Department of Psychiatry

Doz. Mag pharm Dr rer nat Markus Mitterhauser
Inhaltsverzeichnis
1
GRUNDLAGEN............................................................................................................................................ 1
1.1 GRUNDLAGEN DER RADIOPHARMAZIE:...................................................................................................... 1
Anforderungen an Radiopharmaka................................................................................................................. 1
1.2 HERSTELLUNG DER RADIONUKLIDE .......................................................................................................... 2
1.2.1
Generatornuklide ............................................................................................................................ 2
1.2.2
Beschleunigernuklide ...................................................................................................................... 3
1.3 QUALITÄTSKONTROLLE DER RADIOPHARMAKA ........................................................................................ 4
1.3.1
Mikrobiologische Untersuchungen ................................................................................................. 5
1.3.2
HPLC .............................................................................................................................................. 6
1.3.3
DC ................................................................................................................................................... 6
1.3.4
GC ................................................................................................................................................... 6
1.3.5
pH und Osmolalität......................................................................................................................... 6
1.4 GESETZLICHE GRUNDLAGEN ..................................................................................................................... 7
1.5 GRUNDPRINZIPIEN DER ANREICHERUNG VON RADIOPHARMAKA .............................................................. 8
1.6 EINFLUSS DES RADIONUKLIDS AUF DIE BIOKINETIK DES MOLEKÜLS ....................................................... 10
2
TECHNETIUM........................................................................................................................................... 11
2.1 GESCHICHTLICHES, VORKOMMEN ........................................................................................................... 11
Herstellung von 99Mo-Molybdän................................................................................................................... 11
Der 99Mo/99mTc-Technetium Generator ........................................................................................................ 12
Reinheitskriterien (Europäische Pharmakopöe)........................................................................................... 12
Chemie des Technetium ................................................................................................................................ 12
Wichtigste 99mTc-Radiopharmaka für die nuklearmedizinische Diagnostik.................................................. 13
3
SCHILDDRÜSE.......................................................................................................................................... 14
4
KNOCHEN.................................................................................................................................................. 14
Anwendungsgebiete: ..................................................................................................................................... 15
Theorien zum Mechanismus der Aufnahme der Polyphosphonate am Knochen:......................................... 16
5
NIERE.......................................................................................................................................................... 17
Radiopharmaka für die dynamische Nierenuntersuchung............................................................................ 17
Captopril-RNG.............................................................................................................................................. 17
Radiopharmakafür die statische Nierenuntersuchung.................................................................................. 19
Einsatzgebiet ................................................................................................................................................. 19
6
HERZ ........................................................................................................................................................... 20
Radiopharmaka konventionell ...................................................................................................................... 20
Einsatzgebiete ............................................................................................................................................... 20
PET Radiopharmaka..................................................................................................................................... 21
Hypoxie-Marker: [18F]-MISO....................................................................................................................... 21
7
LUNGE ........................................................................................................................................................ 22
Radiopharmaka Perfusion ............................................................................................................................ 22
Radiopharmaka Ventilation .......................................................................................................................... 23
Einsatzgebiete ............................................................................................................................................... 23
8
HIRN ............................................................................................................................................................ 23
Allgemeines ................................................................................................................................................... 23
Bluthirnschrankentracer ............................................................................................................................... 24
Flusstracer .................................................................................................................................................... 24
Metabolische Tracer ..................................................................................................................................... 24
Rezeptorliganden .......................................................................................................................................... 26
Schlussbemerkung......................................................................................................................................... 28
9
DAS SENTINEL LYMPH NODE KONZEPT......................................................................................... 29
Radiopharmaka............................................................................................................................................. 30
Was sind Kolloide ......................................................................................................................................... 30
2
Patentblau ..................................................................................................................................................... 31
Einsatzgebiete ............................................................................................................................................... 31
10
TUMOR................................................................................................................................................. 31
Allgemeines ................................................................................................................................................... 31
Radiopharmaka............................................................................................................................................. 32
11
ENTZÜNDUNG/INFEKTION ............................................................................................................ 33
Allgemeines ................................................................................................................................................... 33
Radiopharmaka............................................................................................................................................. 34
Anwendungsbereiche .................................................................................................................................... 36
12
THERAPIE ........................................................................................................................................... 36
Grundlagen ................................................................................................................................................... 36
Radiopharmaka............................................................................................................................................. 36
Die Auswahl der geeigneten Radionuklide ................................................................................................... 38
Radiosynoviorthese ....................................................................................................................................... 38
13
PET ........................................................................................................................................................ 40
Grundlagen ................................................................................................................................................... 40
Zyklotron ....................................................................................................................................................... 41
Wichtigste Radiopharmaka und Anwendungen ............................................................................................ 41
14
QUELLEN UND WEITERFÜHRENDE LITERATUR................................................................... 46
Internet.......................................................................................................................................................... 46
Bücher ........................................................................................................................................................... 48
Ausgewählte Fachartikel............................................................................................................................... 48
3
1
Grundlagen
Die Vorlesung hat zum Ziel, die folgenden Punkte etwas genauer zu beleuchten:
• Herstellung von Radiopharmaka
• Welches Radiopharmakon wird wofür verwendet?
