BRCA1 (Tumorsuppressorgen) und BRCA2-Gen (DNA-Doppelstrangreparatur)
Diagnostik: Beste Mutationsdedektionsrate – 66%  Prädiktive Diagnostik
Klinik:
o 60% Brustkrebs
o 55% Eierstockkrebs (BRCA1) bzw. 17% (BRCA2)
o Männer: Prostatakrebs
Therapie: Früherkennungsprogramm (Akzeptanzrate 80%)
o Mamma-Karzinom ab 25 Jahre: Burst Ultraschall halbjährig, Mammografie jährlich, MRT jährlich
o Overialkarzinom ab 30 Jahre: Transvaginale Sonografie halbjährlich, Ca125 halbjährlich
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