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Survival Analysis∗
René Böheim
[email protected]
December 2, 2004
∗
Basierend auf Cleves, Gould, and Gutierrez (2004), An Introduction to Survival Analysis using Stata, Revised
Edition, Stata Press, Texas.
Econometrics–Winter 2004
Böheim and Winter-Ebmer
Semi-parametrisches Modell: Cox
h(t|xi) = h0(t) exp(β 0xi),
h0(t) ist der baseline Hazard und exp(β 0xi) das relative Risiko. (β 0x der
“log-relative Hazard” oder auch “risk score”.)
Der baseline Hazard h0(t) wird nicht parametrisiert und nicht geschätzt.
Der baseline Hazard kann jeden belieben Verlauf haben, abnehmend,
zunehmend oder oszillierend—die einzige Annahme, die getroffen wird, ist
dass es der selbe für alle Beobachtungen ist.
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Econometrics–Winter 2004
Böheim and Winter-Ebmer
Annahme: proportionaler Hazard im Cox-Modell.
h(t|xi)
h(t|xn)
=
exp(β 0xi)
exp(β 0x
n)
,
ist, unter der Annahme, dass sich die xi und xn nicht ändern, konstant.
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Böheim and Winter-Ebmer
Beispiel
-------------------------------------------------_t |
Coef.
Std. Err.
z
P>|z|
----------+--------------------------------------treatment | -2.256836
.4538632
-4.97
0.000
age |
.1052352
.0378119
2.78
0.005
--------------------------------------------------
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Econometrics–Winter 2004
Böheim and Winter-Ebmer
Interpretation
Geschätzter Koeffizient
• z.B. für Alter 0,105: eine Erhöhung des Alters um 1 Jahr führt zu einer
11% Erhöhung des Risikos (exp(0, 105) = 1, 11).
• z.B. für Treatment (1=J, 0=N) -2,256: 90% geringeres Risiko für
Behandelte (exp(−2, 256) = 0, 105).
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i-te Beobachtung mit k Kovariaten:
h(t|x1, x2, . . . , xk) = h0(t) exp(β1x1 + β2x2 + · · · + βkxk),
h(t|x1, (x2 + 1), . . . , xk) = h0(t) exp(β1x1 + β2(x2 + 1) · · · + βkxk).
h(t|x1, (x2 + 1), . . . , xk)
h(t|x1, x2, . . . , xk)
= exp(β2)
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Kumulierter baseline Hazard (H0(t))
Abbildung 1: Geschätzte Cox (baseline) Hazardrate.
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Geschätzte Survivalfunktion (S0(t))
Abbildung 2: Geschätzte Cox (baseline) Survivalfunktion.
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Baseline???
Eine Cox-Regression ohne Kovariable liefert den Kaplan-Meier Schätzer.
h0: ist die erste Ableitung von H0(t). Diese ist allerdings (Stufenfunktion)
zu den Zeitpunkten nicht definiert (Sprungstellen).
Die Schätzung der baseline erfordert die Schätzung der “hazard
contributions”. Dies sind die Zuwächse des kumulierten Hazards bei den
Ereigniszeitpunkten.
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Geschätzter baseline hazard (h0(t))
Abbildung 3: Geschätzte Cox baseline Hazard.
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Stratified Analysis
Statt einer h0(t) für alle, wird in Gruppen unterteilt:
h(t|xi) = h0(t) exp(β 0xi)
⇒
h(t|xi) = h01(t) exp(β 0xi),
if i is in group 1,
h(t|xi) = h02(t) exp(β 0xi),
if i is in group 2,
etc.
Die h0 unterscheiden sich, aber die β̂ sind gleich.
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Generalisierung: Shared Frailty Modell
Problem: Random-effects für Gruppe j (“within-group correlation”).
hi,j (ti|xi, αj ) = αj h0(t) exp(β 0xi),
hi,j (ti|xi, αj ) = h0(t) exp(β 0xi + νj )
and νj = log αj
αj unbeobachtet. Für α wird oft eine Gamma-Verteilung mit Mittelwert 1
und Varianz θ angenommen.
Cox Random-effects Modell.
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Generalisierung: Shared Frailty Modell
Problem: unobserved heterogeneity.
hi(ti|xi, αi) = αih(ti|xi),
αi unbeobachtet. Für α wird oft eine Gamma-Verteilung mit Mittelwert 1
und Varianz θ angenommen. Um die Sθ (ti|xi) zu erhalten (θ zeigt an,
dass es sich um unbeobachtete Effekte handelt), müssen die αi
“weg-integriert” werden:
Sθ (ti|xi, αi) = [1 − θ ln(S(ti|xi))]−1/θ .