• Qualitätskontrolle von Radiopharmaka
• Was passiert im Patienten / was sieht man - Radiopharmakologie?
Bereiche der Radiopharmazie:
• Radiopharmazeutische Chemie
• „echte Radiopharmazie“
• Radiopharmakologie
• Radiopharmazeutische Technologie
• Verfahrenstechnik
1.1
Grundlagen der Radiopharmazie:
Ein Radiopharmakon besteht aus:
Radionuklid
mit geeigneten physikalischen Daten für die externe Messung
+
Molekül (Ligand)
mit geeigneter Pharmakokinetik für hohe Anreicherung im Zielorgan
Nur in wenigen Fällen werden Radionuklide direkt als Ionen eines radioaktiven Elementes in
Form einer sterilen Radionuklid-Lösung oder als Gas verwendet. Beispiele dafür sind 131I als
Na-Iodid, 99mTc als Na- Pertechnetat, 201Tl als Thalliumchlorid oder die radioaktiven Gase
133
Xe und 81mKr.
Anforderungen an Radiopharmaka
•
•
•
•
Zerfallsstrahlen außerhalb des Körpers messbar (keine oder nur geringe Absorption)
Visualisierung realer Stoffwechselprozesse
Wahl geeigneter Nuklide als Tracer
Markierung darf das Verhalten des Tracers im Körper nicht ändern
1
•
•
•
•
1.2
Erhaltung physiologischer Konzentrationen der Stoffwechselsubstanzen
geringe Strahlenbelastung
relativ kurze Halbwertszeiten
Kosten-Nutzen-Relation
Herstellung der Radionuklide
Natürlich vorkommende radioaktive Isotope haben zu lange Halbwertszeiten, daher sind sie
für die nuklearmedizinische Bildgebung uninteressant. Stattdessen werden künstliche
Radionuklide verwendet.
1.2.1
Generatornuklide
Generatorsysteme umgehen das Problem, dass kurzlebige Radionuklide nicht in einem
entfernten Kernreaktor oder Beschleuniger hergestellt und dann zum Anwendungsort
transportiert werden können, indem sie ein Muternuklid mit großer Halbwertszeit als Quelle
verwenden, die das gewünschte Tochternuklid fortwährend nachproduziert. Das bedeutet,
dass nach einer Elution (auch Melken genannt) der Radionuklidgenerator (auch Kuh genannt)
sich regeneriert, dass sich also das bei weitem kürzerlebige Tochternuklid nach einer
gewissen Zeit wiederum ansammelt. Die maximale Aktivität des Tochternuklids steht dann
nach der Zeit tmax zur Verfügung
t max =
λ
1
⋅ ln 2
λ2 − λ1
λ1
wobei λ1 und λ2 die Zerfallskonstanten von Mutter- und Tochternuklid sind und λ 1 << λ 2 .
Abbildung 1 zeigt den typischen Aktivitätsverlauf eines 99Mo-99mTc-Generators bei täglicher
Elution. Die obere Linie zeigt den Zerfall des 99Mo, welcher die maximal eluierbare Aktivität
bestimmt. Die darunterliegenden Kurven stellen die nachwachsende Aktivität des 99mTc dar.
