Autoimmun- und Virushepatitis Teil 2

Autoimmunkrankheiten der Leber
Autoimmun- und Virushepatitis
Teil 2: Autoimmunhepatitis und Tiermodelle
• Entstehung von Autoimmunkrankheiten
• Medikamenten-induzierte Hepatitis
- Beispiel: Halothan Hepatitis
QB4 ‚Klinische Immunologie‘ WS 2016/17
Prof. Urs Christen
pharmazentrum frankfurt
Klinikum der Goethe Universität, Frankfurt
• Klassische Autoimmunkrankheiten der Leber
- Primär biliäre Zirrhose/Cholangitis (PBC)
- Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
www.urschristen.de
- Autoimmunhepatitis (AIH)
• NAFLD/NASH beeinflusst die AIH
• Repetitorium
Wie entstehen Autoimmunkrankheiten?
Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten
Prävalenzrate
(von 100’000)
Jährliche Inzidenz
(von 100‘000)
1323,8
1151,5
860,0
400,2
192,0
58,3
40,0
23,8
14,4
5,1
5-20
5,0
4,4
3,5
21,8
13,9
23,7
--12,2
3,2
3,6
7,3
--0,4
1,9
--0,8
0,9
Hypothyreoiditis (Hashimoto)
Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves)
Rheumatoide Arthritis
Vitiligo
Typ 1 Diabetes
Multiple Sklerose
Glomuerulonephritis
Lupus (SLE)
Sjögren Syndrom
Myasthenia Gravis
Autoimmune Hepatitis
Morbus Addison
Sklerodermie
Primäre biliäre Zirrhose
United States (1996) – Fundamental Immunology (2003)
Autoimmunität entsteht durch eine Kombination von
genetischer Veranlagung und Unweltfaktoren
MHC Haplotyp
Viren und andere Pathogene
• Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion)
• Presentiert kritische Strukturen
•
•
•
•
Andere genetische Variationen
(Polymorphismen)
• Modifizieren die Stärke der Immunantwort
• Verhindern regulierende Gegenmassnahmen
Repertoire von Immunzellen mit
möglicher Aggressivität gegen ‚Selbst‘
Direkter Zellschaden
Offenlegen verdeckter Strukturen
Heterologe Virusinfection
Molekulares Mimikry
Chemikalien und Arzneimittel
• Direkter Zellschaden
• Offenlegen verdeckter Strukturen
• Veränderung körpereigener
Strukturen
Entzündungsreaktion;
Aktivierung des Immunzell-Repertoires
Autoimmunität / Autoimmunkrankheit
Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen?
Molekulares Mimikry:
• Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen
• Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden
Molekulare Mimikry und Autoimmunkrankheiten
• Myasthenia Gravis:
Herpes Simplex Virus (HSV) glycoprotein D to acetylcholin receptor
• Guillain-Barre syndrome:
Campylobacter jejuni lipo-oligosacharide (LOS) to peripheral nerve GM1 ganglioside
• Type 1 diabetes:
Coxsackie virus B4 (CVB4) protein P2-C to glutamic acid decarboxylase (GAD65); various other
viruses (Rotavirus, HCV, HSV, Rhinovirus, Hantavirus) to various islet antigens
• Acute rheumatic fever:
Group A streptococcal M-protein to cardiac glycoproteins
• Chagas‘ disease (inflammatory cardiomyopathy):
Trymanosomas cruzi B13 protein to cardiac myosin
• Stromal keratitis:
Herpes Simplex Virus (HSV) UL6 protein to ocular protein
• Lyme disease (chronic arthritis):
Borrelia burgdorferi outer surface protein OSP-A to LFA-1
• Multiple sclerosis:
Various viruses (corona, measles, mumps, EBV, HSV) to myelin protein
Ereignis 1: Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eine
aggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist
Ereignis 2: Das nun aktivierte Immunsystem greift
Strukturen an und verursacht eine Autoimmunkrankheit
pathogenähnliche
• Rheumatoid Arthritis:
Epstein-Barr Virus (EBV) nuclear antigen-1 (EBNA-1) to 62 kDa synovial membrane protein and
type 2 collagen; EBV glycoprotein 110 to HLA-DRB1 beta-chain
• Primary biliary cirrhosis:
Novospinggobium aromaticivorans 46- and 50kDa proteins to pyruvate dehydrogenase complex
E2 (PDC-E2)
• Ankylosing spondilitis:
Krebsiella pneumonidae pulD secretion protein (DRDE) to HLA-B27
