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Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
PK/PD Anforderungen für die
Zulassung neuer Substanzen
PD Dr. Norbert Schnitzler, Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte, Bonn
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Inhalt
• Kurze Erläuterung der Rahmenbedingungen
• Bedeutung der gültigen Leitlinien
• PK/PD Anforderungen für die Zulassung
Bundesinstitut für Arzneimittel
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EMEA, CHMP, EWP
• EMEA:
„European Medicines Agency“
– Die EMEA ist eine dezentrale Einrichtung der Europäischen Union. Sie
ist für die Evaluierung und Überwachung von Arzneimitteln
verantwortlich.
– Die EMEA arbeitet in einer Netzwerkstruktur die die wissenschaftlichen
Ressourcen der Mitgliedstaaten zusammenführt.
– Die wissenschaftlichen Empfehlungen der Agentur werden von drei
Komitees erarbeitet. Das CHMP ist für Arzneimittel im Humanbereich
zuständig.
• CHMP:
• EWP:
„Committee for Medicinal Products for
Human Use“ (Vormals CPMP: C. Proprietary M. P.)
bei der EMEA
Efficacy Working Party, Gremium beim CHMP
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Die neue Leitlinie
(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/055895en.pdf)
• Note for Guidance on Evaluation of Medicinal
Products Indicated for Treatment of Bacterial
Infections (CPMP/EWP/558/95 rev 1)
• Gültig seit Oktober 2004
• Ersetzt zwei alte Leitlinien:
– Die alte Leitlinie CPMP/EWP/558/95
– Die „Note for Guidance on the Pharmacodynamic Section
of the SPC for Antibacterial Medicinal Products
(CPMP/EWP/520/96)“ => Resistenzdaten
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Die neue Leitlinie
• Anzuwenden bei klinischen Studien im Rahmen der
Neuzulassung oder der Zulassung neuer Indikationen.
• Gültig nur für neue Wirkstoffe oder neue
Indikationen bekannter Wirkstoffe.
• Die Empfehlungen für die „Summary of Product
Characteristics“ (SPC; Fachinformation) sind für alle
antibakteriellen Antiinfektiva anzuwenden.
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PK/PD-relevante Aspekte der Leitlinie
• Beziehen sich z.T. auf die „Points to consider on
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in the
development of antibacterial medicinal products
CPMP/EWP/2655/99“.
=> Alle folgenden Ausführungen beziehen sich auf
beide Leitlinien.
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PK/PD-relevante Aspekte der Leitlinien
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Wirkmechanismus
Resistenzmechanismus
In vitro Studien und Tiermodelle
Breakpoints
Erforderliche Resistenzdaten
Resistenzentwicklung
Aussagen zu PK-Studien im Menschen
Dosisoptimierung
Spezielle Aspekte
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Wirkmechanismus und
Resistenzmechanismus
• Der Wirkmechanismus der Substanz sollte bekannt
sein („should be well described“)
• Folgende Eigenschaften möglicher
Resistenzmechanismen müssen bekannt sein:
– Kreuzresistenzen mit anderen bekannten Substanzen
– Bedeutung relativ unspezifischer Resistenzmechanismen
(Membran-Impermeabilität, Efflux-Pumpen).
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In vitro Studien und Tiermodelle
• In vitro Studien können durchaus geeignet sein die
pharmakokinetischen Parameter zu identifizieren, die
am besten mit der antibakteriellen Aktivität korrelieren
(AUC, Cmax, t > MIC).
• Auf Grund der Methoden ist die Aussage jedoch
limitiert.
• Tiermodelle können die Basis für
Dosisfindungsstudien im Menschen bilden.
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Breakpoints
• Bei neuen Substanzen ist die Bedeutung der
Ergebnisse der in vitro Testung für die klinische
Wirksamkeit häufig nicht gesichert.
• Vorläufige Breakpoints müssen wissenschaftlich
begründet sein.
• In den Studienprotokollen ist auf die Vorläufigkeit
hinzuweisen.
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Erforderliche Resistenzdaten
• Während der präklinischen und klinischen Entwicklung
sind aussagekräftige Daten über die in vitro
Wirksamkeit der neuen Substanz zu erheben.
• Diese Daten sollen eine Abschätzung der zu
erwartenden Resistenzraten in Europa ermöglichen.
• Die Zahl der zu untersuchenden Stämme einer Spezies
hängt von vielen Faktoren ab. In den Leitlinien werden
keine konkreten Zahlen genannt.
• Zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit wird die
Einschließung von ca. 20 klinischen Fällen mit einem
Pathogen als hinreichend betrachtet.
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Resistenzentwicklung
• Die pharmakokinetischen Einflussgrößen, die eine
mögliche Resistenzentwicklung fördern oder
verhindern, sind zu untersuchen.
• Die Untersuchung der Selektion resistenter
Stämme oder der Induktion von Resistenzen ist
sowohl für die Zielpathogene als auch für die
Normalflora erstrebenswert.
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PK-Studien im Menschen (1)
• Vollständige Charakterisierung der Absorption
und Verteilung (inklusive der Proteinbindung) der
aktiven Substanz(en) wird gefordert.