Verlauf der Mo-99 bzw. Tc-99m-Aktivität in einem 8 GBq-Generator bei täglicher Elution
Folgende Bedingungen gelten für ein praktikables Generatorsystem:
• Halbwertszeit der Mutter >> Halbwertszeit der Tochter
• die chemische Form der Muttersubstanz darf sich durch die (wiederholte) Elution des
Generators nicht verändern,
• das eluierte Tochternuklid muss eine hohe radiochemische Reinheit besitzen und
sollte möglichst unverändert zur Markierung eingesetzt werden können und
2
•
die Trennung von Mutter und Tochter soll rasch und einfach durchführbar sein.
Wann braucht man Generatoren zur Radionuklidproduktion?
• Wenn man die gewünschten Radionuklide auf Grund ihrer geringen Halbwertszeit
nicht verschicken kann, die Mutternuklide aber eine wesentlich größere Halbwertszeit
besitzen.
• Wenn man Radionuklide direkt vor Ort ohne großen Platzbedarf herstellen möchte.
• Wenn man ein billiges System benötigt, das mehrmals verwendet werden kann.
Ein Generatorsystem besteht im Prinzip aus einer kleinen Glassäule, die mit einem
Ionenaustauscher (Matrix) gefüllt ist, an welchem das Mutternuklid absorbiert ist. Dort
wächst das Tochternuklid auf Grund des radioaktiven Gleichgewichts ständig nach, sodass
beide Nuklide, Mutter und Tochter, an der Matrix fixiert sind. Die Säule ist durch eine
ausreichend dicke Bleiwandung abgeschirmt. Die Trennung erfolgt auf Grund der
unterschiedlichen chemischen oder physikalischen Form von Mutter und Tochter.
Beispielsweise liegt das beim 81Rb/81mKr-Generator entstehende Tochternuklid gasförmig
vor, sodass die Trennung durch die verschiedenen Aggregatzustände quasi wie von selbst
erfolgt. Beim 99Mo/99mTc-Generator liegt das Molybdän-99 als bivalentes Molybdat-Ion
(MoO42-) vor, das Technetium-99m hingegen als monovalentes Pertechnetat (TcO4-). Da die
Trennsäule in diesem Fall mit einer Anionentauschermatrix befüllt ist, kann der
Ladungsunterschied zur Trennung genutzt werden. Die Elution erfolgt dann zumeist durch
Aufsetzen eines evakuierten Injektionsfläschchens und die daraus resultierende Sogwirkung
oder durch Anlegen eines äußeren Drucks an das Vorratsgefäß des Eluenten. Bei manchen
Trennsystemen ist es zur vollständigen Elution der Tochter von der Matrix notwendig, große
Volumina an Eluens einzusetzen, sodass in der Folge eine Konzentrierungseinheit
angeschlossen werden muss. Dabei wird das Eluat über eine oder mehrere MiniChromatographiesäulen geleitet, wobei das Tochternuklid retentiert und in der Folge mit
einem kleineren Volumen an Flüssigkeit wieder eluiert werden kann. Da in diesem Fall
lediglich eine Volumenreduktion und keine Trennleistung von Nöten ist, können sehr kleine
Chromatographie-Kartuschen verwendet werden. Ein Beispiel für einen solchen Typ ist der
188
W/188Re-Generator, der zur quantitativen Elution des Perrhenats (ReO4-) ca. 30 ml Eluens
benötigt.
Elutionsmittel
Luftfilter
steriles
Elutionsgefäß
Bleiabschirmun
g
Matrix mit
Mutternukli
Schema eines Generators
1.2.2
Beschleunigernuklide
Zur Herstellung neutronenarmer Radionuklide bedient man sich eines
Teilchenbeschleunigers. Bei Zyklotronen und sogenannten Negativionenmaschinen werden
im allgemeinen 1H- oder 2H-, also negative Wasserstoff oder Deuterium-Ionen in einem
3
hochfrequenten Wechselfeld entlang einer Spiralbahn beschleunigt, die Elektronen an einer
Stripperfolie abgestreift und die resultierenden Protonen oder Deuteronen als gebündelter
Strahl in einen Targetbehälter geleitet. Dieser enthält das zu beschießende Material, welches
fest, flüssig oder gasförmig vorliegen kann.