Konsequenzen der molekularen Mimikry
Assoziation mit
Autoimmunkrankheit
Auslöser der
Autoimmunkrankheit
• Epidemiologische Assoziation zwischen Pathogen und Krankheit
‚Multiple hit‘ Theorie
Zeit
Ereignis 1
Direkt Infektion
des Organs
durch Pathogen
Ereignis 2
Starke Entzündung
an entferntem Ort
Ereignis 3
Kontakt zu
zellulärem Gift
Ereignis 4
Infektion durch
Pathogen mit
Homologie zu
Autoantigen
• Strukturelle Verwandtschaft zwischen Pathogen und Patient
• Identifikation cross-reaktiver Antikörper und/oder T Zellen
• Reproduktion der Krankheit im Tiermodell
Direkter Beweis ist schwierig:
• Infektionen sind ‚hit-and-run events‘ – Meist sind beim Zeitpunkt der
Diagnose keine Spuren einer Infektion nachweisbar
• Nicht alle Infizierten entwickeln die Krankheit - Empfänglichkeit
• Patienten haben multiple Infektionen im Leben
• Infektionen können auch vor Krankheit schützen (Hygienetheorie)
• Mehr als eine Infektion könnten nötig sein
Protektion
Genetische Prädisposition
bestimmt den Startpunkt
Autoimmunität
Krankheits
grenze
Autoimmunkrankheit
Medikamenten-induzierte Hepatitis
Direkte Toxizität:
• Analgetika: Paracetamol  N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
• Folsäure-Antagonist: Methotrexat
• Gifte: Alkohol, Amatoxine (Knollenblätterpilz)
MEDIKAMENTEN-INDUZIERTE
HEPATITIS
Idiosynkratische Toxizität: Entstehung von reaktiven Metaboliten in der Leber; Bildung
von Proteinaddukten (Neo-Antigene); Enyzm-Polymorphismen
• NSAIDs: Diclofenac (Voltaren®) (CYP2C9 und CYP3A4  Protein-Addukte)
• Antibiotika: Isoniazid (Antituberkulotikum) (M. tuberculosis Katalase-Peroxidase
KatG  Nikotinamid-Addukte in NAD(H); Isoniazid induziert CYP2E1  AldehydAddukte durch EtOH)
• Diuretika:
Thienylsäure
(CYP2C9

CYP2C9-
und
CYP2C11-Addukte)
[Zurückgezogen wegen Leberschäden]
• Vasodilatoren: Dihydralazin (CYP1A2  CYP1A2-Addukte)
• Anästhetika: Halothan, Isofluoran, Enfluran (CYP2E1  CYP2E1-Addukte und
andere) [Halothan wird nicht mehr verwendet]
• Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe: Benzpyren im Zigarettenrauch;
Dioxine (CYP1A1, CYP1B1, CYP3A4, CYP3A5  DNA-Addukte  Krebs)
Medikamenten-induzierte Hepatitis: Protein-Addukte
MedikamentenStoffwechsel
1
+
Adduktbildung
Neoantigene
2
Immunantwort
gegen Addukte
3
Protein
Protein
4
Immunantwort
gegen natives Protein
HALOTHAN HEPATITIS
Epitopespreading
Protein
BEISPIEL:
Protein
Halothan Hepatitis
Halothan Hepatitis
Oxidativer Metabolismus von Halothan in der Leber: CYP2E1
Medikamenten-induzierte Hepatitis:
F
 Beispiel Halothan Hepatotoxizität:
Schwache Form:
• 20% aller Patienten zeigen
Aminotransferasen)
• Leichte Lebernekrose
• Schwache zelluläre Infiltration
leicht
CF3CO-Chlorid
TFA-Chlorid
Halothan
erhöhte
Leberwerte
(Serum
F
F
Br
C
C
F
Cl
F
H
CYP2E1
F
Br
C
C
F
Cl
F
OH
F
CYP2E1
C
F
F
C
O
C
OH
F
O
C
Cl
F
Nukleophil (Nu):
Protein, Lipid, DNA
Starke Form (Halothan Hepatitis):
• Patienten entwickeln eine fulminante Hepatitis
• Stark erhöhte Leberwerte (Serum Aminotransferasen)
• Massive Lebernekrose
• Starke zelluläre Infiltration
• TFA-Addukte / TFA-Proteine
• Modifiziertes “selbst”
• Potentielle Neoantigene
TrifluorEssigsäure
(TFA)
F
C
F
O
C
Nu
In Proteinen:
Binding an freie Aminogruppen
TFA-Lysin Modifikation
Identifizierte Neoantigene:
Zytochrom P450, Protein-Disulfidisomerase *, microsomale Carboxylesterase *,
Calreticulin, ERp72, GRP 78 (BiP), GRP 94
Halothan Hepatitis
TFA-Addukte:
• Metabolismusrate 27% (Enfluoran 3%, Isofluoran 0,2%)
• 100 % aller getesteten Leberbiopsien nach Halothananästhesie
• Entstehen in 100 % aller behandelter Ratten
• Persistenz der TFA-Proteine: >7 Tage
• Aber Frequenz ist trotzdem nur 1 in 30’000  Mehrheit der Patienten ist tolerant!
