Der (mein) steiniger Weg zur wissenschaftlich belegten Phytotherapie
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Der (mein) steiniger Weg zur wissenschaftlich belegten Phytotherapie Em. Prof Dr. J. Peter Guggenbichler Leitweg 23, A 6345 Kössen [email protected] Ölsäure 10 Hydroxy Stearinsäure Resorption in ml/h/30 cm Dünndarm (Thiry Vella Fistel) 400 300 200 100 0 Glukose 240 210 180 150 120 90 60 30 0 mosm/l Natrium 0 20 40 60 80 100 120 140 160 mmol/l Behandlungsergebnisse bei akuten Durchfallerkrankungen durch verschiedene Behandlungsschemata MORO ORS 200 GES* Prob. i.v. Rehydr.atation Anzahl der Patienten 202 172 545 450 66 Dauer des Durchfalls (h) 26 28 92 72 78 Gewichtszunahme (g) + 250 +200 +100 + 0 ‐120 Aufenthaltsdauer (d) 7.0** 3.4 5.4 ‐ 5.2 * Metaanalyse aus 6 Studien ** Komplette Realimentation und Nahrungsumstellung Pathomechanismen von Infektionen yDie Besiedelung von Epitheloberflächen ist der erste Schritt einer Infektion y Nur Mikroorganismen, die an Epithelzellen haften, können Oberflächen besiedeln und sind pathogen y Adhärenz ist als Virulenzfaktor gleich wichtig wie die Toxinbildung y Die körpereigene Abwehr ist gegen die Besiedelung von Epitheloberflächen gerichtet Bedeutung der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen Pathogenitätsuntersuchungen bakterieller Mikroorganismen von Smith und Linggood im Tiermodell (Guinea pig): ENT + CFA + Durchfall ENT + CFA ‐ kein Durchfall ENT ‐ CFA + kein Durchfall EHEC human frozen sections of the terminal ileum Blockierung mikrobieller Adhärenz ‐ Wirkprinzip Adhärenz Adhärenzblockierung Oligosaccharide EHEC mit 0.1 % sauren Galakturoniden an terminalem Ileum Diese Kohlenhydrate sind enthalten in • • • • • Muttermilch Moro Karottensuppe Preiselbeer Pressaft Heidelbeer Gelee ORS 200 Pathomechanismen von Infektionen: yDie Besiedelung von Epitheloberflächen ist der erste Schritt einer Infektion yKörpereigene Abwehrmechanismen sind gegen die Besiedelung von Oberflächen gerichtet. Was lernen wir aus der Natur • Körpereigene Abwehrmechanismen sind gegen die Besiedelung von Oberflächen gerichtet. 9Mucociliäre Clearance und Zilienschlag 9Sekretfluss 9Epithelabschilferung 9Stabile körpereigene Flora 9Antimikrobielle Substanzen in der ELF • Bei Versagen: Bakterielle Superinfektion 18 19 Was lernen wir aus der Natur Körpereigene Abwehrmechanismen sind gegen die Besiedelung von Oberflächen gerichtet. • Mechanisch 9 Mucociliäre Clearance optimale Viskosität der ELF 9 Zilienschlag 9 Sekretfluss 9 Epithelabschilferung • Chemisch: antimikrobielle Substanzen in der ELF 9Lysozym, ß Defensine 9Lactoferrin, Siderophore 9Rezeptoranaloge Kohlenhydrate • Immunologisch – Sekretions Ig A Modification of colonisation of epithelial surfaces Antimicrobial peptides secreted by epithelial cells 22 Mechanism of antimicrobial defensin action Antimicrobial peptides are composed of 38 – 42 amino acids. P. aeruginosa under the influence of nasal ß defensin, 45 min exposure Defekte der ß‐Defensin Bildung – Rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes – Rezidivierende Harnwegsinfektionen bei normaler Urodynamik – Periodontitis – Morbus Crohn 25 hBD-2-Genexpression bei chronic polypous sinusitis Relative hBD-2-Genexpression 20 Maune et al. J Immun. In press 2007 ** p < 0,01 15 ** 10 5 0 Kontrolle s Chronisch polypöse Sinusitis Kill-kinetics patient 1,6 1,4 1,2 1 od 0,8 0,6 0,4 0,2 0 without stimulation with stimulation Übersicht über eigene Patienten rezidivierende Infekte (>>450 Patienten) • Inadäquate antimikrobielle Behandlung, Übergang in einen chronisch schwelenden Infekt mit rezidiv. Exacerbationen: 40 % • Anatomische/funktionelle Störungen: 40 % • Fehleinschätzung der Eltern: 20 % • Wohnmilieu, Pflegeschäden, Mitrauchen: 15 % • Defekte der Mucosaimmunität: 10 % Das häufig kranke Kind: Verminderte Mukosaimmunität Defekte der angeborenen Abwehr/Mucosaimmunität: ` Substantiell verminderte Bildung (1 Patient) < 90 % im Vergleich zu age matched pairs ` Verminderte Bildung: 24 Patienten (zwischen 10 und 40 % im Vergleich zu age matched pairs) ` Nicht durch alle Keime (P. aeruginosa) stimulierbar (2 Patienten) ` Verzögertes Ansprechen der ß‐Defensinbildung (7 Patienten) Als Folge kommt es im Rahmen einer viralen Rhinitis zur bakteriellen Superinfektion: • Sinusitis 7 – 9 % der Säuglinge und Kleinkinder – (2% der Erwachsenen) • Jeder Otitis media geht eine Virusrhinitis voraus • Bronchitis, (Broncho)Pneumonie • Lymphadenitis, Sepsis • Inzidenz 10 – 25% der Säuglinge, Kleinkinder und Schulkinder leiden an einer bakteriellen Superinfektion Nasenschleimhaut 5 Tage nach Beginn einer Virusinfektion Normale Nasenschleimhaut Störung der unspezifischen Abwehr bei Virusinfekten • abnorme Zilienfunktion • geänderte + Viskosität der Schleimschicht • Vermehrte bakterielle Besiedelbarkeit von Schleimhäuten • Entzündungsreaktion • Submuköses Ödem, fehlender Sekretabfluss • Schlechte Belüftung der Epitheloberfläche 35 Vermehrte Besiedelung einer Nasenschleimhaut- Epithelzelle mit H. influenzae bei einer RS Virusinfektion Wirkung proinflammatorischer Zytokine Leukotriene, Prostaglandine PGE2, PGD2,PGF2, Prostazyklin, Thromboxan, PAF, Neurokinin A • grippeähnliches Zustandbild, Fieber, Gelenkschmerzen, • Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Steigerung der Gefäßpermeabilität, • „Downregulation“ bzw.Verminderung der Bildung von ß Defensin lokal Pathophysiologie rezidivierender HARNWEGSINFEKTIONEN Fehlende restharnfreie Entleerung ¾ Vesiko‐Ureteraler Reflux Grad I ‐ V ¾ Hintere Harnröhrenklappe, Ureterabgangstenose ¾ Blasendyssynergie und Detrusorschwäche nach einem HWI ¾ Kneifen Individuelle Empfindlichkeit für Harnwegsinfktionen ¾Fehlende restharnfreie Ernährung ¾Gesteigerte Rezeptordichte ¾Besiedelung mit einem besonders adhärenten Keim („p“ fimbrientragende Coli) ¾Fehlende/verminderte Mukosaimmunität Uroepithelzelle mit Keimen (E. coli) Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Uroepithelien ` Kontrolle (n = 25) 4 + 2.0 ` Patienten mit Reflux unter antibiotischer Prophylaxe (n =17) ohne Durchbruchsinfektionen 5 + 3.2 ` Patienten mit Reflux unter antibiotischer Prophylaxe (n = 7) mit Durchbruchsinfektionen 24 + 6.5 ` Rezidivierende Harnwegsinfek‐ (n = 6) tionen bei restharnfreier Miktion 28 + 8.0 ` Nach Nieren Tx (n = 12) 16 + 5.0 (Ch. Thurn, JP Guggenbichler et al. Europ .Urol. 1992) Können wir therapeutisch eingreifen? Was lernen wir aus der Natur • Unterstützung der unspezifischen körpereigenen Abwehrmechanismen • Hilfe zur Selbsthilfe Wirkung von Phytopharmaka • Verbesserung der mukoziliären Clearance durch Pflanzenextrakte (z.B. Primel, Enzian, Holunder, Efeu) – Sekretolyse: Harmonisierung der Viskosität der ELF – Sekretomotorik: Lavendelöl, Myrthe, Eukalyptus, Latschenkiefer – = Sinupret, Bronchipret Steigerung der Zilienschlagfrequenz nach Gabe ätherischer Öle • • • • • Substrat Basisfrequenz 5 µg/ml 20 µg/ml 1.8. Cineol 5/sec 8/sec 15/sec Linalool 5/sec 6/sec 12/sec Mythenöl 5/sec 6/sec 12/sec Kampher 5/sec 4/sec 2/sec Menthol 5/sec 3/sec 2/sec Alternative Mucolytika • Ambroxol Steigerung der Sekretmenge • N Acetyl Cystein Abreissen des Schleimteppichs • Iodlösungen Schilddrüsenprobleme Wirkung von Phytopharmaka • Antagonismus proinflammatorischer Zytokine = antientzündliche Wirksamkeit • Spasmolyse der glatten Muskulatur der Bronchien : Efeu, Holunder, Thymian • Lokale antimikrobielle Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien (z.B. Thymianöl, Kamille, Salbei, Johanniskraut, Eukalyptus, Zitronenöl, Muskat, Nelken, Zimt, Rosenholz) Biosynthese von Terpenen 5 C Atome werden zu Monoterpenen Diterpenen C 10 Sesquiterpenen C 15 Triterpene (2 x C 15) = Vorstufe/Grundgerüst der Glukokortikoide Wirksamkeit von Triterpenen äquivalent mit Budesonid und Singulair Hemmung des Arachidonsäure- Metabolismus durch Triterpene (z.B. in Primelextrakt) nach LP Stimulation von Monozyten Juergens UR, Engelen T, Racke K, Stober M, Gillissen A, Vetter H Inhibitory activity of 1,8‐cineol on cytokine production in cultured human lymphocytes and monocytes. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(5):281‐7. Vergleich: 1.8 Cineol und Budesonide auf die LPS stimulierte Bildung von LTB4 41 44 45 46 47 12 h 6h 3h E. Coli S. aur. 0h E. Coli 41 Sandelholzöl S. aur. 44 Eukalyptusöl 45 Minzenöl 46 Lavendelöl 47 Schwarzkümmelöl 0 3 6 9 12 h S.a. E. c. P.a. Latschenkieferöl „Kaiseradler“ 1 % Wer bekommt ein Antibiotikum bei Ohrschmerz • Säuglinge und Kleinkinder bis 2 1/2 – 3 Jahre • Ältere Kinder 36 ‐ 48 Stunden nach einer symptomatischen Behandlung mit Phytopharmaka, wenn keine Besserung ‐ Verschlechterung eingetreten ist • Initial Phytopharmaka ¾ Sekretolytisch/Verbesserung der mukoziliären Clearance ¾ Antientzündlich/Öffnen der Eustachischen Tube ¾ Analgetika Die Rolle von Phytopharmaka bei der Prävention einer Otitis media Rechtzeitige Gabe von Sinupret im Rahmen der Rhinitis mit Ohrschmerz kann in einem hohen Prozentsatz die bakterielle Superinfektion verhindern • Antientzündlich • Öffnen der Eustachischen Tube • lokal antimikrobiell • Stimulierung der Mukosaimmunität Wirkungen von Thymian-Dickextrakt auf ß2-Rezeptoren und mucociliäre Clearance*) 1) Wirkung auf ß2-Rezeptoren Nachgewiesen durch: • Bindungsstudien an ß2-Rezeptoren • Relaxationsstudien an Organen mit ß2-Rezeptoren (Ratten-Uterus und -Trachea) 2) Beschleunigung der Zilientätigkeit Untersuchung des Transportes eines Fluoreszenzfarbstoffes in der Trachea der Maus *) Wienkötter et. al., Tagung Phytopharmaka und Phytotherapie, Berlin 2005, Abstract Verspohl, KFN‐Pressekonferenz, München 2005 Klinisch therapeutische Studien bei Phytopharmaka • Früher: ¾ Dokumentation der pharmakologischen Wirksamkeit ¾ Anwendungsbeobachtungen • Jetzt: Lege Artis durchgeführte, randomisierte, prospektive, plazebokontrollierte Untersuchung nach CPMP/ICH/135/95 Klinische Studie E‐BRO‐3 Vergleich: Extrakt aus Thymian und Efeublättern bei 361 Erwachsenen mit akuter Bronchitis (Bronchipret) E‐BRO‐3: Mean Bronchitis Severity E‐BRO‐3: BSS Score (BSS) 9 8 Mean BSS ± 95 % CI [score points] 7 8.2 8.3 *Visit 2:p=0.0009 Visit 3:p<0.0001 6 * 5 5.1 4 6.0 3 1 0 3.3 * 2 1.6 Bronchipret Placebo (N=182) (N=178) Visit 1 Bronchipret Placebo (N=182) (N=178) Visit 2 Bronchipret Placebo (N=182) (N=178) Visit 3 E‐BRO‐3: Proportion of responders at Visit 2 and Visit 3 Proportion of responders [%] 100 90 80 * * p<0.0001 96.2 * 83.0 70 74.7 60 50 53.9 40 30 20 10 0 Verum (N=182) Visit 2 Placebo (N=178) Verum (N=182) Visit 3 Placebo (N=178) 25 % der Patienten in der Plazebogruppe werden als Therapieversager gewertet. Der Grund für diese Bewertung ist die Verabreichung eines Antibiotikums Patients Secondary Verum/Plac efficacy endpoint ebo 181/178 Ability to cough up mucus during the daytime from Day 0 to Day 9 (AUC) 180/178 Sleep disturbance induced by coughing from Day 0 to Day 10 (AUC) 181/178 Patient’s general well-being from Day 0 to Day 9 (AUC) Verum mean ± SD [score points*days] 15.6 ± 6.7 10.4 ± 5.8 12.3 ± 4.3 Placebo mean ± SD [score points*days] 17.9 ± 8.0 12.8 ± 6.9 14.3 ± 5.2 p-value WTC <0.0001 WTC <0.0001 WTC <0.0001 E‐BRO‐AWB 1 ‐ bei Kindern: Design • ‐ prospektive, offene, nicht randomisierte, multizentrische, nicht intervenierende Beobachtungsstudie • ‐ Der Arzt sollte nicht von seinen üblichen therapeutischen Gewohnheiten abweichen. ‐ Die Therapie im Rahmen der AWB sollte gemäß der Fachinformation durchgeführt werden. ‐ Klinische Kontrolluntersuchung nach ca. 4 Tagen und nach ca. 10 Tagen E‐BRO‐AWB 1: Mean Bronchitis Severity Score in Age Groups at Visit 1, 2 and 3 13,0 BSS: Means +/- std [score points] 11,0 9,0 7,0 5,0 3,0 1,0 -1,0 Day 0 2-5 years (EES) Day 4 6-11 years (EES) Day 10 12-17 years (EES) 2-5 Years 6-11 Years 12-17 Years Day 0 8.3 ± 2.5 8.8 ± 3.0 9.1 ± 3.2 Day 4 4.1 ± 2-5 4-7 ± 2.9 5.3 ± 3.2 Day 10 1.0 ± 1.7 1.4 ± 2.3 1.5 ± 2.3 E‐BRO‐AWB 1: Mean Bronchitis Severity Score in Monotherapy in Age Groups at Visit 1, 2 and 3 2-5 years (n=226) 6-11 years (n=300) 12-17 years (n=283) Day 0 8.35 ± 2.54 8.95 ± 3.18 9.21 ± 3.37 Day 4 3.92 ± 2.23 4.47 ± 2.67 4.81 ± 