Je nach Wirkungsquerschnitt der Reaktion genügen wenige MeV Beschleunigerleistung (1016 MeV) oder ist ein großes Hochleistungszyklotron (bis zu 75 MeV) erforderlich. Die
prädominanten Kernreaktionen sind dabei (p,n) und (p,α) bzw. (d,n) und (d,α). Durch
Verwendung von isotopisch reinen Ausgangsmaterialien sind sehr hohe spezifische
Aktivitäten erzielbar.
Auf diese Weise lassen sich jedenfalls in Abhängigkeit vom Targetmaterial eine Vielzahl von
Nukliden erzeugen, unter anderem auch die sogenannten PET-Nuklide.
Positronenstrahler
β+-emittierende Teilchen sind die Grundvoraussetzung für die Anwendung in der PET.
Tabelle 6 fasst die wichtigsten Positronenstrahler in der Medizin, deren Herstellung,
Halbwertszeit und Anwendungen zusammen.
Ein Zyklotron für medizinische Zwecke liefert typischerweise 16,5 MeV für Protonen und
wegen der doppelten Masse des Deuteriums, bei gleicher Ladung die Hälfte an
Beschleunigungsenergie, also ca. 8 MeV, für Deuteronen.
Nuklid
F-18
1.3
Herstellung
1)
2)
18
22
O (p,n) 18F (F-)
Ne (d,α) 18F (F2)
Halbwertszeit
109,6 min
markierte Verbindungen
FDG (Glucose), FET
(Tyrosin), FLT (Thymidin),
FDOPA, 5-FU (Uracil), ...
Methionin, Acetat, Flumazenil,
Metomidat, CO, ...
C-11
14
N (p, α) 11C
20,4 min
N-13
16
O (p,α) 13N
9,9 min
Ammoniak
O-15
14
N (d,n) 15O
2,0 min
Wasser, O2
Br-76
76
Se (p,n) 76Br
16,2 h
BUDR, BFU (Uracil)
Qualitätskontrolle der Radiopharmaka
Da es sich um die Herstellung eines (radioaktiv markierten) Arzneimittels handelt, ist eine
Endformulierung und Sterilfiltration unter aseptischen Bedingungen unbedingt notwendig.
Dabei dient die Formulierung der Einstellung der physikalischen Parameter der Lösung, also
pH-Wert und Osmolalität, möglichst nahe an die physiologischen Bedingungen im
menschlichen Blut, um eine Abwehrreaktion des Körpers bei intra-venöser Applikation auf
Grund einer zu starken Abweichung von den üblichen Werten zu vermeiden. Da der pH-Wert
des Blutes ca. 7,4 beträgt, sollte der pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung zwischen 4,5 und
8,5 liegen.
Als blut-isoton bezeichnet man Lösungen mit einer Osmolalität von 276 mosmol/kg. Bei
Radiopharmaka wird eine Osmolalität von 210-360 mosmol/kg akzeptiert. Natürlich muss die
Formulierung auch die Einhaltung aller anderer Grenzwerte insbesondere jener für
Lösungsmittelrückstände oder anderer nicht-radioaktiver Verunreinigungen gewährleisten.
Üblicherweise wird die Arzneimittellösung daher mit einem bestimmten Volumen von
Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), welche zuvor auf pH 7,4 eingestellt wurde, oder
reiner Kochsalzlösung (0,9% oder 3%) versetzt. Die endformulierte Lösung muss zur
4
Gewährleistung von Keim- und Partikelfreiheit unter aseptischen Bedingungen – innerhalb
einer Laminar-Air-Flow-Zelle, Reinraumklasse A, innerhalb eines Raumes der
Reinraumklasse D – sterilfiltriert werden.
1.3.1 Mikrobiologische Untersuchungen
Da die Durchführung der Endotoxin- und Sterilitätsbestimmung längere Zeit in Anspruch
nimmt (einige Stunden bzw. 3 Wochen), ist es laut Europäischem Arzneibuch in der
Monographie für Radioaktive Arzneimittel gestattet, diese Bestimmungen erst nach Freigabe
der jeweiligen Charge durchzuführen, womit sie eigentlich eher eine In-Prozesskontrolle
darstellen, als ein tatsächlicher Bestandteil der Qualitätskontrolle sind.