Ratte
Kontrolle
Kein Halothan
Ratte
18 h nach
Injektion
Mensch
18h nach
Injektion
6h nach
Anästhesie
TFA-Proteine
-
+
-
TFA-Lysin
+
KLASSISCHE AUTOIMMUNERKRANKUNGEN DER LEBER
Klassische Autoimmunerkrankungen der Leber
Klassische Autoimmunerkrankungen der Leber
Primary reactivity
Secondary reactivity
PDC-E2
(Pyruvate dehydrogenase
complex subunit E2)
ANA, SMA
AMA
Antinuclear antibodies
-smooth muscle antibodies
Antimitochondrial antibodies
Type 1
(AIH-1)
Primary Biliary
Cirrhosis (PBC)
‚Overlap‘-Syndrome‘
Primary Sclerosing
Cholangitis (PSC)
Autoimmune
Hepatitis
(AIH)
AIH
SLA/LP
Anti-soluble
liver antigen
antibodies
LC-1
Type 2
(AIH-2)
Liver cytosol
type 1 antibodies
Multiple nuclear targets
(Chromatin, histones
centromer, ss/ds DNA)
SEPSECS
(t-RNA selenocysteinyl
tRNA synthase)
FTCD
(Formiminotransferase
cyclodeaminase)
LKM-1
pANCA
Perinuclear
anti-neutrophil
cytoplasmatic antibodies
V-tubulin
(-tubulin isotype 5)
Type 1 liver/kidney
mikrosomal
antibodies
LKM-3
Type 3 liver/kidney
mikrosomal
antibodies
CYP2D6
(Cytochrome P450 2D6)
UGT
(family 1 uridinediphosphate
glucuronotranferase)
Klassische Autoimmunerkrankungen der Leber
PRIMÄR BILIÄRE
‚Overlap‘-Syndrome:
PBC
ZIRRHOSE/CHOLANGITIS (PBC)
AIH/PBC
AIH/PSC
AIH
AMA
ANA
SMA
7-9%
AIH/HCV
PSC
ANA
pANCA
1-6%
HCV
LKM-1
ANA
Erw. 10%
Kinder 6%
Chronische
Hepatitis C
Zerstörter
Gallenkanal
AIC: Autoimmuncholangitis
(AMA negativ; ANA, SMA positiv)
 AIH/AIC overlap: 10%
Cryptogene chronische Hepatitis
(Chronische Hepatitis ohne
Autoantikörper)
 AIH/‘CCH‘ overlap: 13%
Primär biliäre Zirrhose/Cholangitis (PBC)
• Chronische cholestatische Lebererkrankung mit einer aggressiven Reaktion des
Immunsystems gegen die Gallengänge der Leber (Autoimmunreaktion) 
Fortschreitende Zerstörung der kleinen Gallengänge mit folgender Fibrose und
Zirrhose
• Jährliche Inzidenz: ~0,9 in 100‘000; Prävalenz 5-15 in 100‘000 (90% Frauen,
vorwiegend im Alter von 25-40 Jahren)
• Massiver Leberschaden: Bei starker Zirrhose Lebertransplantation nötig
Primär biliäre Zirrhose/Cholangitis (PBC)
Molekulare Mimikry in PBC:
1) Infektion mit dem Bakterium Novoshingobium aromaticivorans
 Mimikry zwischen 2 bakteriellen Proteinen und dem Hauptepitop der PDH-E2
2) Exposition zu Estern der 2-Octynoylsäure
 Mimikry der Liponsäure von PDH-E2
• Klinisches Bild: Zerstörte interlobuläre Gallengänge mit starker zellulärer
Infiltration und Nekrose; erhöhte Leberwerte - vor allem alkaline Phosphatase
• Kennzeichen: Anti-mitochondriale Autoantikörper (AMA)
• Zielstruktur: 2-Oxosäuredehydrogenase Familie: Pyruvatdehydrogenase E2Untereinheit (PDH-E2) – Liponsäure als Hauptepitop
• Epidemiologie: Möglicherweise assoziiert mit einer Infektion mit dem Bakterium