• Die Bestimmung von Gewebekonzentrationen der
aktiven Substanzen wird kritisch gesehen,
insbesondere bei der Verwendung von
homogenisierten Geweben.
• Konzentrationsbestimmungen in bestimmten
Flüssigkeiten können von großer Bedeutung sein
(z.B. CSF).
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PK-Studien im Menschen (2)
• Bei intrazellulär lokalisierten Krankheitserregern sind
Daten zur Aktivität der Substanz in den Zielzellen
erstrebenswert.
• Faktoren, die die Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung
beeinflussen, sollten untersucht werden:
–
–
–
–
Geschlecht
Alter
Nahrungsaufnahme
Leber- und Nierenfunktion
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Dosisoptimierung (1)
• In der neuen Leitlinie wird der Begriff „appropriate use“ statt
„prudent use“ verwendet.
• In der Leitlinie wird explizit darauf verwiesen, dass sowohl „zu
wenig“ (Zeit und Menge) als auch „zu viel“ den Therapieerfolg
beeinträchtigen und die Resistenzentwicklung fördern kann.
• Zur Dosisfindung führt die Leitlinie aus:
„It is important that effective and safe dose regimens for the
treatment of specific infections are unequivocally established
prior to the marketing of an anti-bacterial agent.”
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Dosisoptimierung (2)
• Die Dauer der Therapie muss für jede Indikation
wissenschaftlich begründet werden.
• Klinische Studien mit dem Ziel der Prüfung der Therapiedauer
(nach Indikation und ggf. Patientenpopulation) werden begrüßt.
• Nach Möglichkeit sollten solche Studien bereits frühzeitig in der
Entwicklung des Arzneimittels durchgeführt werden.
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Dosisoptimierung (3)
• Die Erkenntnisse der präklinischen und frühen
klinischen Phasen sollen in den klinischen Studien
bestätigt werden.
• Die kürzeste Therapiedauer die klinisch Erfolg
versprechend erscheint, sollte in die Studien einfließen.
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Spezielle Aspekte
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Sequenzielle Therapie
Dosisfindung bei Kindern
Lokal applizierte Antibiotika
Seltene Erkrankungen
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Wechsel von der intravenösen auf
die orale Therapie
• Es muss klar sein, ob der Wechsel zur oralen Therapie
nur einen Wechsel der Darreichungsform oder
gleichzeitig eine Dosisverminderung darstellt.
• Die Dosis der oralen Folgetherapie muss
wissenschaftlich begründet sein.
• Klinische und mikrobiologische Parameter müssen zum
Zeitpunkt des Wechsels erhoben werden.
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• Beispiel Moxifloxacin: Dosis vor und nach dem
Wechsel annähernd identisch (jeweils 400 mg,
Bioverfügbarkeit oral > 90 %)
• Beispiel:
• Cefuroxim
Cefuroxim axetil
intravenös:
oral:
3 * 1.5 g = 4.5 g
Bioverfügbarkeit:
100 %
2 * 0.25 - 0.5 g = 1 g
ca. 40 - 50 %
Cefuroxim Dosis nach dem Wechsel: 10-fach geringer!
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Dosisfindung bei Kindern
• Eine geeignete Dosierung kann üblicherweise aus den
vorhandenen PK-Daten bei Erwachsenen und allen
verfügbaren Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
abgeleitet werden.
• Weitere PK Untersuchungen von der Geburt bis zu einem
Alter von 18 Jahren sollten folgen.
• Diese werden üblicherweise durch Blutuntersuchungen
bei behandelten Patienten erhoben.
• Besondere Beachtung sollte der Pharmakokinetik bei
Neugeborenen und Säuglingen geschenkt werden.
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Lokal applizierte Antibiotika
• Die Leitlinien geben keine spezifischen Hinweise
für lokale Antibiotika.
• Die meisten Überlegungen zur Dosisoptimierung,
zur Dosierung und zur Dauer der Therapie sind
aber auf lokale Antibiotika übertragbar.
• Die neue Leitlinie muss auch bei der Beantragung
der Zulassung lokaler Antibiotika beachtet
werden.
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Seltene Erkrankungen
• Wenn das Antibiotikum auch für häufige
Infektionen zugelassen ist, sollte die Beurteilung
der optimalen Dosis anhand der MICs, der
Lokalisation der Infektionen und der Verteilung
des Wirkstoffes möglich sein.
• Je weniger Patienten betroffen sind, desto weniger
Dosisfindungsstudien sind möglich.
• Insbesondere bei seltenen Erkrankungen mit
resistenten Erregern eröffnet die Leitlinie
Möglichkeiten reduzierter Studienanforderungen.
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Wichtiger Hinweis zum Schluss
• Wie alle Leitlinien haben auch die hier
diskutierten Leitlinien lediglich empfehlenden
Charakter.
⇒
Alle Abweichungen von diesen Leitlinien
müssen wissenschaftlich begründet werden!
⇒
Bei allen Abweichungen empfiehlt sich die
Konsultation der EMEA oder der nationalen
Behörden vor Beginn der Datenerhebung.
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Danke für Ihre Aufmerksamkeit!