Endotoxine sind Membranbestandteile gram-negativer Bakterien und repräsentieren die
weitaus größte Gruppe an pyrogenen, also fiebererzeugenden Stoffe. Da die Gesamtheit an
Pyrogenen, welche eigentlich zu bestimmen wäre, nur durch den Kaninchen-Fieber-Test
quantifizierbar wäre und dieser aus ethischen und praktischen Gründen für
Routinebestimmungen nicht mehr verwendet werden soll, wird stattdessen die vorhandene
Endotoxinkonzentration erhoben. Dafür wird der sogenannte LAL-Test (Limulus
Amoebozyten Lysat-Test) eingesetzt: einer genau festgelegten Menge an Blutkörperchen des
Pfeilschwanzkrebses wird ein Aliquot der Probe zugesetzt. Abhängig von der vorhandenen
Menge an Endotoxinen tritt eine Koagulation auf, welche durch verschiedene Messtechniken
(z.B. spektrometrisch) quantifiziert werden kann.
Darstellung des Pfeilschwanzkrebses (Limulus polyphemus)
Der Grad des „Clottens“ ist ein Maß für die Endotoxinkonzentration. Laut der allgemeinen
Monographie über Bakterienendotoxine im Europäischen Arzneibuch sind für intravenöse
Applikationen von Radiopharmaka maximal 2,5 I.U. an Endotoxinen pro kg Körpergewicht
pro Stunde zulässig. Dabei steht I.U. für international unit und 1 I.U. an Endotoxinen
entspricht genau 0,1 ng Endotoxin von Escherichia coli Stamm 6 (EC-6).
Zur Feststellung einer eventuellen Verkeimung des Endproduktes wird ein Aliquot der
Lösung entweder direkt auf ein Nährmedium aufgebracht (Direktbeschickungsmethode) oder
durch einen Membranfilter (Porengröße: 0,45 µm) gesaugt und sodann dieser Filter auf das
passende Nährmedium aufgelegt. Durch Inkubation über mindestens 14 Tage hinweg können
bei 30-35°C bakterielle Kontaminationen und bei 20-25°C Pilzsporen detektiert werden.
Selbstverständlich ist genauestens darauf zu achten, dass auch während der Probenpräparation
eine Kontamination im Nachhinein auf jeden Fall vermeiden wird. Die höchstzulässige
Verkeimungsrate beträgt laut Arzneibuch 10-6, also eine verkeimte Probe in 1.000.000
Proben.
5
1.3.2 HPLC
Die High-Performance-Liquid-Chromatography (HPLC) dient der Bestimmung der
radiochemischen und chemischen Reinheit des Radiopharmakons. Dazu ist zusätzlich zum
herkömmlichen Aufbau (Pumpe – manueller Injektor – Säule – UV-Detektor – PC) ein in
Serie geschalteter Radioaktivitätsdetektor für PET-Nuklide notwendig. Dieser besteht aus
einem Natriumiodid-Kristall in Bleiabschirmung, über den die Probenleitung nach
Durchlaufen des UV-Detektors geführt wird, und einer Photomultiplierröhre zur
Signalverstärkung. Die Vorgaben des Arzneibuches für die radiochemische Reinheit besagen,
dass mindestens 90% der Peakflächen zum Produktpeak gehören müssen und dass keine der
radioaktiven Verunreinigungen mehr als 5% ausmachen darf. Da bei Fluor-18 markierten
Radiopharmaka eine Kontamination mit [18F]Fluorid nicht oder nur unvollständig mittels der
gängigen HPLC-Assays detektiert werden kann, ist dafür zusätzlich eine
dünnschichtchromatographische Untersuchung durchzuführen.
1.3.3 DC
Zur Quantifizierung des [18F]Fluorid-Gehalts ist es notwendig, zusätzlich zur RP-HPLC eine
Dünnschichtchromatographie durchzuführen, um die radiochemische Reinheit des Produktes
genau ermitteln zu können. Als stationäre Phase wird in der Regel Kieselgel 60 auf
Aluminium-Folie als Träger verwendet; als Laufmittel kann ein Acetonitril/Wasser-Gemisch
(50/50, v/v) zum Einsatz kommen. Nach dem Trocknen der DC-Platte wird eine Auswertung
im Autoradiographen vorgenommen, wobei das [18F]Fluorid einen Rf-Wert von 0-0,1 zeigt,
während alle anderen radioaktiven Komponenten eine Wanderungsstrecke aufweisen. Die
prozentuellen Anteile der Peaks werden sodann mit der vorhandenen Auswertesoftware unter
Berücksichtigung einer Hintergrundkorrektur berechnet.