Novoshingonium aromaticivorans und/oder mit einer Exposition zu 2-octynoic
acid (Lippenstift, Seifen, Hautcrème, Parfümen, Lebensmittelfarbstoffen)
• Therapie: Ursodeoxycholsäure (UDCA, Ursofalk®) [früher aus Bärengalle, heute
synthetisch]
Tiermodell:
Injektion von 2-Octynoylsäure-BSA in C57BL/6 Mäuse (molekulare Mimikry von
Liponsäure-PDH)  PBC-ähnlicher Leberschaden
Primär biliäre Zirrhose/Cholangitis (PBC) – 2-OA-BSA Maus
PRIMÄR SKLEROSIERENDE
CK19
CHOLANGITIS (PSC)
Collagen 3
Kontrolle
2-OA-BSA
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – mdr2 KO Maus
• Prävalenz: Relativ selten – 1-5 in 100’000 (in 80% mit chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen verbunden; betrifft vorwiegend Männer (2:1) zwischen 2540 Jahren)
CK19
• Chronische Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallengänge
(Cholangitis) mit der Folge eines Gallenstaus (Cholestase)
• Massiver Leberschaden: Bei starker Zirrhose Lebertransplantation nötig
• Klinisches Bild: Zerstörte interlobuläre Gallengänge mit starker zellulärer
Infiltration und Nekrose; erhöhte Leberwerte - vor allem alkaline Phosphatase
(AP) und gamma-GT (GGT); Histologie: zwiebelschalenartige Faservermehrung
um die Gallengänge
Kontrolle
mdr2 KO
• Epidemiologie: Assoziation (>85%) mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
• Therapie: Ursodeoxycholsäure (Ursofalk®) [früher aus Bärengalle, heute
synthetisch] in Kombination mit endoskopischer Dilatation der Gallengänge
Collagen 3
• Kennzeichen: keine anti-mitochondrialen Autoantikörper (AMA); perinukleäre
anti-Neutrophilen zytoplasmatische Autoantikörper (pANCA)
• Tiermodelle: mdr2 KO Maus: MDR2/ABCB4 = Phospholipid Flippase in
Gallenkanälen  Akkumulation von freier (nicht Mizellen gebundener)
Gallensäure  Schädigung der Gallengang-Epithelzellen
AUTOIMMUNHEPATITIS (AIH)
Autoimmunhepatitis (AIH)
• Aggressive Reaktion des Immunsystems gegen die eigene Leber (Autoimmunreaktion)
 Fortschreitende Zerstörung der Leberzellen
• Jährliche Inzidenz: Relativ selten - 1.9 in 100’000
• Massiver Leberschaden: 2.6% - 5.9% aller Lebertransplantationen; Überlebensrate
(unbehandelt, 10 Jahre): 10%
• Klinisches Bild: Chronisch aktive Hepatitis mit lymphozytärer Infiltration der
Periportalfelder, ‚Interface Hepatitis‘ (Leberzellrosetten, ‚piecemeal necrosis‘),
Plasmazytose, Erhöhung der Leberwerte (Serum Aminotransferasen, Hypergammaglobulinemia)
• Kennzeichen der AIH des Typs 2 (AIH-2): Autoantikörper gegen Leber und Nieren
mikrosomale Proteine (LKM1)
• Zielstruktur bei AIH-2: Zytochrom P450 2D6 (CYP2D6)
• Epidemiologisch möglicherweise mit HCV-Infektion verbunden (Hepatitis C Patienten mit
LKM1 Antikörpern)
Autoimmunhepatitis (AIH)
Autoimmunhepatitis (AIH)
Punktesystem der ‚International Autoimmune Hepatitis Group‘, 1999