2.71 Day 10 0.83 ± 1.22 1.06 ± 1.67 1.21 ± 1.87 E‐BRO‐AWB 1: Mean Number of Coughing Fits in Monotherapy in Age Groups on Day prior to Visit 1, 2 and 3 2-5 years (n=226) 6-11 years (n=300) 12-17 years (n=283) Day -1 21.9 ± 19.9 23.7 ± 21.5 26.6 ± 25.9 Day 3 9.7 ± 7.0 11.8 ± 12.5 13.0 ± 15.9 Day 9 2.4 ± 4.6 3.3 ± 5.5 4.6 ± 9.7 Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Selektion resistenter Mikroorganismen TMP E. coli, TMP resist., A+C empf. A+C Klebsiella (CIII empf.), C. albic. CIII Enterobakter cloacae (Imipenem empf.) C. albic. Nitro‐ voll empfindliche E. coli furantoin Cefpodoxim Proxetil Canephron Herba centauri Tausendgüldenkraut Radix levistici Liebstöckelwurzel Rosmarinus officinalis Rosmarien-extrakt Antimikrobiell Spasmolytisch Antientzündlich Diuretisch Induktion der Mukosaimmunität Antimikrobiell Spasmolytisch Antientzündlich Diuretisch Antimikrobiell Spasmolytisch Antientzündlich Diuretisch Induktion der Mukosaimmunität Gleich gut wie die Prophylaxe mit Nitrofurantoin Summary • Phytopharmaka helfen dem Körper sich gegen die Besiedelung von Epitheloberflächen zu wehren = Hilfe zur Selbsthilfe • Steigerung der mukoziliären Clearance • Damit verhindern sie in einem hohen Maß eine bakterielle Superinfektion, die im Rahmen einer Virusinfektion auftritt • Antientzündliche Eigenschaften, Bronchospasmolyse, lokale antimikrobielle Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien Keime, die bei akuter Sinusitis isoliert werden • • • • • • • Pneumokokken ++++ H. influenzae ++(+) Moraxella catarrhalis + Streptokokken der Gruppe A +/‐ Staphylokokken +/‐ Anaerobier (Bacteroides spp) ++ Häufig aerob/anaerobe Mischflora +++ Akute Sinusitis Therapie ` Antibiotika ¾ Amoxicillin + Clavulansäure ¾ Makrolide (Clarithromycin, Josamycin,) ¾ Cephalosporine III. Generation (Cefpodoxim Proxetil) ` Unterstützende Behandlung ¾ Verbesserung der mucociliären Clearance ¾ Steigerung der Zilien‐Schlagfrequenz ¾ Öffnen der Abflüsse Antimikrobielle Behandlung der akuten Sinusitis und Otitis media • Amoxicillin+ Clavulansäure mit Zweitschlag: 60 mg/kg KG + einmalig 20 mg/kg KG nach 4h • Cefpodoxim Proxetil: 12–15 mg auf 2 Dosen • Makrolide, TMP: bei Otitis insgesamt langsamere Heilung, höherer Prozentsatz an persistierendem Tuben– Paukenhöhlenkatarrh. Das infektanfällige Kind Pharmakodynamik: Wie viel Wirkstoffkonzentration ist am Infektionsherd über welchen Zeitraum nötig, um eine effiziente Keimelimination zu erreichen? Bei Erwachsenen 40 % der Zeit Überschreitung des MHK‐ Wertes am Infektionsort Das infektanfällige Kind Gegenwärtige Meinung: Im Kindesalter müssen Wirkstoffkonzentrationen am Infektionsherd über dem MHK‐Wert für mindestens 80 % der Zeit bis zur nächsten Dosis vorliegen. Abhängig von der körpereigenen Abwehr! µg/ml 10 * * * * * * Amoxicillin 17,5 mg/kg KG 8 stündl. Amoxicillin 17,5 mg/kg KG mit Zweitschlag n. 4h * * * * * * 1 * * * * * * * 0,1 4h * *8h * 16h *MHK-Wert *24h Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Selektion Antibiotikum selektioniert