Eine weitere dünnschichtchromatographische Untersuchung im Rahmen der
Qualitätskontrolle von [18F]-markierten Radiopharmaka wird zur Bestimmung des
Restgehalts an Kryptofix K2.2.2. durchgeführt. Dazu wird – wie in der Monographie für
[18F]FDG beschrieben – ebenfalls eine Kieselgel-Platte (Silica Gel 60 F254, Merck) mit 2 µl
Probe und je 2 µl an Referenzstandardlösungen zu 50 und 200 ppm beschickt und sodann mit
einer Mischung aus Methanol/Ammoniak (90/10, v/v) entwickelt. Zur Detektion dient eine
Iodkammer (DC-Trog mit gesättigter I2-Atmosphäre).
1.3.4 GC
Die Gaschromatographie dient der Bestimmung der Lösungsmittelrückstände. Folgende
Grenzwerte müssen für die möglichen Kontaminantien eingehalten werden:
Acetonitril
DMF
DMSO
Ethanol
410 ppm
880 ppm
5000 ppm (0,5%)
5000 ppm (0,5%)
1.3.5 pH und Osmolalität
Es müssen der pH-Wert und die Osmolalität der Lösung möglichst nahe an den Werten des
menschlichen Blutes liegen. Daher sollte der pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung
zwischen 5,5 und 8,5 und die Osmo zwischen 210 und 360 mosmol/kg (Blut: 276 mosmol/kg)
liegen. Der pH-Wert wird dabei entsprechend der Arzneibuchvorschrift mit der Glaselektrode
unter Berücksichtigung der Temperaturabhängigkeit bestimmt. Die Osmolalität kann durch
Messung der Gefrierpunktserniedrigung oder einer anderen entsprechenden kolligativen
Eigenschaft erhalten werden.
6
1.4
Gesetzliche Grundlagen
Radiopharmaka unterliegen in Österreich dem Arzneimittelgesetz:
§ 1 (11) "Radioaktive Arzneimittel'' sind Arzneimittel, die in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere für medizinische
Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive Isotope) enthalten.
(12) "Generator'' ist ein System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt
wird, das durch Elution oder ein anderes Verfahren herausgelöst und in einem radioaktiven Arzneimittel verwendet wird.
(13) "Kit'' ist eine Zubereitung, die - normalerweise vor ihrer Verabreichung - in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln
neu gebildet oder mit Radionukliden verbunden wird.
(14) "Vorstufe'' ist ein anderes, für die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor der Verabreichung hergestelltes
Radionuklid.
Bezüglich Abgabe und Inverkehrbringung gelten dieselben gesetzlichen Rahmenbedingungen
wie für nicht- radioaktive Arzneimittel:
§ 3. Es ist verboten, Arzneimittel in Verkehr zu bringen, bei denen es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse und nach den praktischen Erfahrungen nicht als gesichert erscheint, dass sie bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch keine schädliche Wirkung haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft
vertretbares Maß hinausgeht.
§ 4. (1) Es ist verboten, Arzneimittel herzustellen oder in Verkehr zu bringen, die in ihrer Qualität dem jeweiligen Stand der
Wissenschaft nicht entsprechen.
(2) Arzneimittel entsprechen in ihrer Qualität dem jeweiligen Stand
der Wissenschaft insbesondere dann nicht, wenn sie
1. den Qualitätsanforderungen des Arzneibuches im Sinne des § 1 des Arzneibuchgesetzes, BGBl. Nr. 195/1980,
oder den Qualitätsanforderungen des Arzneibuches einer anderen Vertragspartei des Europäischen
Wirtschaftsraumes,
2. den Qualitätsanforderungen anderer Arzneibücher, deren Standard dem des Arzneibuches im Sinne des § 1
Arzneibuchgesetz gleichgehalten werden kann, sofern keine Normen nach Z 1 bestehen,
3. sonstigen hiefür bestehenden international anerkannten Mindestnormen, sofern keine Normen nach Z 1 und 2
bestehen, oder
4. den vom Hersteller selbst gemäß dem jeweiligen Stand der Wissenschaft festgelegten Normen, sofern keine
Normen nach Z 1 bis 3 bestehen, nicht entsprechen.