Punktesystem der ‚International Autoimmune Hepatitis Group‘, 1999
Geschlecht
Weiblich
+2
HLA
>3
<1,5
-2
+2
Autoimmun Erkrankungen
Gamma-globulin Wert
>2,0
1,5-2,0
1,0-1,5
<1,0
+3
+2
+1
0
ANA, SMA, oder LKM-1 Titer
>1:80
1:80
1:40
<1:40
+3
+2
+1
0
AP:AST (or ALT) Verhältnis
AMA
Positiv
Virale Marker
Positiv
Negativ
Medikamente
Ja
Nein
-4
+1
<25g/Tag
>60g/Tag
+2
-2
Alkohol
Andere Marker
DR3 oder DR4
+1
Positiv
+2
Anti-SLA, actin, LC1, pANCA
+2
Histologie
Interface Hepatitis
Plasmazytisch
Leberzellrosetten (piecemeal necrosis)
Keine
Biliäre Schäden
Andere Veränderungen
Therapie
Erfolgreich
+2
Rückfall
+3
-4  PBC
-3  HBV, HCV, etc
+3
Autoimmunhepatitis (AIH)
Diagnose:
+3
+1
+1
-5
-3  PBC
-3
>15 Punkte: sichere Autoimmunhepatitis
10-15 Punte: mögliche Autoimmunhepatitis
Max. mögliche Punktzahl ohne histologischen Befund: 19
Max. mögliche Punktzahl ohne Antikörper: 22
Max. mögliche Punktzahl ohne Histologie und Antikörper: 14
Autoimmunhepatitis (AIH)
Vereinfachtes Punktesystem (Int. Autoimmune Hepatitis Group, 2008)
• Aggressive Reaktion des Immunsystems gegen die eigene Leber (Autoimmunreaktion)
 Fortschreitende Zerstörung der Leberzellen
Autoantikörper
ANA oder SMA (Typ 1)
ANA oder SMA (Typ 1)
LKM-1 (Typ 2)
SLA (Typ 1)
Keine
• Jährliche Inzidenz: Relativ selten - 1.9 in 100’000
 1:40
 1:80
 1:40
Positive
+1
+2
+2
+2
0
Immunoglobin Werte
IgG
IgG
IgG
Erhöht
Mehr als 1,1x erhöht
Normal
+1
+2
0
Histologie
Autoimmunhepatitis
Autoimmunhepatitis
Autoimmunhepatitis
Kompatibel
Typisch
Inkompatibel
+1
+2
0
• Zielstruktur bei AIH-2: Zytochrom P450 2D6 (CYP2D6)
+2
0
• Therapie: Immunsuppression (Glucocorticoide: Prednison/Prednisolon und Budenosid;
Zytostatika: Azathioprin  6-Mercaptopurin; Mycophenolat-Mofetil  PurinsyntheseInhibitor)
Virale Marker
Keine viralen Marker
Virale Marker vorhanden
Total Punktzahl  7: Sichere Autoimmunhepatitis
Total Punktzahl 6: Mögliche Autoimmunhepatitis
8
• Massiver Leberschaden: 2.6% - 5.9% aller Lebertransplantationen; Überlebensrate
(unbehandelt, 10 Jahre): 10%
• Klinisches Bild: Chronisch aktive Hepatitis mit lymphozytärer Infiltration der
Periportalfelder, ‚Interface Hepatitis‘ (Leberzellrosetten, ‚piecemeal necrosis‘),
Plasmazytose, Erhöhung der Leberwerte (Serum Aminotransferasen, Hypergammaglobulinemia)
• Kennzeichen der AIH des Typs 2 (AIH-2): Autoantikörper gegen Leber und Nieren
mikrosomale Proteine (LKM1)
• Epidemiologisch möglicherweise mit HCV-Infektion verbunden (Hepatitis C Patienten mit
LKM1 Antikörpern)
• Tiermodelle: Klassisch: Komplexe Induktion  Häufig nur akute, transiente Hepatitis
Alternativ: CYP2D6 Mausmodell  Persistente AIH-ähnliche Hepatitis
Massiver Leberschaden (Wochen 2-45)
Das CYP2D6 Mausmodell für AIH
Wochen bis Monate?