(“Random-effects Cox model”.)
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Time-varying Covariates
Z.B. das Suchverhalten eines Arbeitslosen ist konstant im Zeitraum der
Arbeitslosenunterstützung, ändert sich aber nach deren Ende.
id
Beginn Ende
Arbeitslosengeld/Woche
-------------------------------------------1
0
1
50
2
0
3
60
9
0
5
60
9
5
8
30
10
0
5
50
10
5
8
40
---------------------------------------------
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Beispiel
Ein Medikament wird verabreicht und wird mit exponentieller Rate
exp(0.35t) (=Halbwertszeit=2 Tage) absorbiert. Andere Variablen sind
konstant, d.h. log(h(t|x, t)) = log(h0) + β 0X =
log(h0) + β1x1 + · · · + βtv ∗ [initial drug dose ∗ exp(−0.35t)]:
Cox regression
----------------------------------------------------_t | Haz. Ratio
Std. Err.
z
P>|z|
-------------+--------------------------------------rh
|
treatment | -2.134365
.4382372
-4.87
0.000
-------------+--------------------------------------t
|
drug-level| -.1223599
.0680115
-1.80
0.072
----------------------------------------------------14
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rh: hazard ratio, die konstant im Zeitablauf ist.
t: hr variiert im Zeitablauf. Interpretation: höhere
Medikamentenkonzentration reduziert Risiko (ca. 20%=exp(−0.12)).
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Diagnostik—Graphisch
1. − ln[− ln{Ŝ(t)}] und ln(t) (Ŝ(t) ist der Kaplan-Meier Schätzer):
h(t|x) = h0(t) exp(β 0x)
0
S(t|x) = S0(t)exp(β x)
− ln[− ln{S(t|x)}] = − ln[− ln{S0(t)}] − β 0x,
unter der Null sind Kurven für verschiedene Werte von x parallel.
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Test auf Proportionalität (1)
Abbildung 4: Test der Annahme der Proportionalität im Risiko für Treatment.
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Test auf Proportionalität (2)
Abbildung 5: Test der Annahme der Proportionalität im Risiko für Treatment.
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Diagnostik—Residuen
Cox-Snell Residuen:
CSri = Ĥ0(ti) exp(β̂ 0xi),
und Ĥ0(ti), β̂ stammen aus dem Cox-Modell. Unter der Null haben die
CSr eine exponentielle Verteilung, die Hazardrate ist 1 für alle t. (Der
kumulierte Hazard ist die 45◦-Linie.)
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Goodness of fit
Abbildung 6: Kumulierter Hazard der Cox-Snell Residuen.
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Independent Competing Risks
Bisher: eine einzige Destination, z.B. Arbeitslose finden Arbeit.
Nun: Arbeitslose finden Arbeit, ziehen sich vom Arbeitsmarkt zurück,
wandern aus, etc.
Notwendig: einander ausschließende Ereignisse (i.e. die Summe der
Ereignisse ist 1).
Definition:
• ha(t): latente Hazardrate für die Destination a, mit entsprechender
Dichte fa(t), und Zeitpunkt des Ereignisses Ta;
• hb(t): b, fb(t), Tb.
Beobachteter Zeitpunkt des Ereignis T = min{Ta, Tb}.
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h(t) = ha(t) + hb(t)
unabhängig!
S(t) = Sa(t)Sb(t).
Die likelihood Funktion für das Hazardratenmodell mit unabhängigen
Destinationen hat folgende Komponenten:
L = La Lb ,
• La: Beitrag
aller Beobachtungen, die nach a abgehen,
Q
La = i∈{a} fa(t)
• Lb: Beitrag
aller Beobachtungen, die nach b abgehen,
Q
Lb = i∈{b} fb(t)
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δia und δib sind folgende Indikatoren:
δia =
δib =
1 i geht nach a ab,
0 Abgang nach b.
1 i geht nach b ab,
0 Abgang nach a.
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Nun:
L = La Lb ,
Y
δia
δib
=
[fa(ti)] [fb(ti)]
alle i
X
δia ln[fa(ti)] + δib ln[fb(ti)],
ln L =
alle i
die log-likelihood Funktion für independent competing risks teilt sich in
Faktoren, die unabhängig voneinander sind. Jeder dieser Faktoren ist nur
von den Parametern, die diese Destination betreffen, abhängig.
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Vereinfacht das Schätzen:
1. Definiere Indikatorvariablen für jeden Zielzustand.
2. Beobachtungen, die in einen anderen Zielzustand abgehen, sind zensiert.
3. Schätze die Hazardrate für jeden Zielzustand.
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Further Issues
• Unobserved heterogeneity
• Dependent competing risks
• Initial conditions
• ...
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