resistente Mikroorganismen TMP E. coli, TMP resist., A+C empf. A+C Klebsiella (CIII empf.), C. albic. CIII Enterobakter cloacae (Imipenem empf.) C. albicans Nitro‐ voll empfindliche E. coli furantoin Antibiotikatherapie Neu! Alle Keime bilden innerhalb von 18 – 24 Stunden einen Biofilm und sind dadurch durch Antibiotika wesentlich weniger gut angreifbar! Daher: Kleines Zeitfenster für den Beginn einer optimalen Antibiotikatherapie • bei vorzeitiger Antibiotikatherapie zu Beginn eines Virusinfektes ‐ Selektion weniger empfindlicher bzw. resistenter Mikroorganismen in der Rachenflora ‐ Die körpereigene Flora ist auch eine Barriere gegen die Besiedelung mit pathogenen Mikroorganismen • 18– 24 Stunden nach Beginn einer bakteriellen Superinfektion optimale Behandlungsmöglichkeit • • Danach Biofilmbildung mit erheblich verminderter antimikrobieller Wirksamkeit der Antibiotika Übergang in eine chronisch schwelende/rezidivierende Infektion z.B. Sinusitis Risikofaktoren für rezidivierende Otitiden ` Persistierender Tuben ‐ Paukenhöhlenkatarrh ` Adenoide ` Tubenfunktionsstörung (abnormer Ansatz des Tensor veli palatini, abnorme Mündung der Tuba Eustachii) ` Positive Familienanamnese, Erste Otitis media <1a = ß Defensin Mangel ` Allergisch hyperergische Diathese ` Umweltfaktoren (mitrauchen) ` Inadäquate Erstbehandlung, Wahl des AB, Dosierung Therapiedauer etc. ` Verminderte oder fehlende Mucosaimmunität ` Spezifische Immundefekte Zusätzlich zur Antibiotikagabe • Unterstützende Therapie ¾Öffnung von natürlichen Abflüssen durch Leukotrien Antagonisten ¾Verbesserung der mukoziliären Clearance ¾Steigerung der Zilien‐Schlagfrequenz ¾Sekretolyse ¾Antientzündlich Chronisch rezidv. Sinusitis Ätiologie • • • • • • Inadäquate Erstbehandlung Adenoide, langer Prozessus uncinnatus Verminderte mucociliäre Clearance Klimaanlagen Verminderte Mukosaimmunität Deviation der Nasenscheidewand Chronische Sinusitis: Therapie • Steigerung der unspezifischen Abwehr durch Phytopharmaka (Sinupret) • Antientzündlich • Antibiotikatherapie: Cephalosporin III. Generation (Cefpodoxim) • Abschwellende Nasentropfen • Bakterienlysate (Bronchovaxom, Luivac) • Immupret Determination of antibodies against various structures of B. pertussis Serum Ig A Secr. Ig A in saliva Pertussis toxins ++++ (+) FHA +++ +++ Pertactin ++ +++ TCT ++ +++ Illdefined surface structures (+) ++++ Toll-Like-Receptors (TLRs) are proteins on a cell membrane of epithelial cells which induce signals to the inducible immunity www.InvivoGen.com Steigerung der körpereigenen Abwehr Bakterienlysate (Bronchovaxom, Luivac, Imupret) • Induzieren sekretions Ig A Antikörper • Induzieren die Mukosaimmunität • Induzieren einen Th2 zu Th1 Switch Operative Korrekturen • Adenotomie • Infunbibulotomie • Parazentese • Ev. Tonsillektomie Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Empfindlich Keim A+C CIII TMP E.coli 88% 98 % 75 % Klebsiella 5% 96 % 35% Proteus 25% 98 % 60 % Entero‐ 98% <1 90 % kokken AG Quin. 100% 100% 95 % 95% 100% 100% 30% 95 %