2
Keine Hepatitis
Keine Hepatitis
Immunrepertoire
3
Ad-2D6
4
Keine Hepatitis
Autoimmunhepatitis
Expansion antigenspezifischer Immunzellen
Antigen-spezifische
Immunzellen
m2D6
m2D6
Hepatozyt
m2D6
Ad-2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
m2D6
5
5
4
4
3
3
2
2
0
5
LDS 5
1
Toleranz
Ignoranz
2
3-4
5-8
9-12 13-45
Ad-2D6  FVB/NJ
Leberschaden
(Antigen-spezifisch,
adaptiv)
0
5
4
4
3
3
2
2
1
1
0
Viruselimination
(Antigen-spezfisch,
adaptiv)
Ad-GFP  CYP2D6
1
1
LDS 0
1
2
3-4
5-8
9-12 13-45
Ad-GFP  FVB/NJ
0
1
Entzündung
Zelluläre Infiltrationen
(Unspezfisch, angeboren)
Ad-GFP
Ad-2D6  CYP2D6
Leberschaden
Liver damage score (LDS)
1
Ad-h2D6
2
3-4
5-8
9-12 13-45
1
2
3-4
5-8
9-12 13-45
infection(Wochen)
(wks)
Zeit Time
nachafter
Infektion
Holdener et al (2008) J. Exp. Med. 205: 1409
Massive Leberinfiltration (Wochen 1-8)
Ad-GFP
Ad-2D6
NAFLD/NASH UND
wk 1
AUTOIMMUNHEPATITIS
wk 4
wk 8
Holdener et al (2008) J. Exp. Med. 205: 1409
NAFLD / NASH
NAFLD Model: High Fat Diet (HFD)
NAFLD: Non-alcoholic Fatty Liver Disease
NASH: Non-alcoholic Steatohepatitis
Müller et al (2016) J. Autoimm.
NAFLD Model: High Fat Diet (HFD)
NAFLD & AIH: Mehr Fibrose, mehr Infiltrate
Fibrose
Zelluläre Infiltrate
Hepatozyten mit typischem ‘Ballooning’
Müller et al (2016) J. Autoimm.
Müller et al (2016) J. Autoimm.
NAFLD & AIH: Mehr spezifische T Zellen
NAFLD & AIH
Lymphozyten gate
CD4 T Zell gate
CD8 T Zell gate
HFD
p=0.0159
3000
Number of CYP2D6specific (IFN+) CD4 Tcells
SC
2000
SC + Ad2D6
HFD + Ad-2D6
1.9 %
IFNγ
0.6 %
1000
0
SC
SC
Ad-2D6
HFD
HFD
Ad-2D6
• NAFLD beeinflusst die Schwere der AIH
CD4
• Andere chronische Schädigungen (Alkohol- / Medikamentenmissbrauch)
könnten auch einen direkten Einfluss haben  Akut-auf-chronisches
Leberversagen
Müller et al (2016) J. Autoimm.
Repetitorium I
Repetitorium II
Alkohol-induzierter
Leberschaden
Andere
(Zystische Fibrose
Wilson‘s Disease
Hämochromatose
Porphyrien)
Hepatozelluläres
Karzinom (HCC)
Fettleber
(Steatohepatitis)
(NASH)
• Ursachen sind nicht nur die typischen Hepatitisviren!
• Direkte Toxizität
Akut-auf-chronisches
Leberversagen (ACLV)
Autoimmunkrankheiten
der Leber
• Idiosynkratische Toxizität
• Primäre biliäre Zirrhose (PBC)
• Polymophismen
• Primäre sclerosierende Choliangitis (PSC)
• Halothan Hepatitis
• Wie entstehen Autoimmunkrankheiten?
- Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse
- Umwelteinflüsse: Toxine + Medikamente; Pathogene (Viren, Bakterien etc.)
• Welche Autoimmunkrankheiten betreffen direkt die Leber?
- Medikamenten-/ Giftstoffinduzierte Hepatitis  z.B. Halothan Hepatitis
- Klassische Autoimmunkrankheiten der Leber  AIH, PBC, PSC
• Hepatitis = Leberentzündung
Medikamenten-induzierte
Hepatitis
Müller et al (2016) J. Autoimm.
• Autoimmunhepatitis (AIH)
• Was ist Halothan Hepatitis?
- Schwere Form der Hepatotoxizität ausgelöst durch das Anaesthetikum Halothan
- Bildung von Neoantigenen (TFA-Addukten)  Autoimmunreaktion gegen
modifizierte (und später auch unmodifizierte) Leberproteine
• Was sind ‚Autoimmunhepatitis‘, ‚Primäre biliäre Zirrhose‘ und ‚Primäre
sclerosierede Cholangitis‘?
- Diagnose vorwiegend durch Serummarker (unspezifisch: Erhöhung der
Leberwerte (AST/ALT etc); spezifisch: Antikörper) und Histologie
- ‚Overlap‘-Syndrome
- Behandlung mittels Immunsuppressiva und Ursodeoxycholsäure