Prinzipiell dürfen radioaktive Arzneimittel auch nur an Bereiche abgegeben werden, welche
eine Bewilligung für den Umgang mit radioaktiven Stoffen haben.
Außerdem gilt für die Herstellung folgendes:
§ 62. (1) Soweit es geboten ist, um die für die Gesundheit und das Leben von Mensch oder Tier erforderliche Beschaffenheit
der Arzneimittel und die Versorgung mit Arzneimitteln zu gewährleisten, hat der Bundesminister für Gesundheit und Frauen
durch Verordnung Betriebsordnungen für Betriebe, die Arzneimittel herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen, zu
erlassen.
(2) Nicht als Betriebe im Sinne des Abs. 1 gelten
1. Apotheken, …
2. nuklearmedizinische Institutionen oder Laboratorien, die radioaktive Arzneimittel ausschließlich zum Zwecke
der unmittelbaren Anwendung am Patienten herstellen oder diese Arzneimittel an Inhaber einer Bewilligung für
den Umgang mit radioaktiven Stoffen gemäß dem Strahlenschutzgesetz abgeben, sowie
3. Sanitätseinrichtungen des Bundesheeres, …
Es sind auch im Rahmen des Arzneibuches in der allgemeinen Monographie Radiopharmaka
Qualitätsnormen festgelegt, ebenso gibt es bereits eine Reihe offizineller Radiopharmaka:
Nuklid
[125I]
[13N]
[51Cr]
[57Co]
[58Co]
[57Co]
[58Co]
[18F]
[67Ga]
[111In]
[111In]
Name
Albumin-Injektionslösung vom Menschen
Ammoniak-Injektionslösung
Chromedetat-Injektionslösung
Cyanocobalamin-Kapseln
Cyanocobalamin-Kapseln
Cyanocobalamin-Lösung
Cyanocobalamin-Lösung
Fludesoxyglucose-Injektionslösung
Galliumcitrat-Injektionslösung
Indium-(III)-chlorid-Injektionslösung
Indiumoxinat-Injektionslösung
Buch Seite
4.02
3475
995
996
997
999
998
1000
1003
1006
1007
1009
7
[111In]
[123I]
[131I]
[131I]
[131I]
[15O]
[81mKr]
[11C]
[11C]
[1-11C]
[51Cr]
[123I]
[131I]
[123I]
[131I]
[131I]
[99mTc]
[99mTc]
[32P]
[11C]
[15O]
[89Sr]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[99mTc]
[201Tl]
[3H]
[15O]
[133Xe]
1.5
Indium-Pentetat-Injektionslösung
Iobenguan-Injektionslösung
Iobenguan-Injektionslösung für diagnostische Zwecke
Iobenguan-Injektionslösung für therapeutische Zwecke
Iodmethylnorcholesterol-Injektionslösung
Kohlenmonoxid
Krypton zur Inhalation
5-(Methyl) Flumazenil-Injektionslösung
L-(5-Methyl) Methionin-Injektionslösung
Natriumacetat-Injektionslösung
Natriumchromat-Lösung sterile
Natriumiodhippurat-Injektionslösung
Natriumiodhippurat-Injektionslösung
Natriumiodid-Injektionslösung
Natriumiodid-Kapseln für diagnostische Zwecke
Natriumiodid-Lösung
Natriumpertechnetat-Injektionslösung aus Kernspaltprodukten
Natriumpertechnetat-Injektionslösung nicht aus Kernspaltprodukten
Natriumphosphat-Injektionslösung
Racloprid-(methoxy)-Injektionslösung
Sauerstoff
Strontiumchlorid-Injektionslösung
Technetium-Albumin-Injektionslösung
Technetium-Etifenin-Injektionslösung
Technetium-Exametazim-Injektionslösung
Technetium-Gluconat-Injektionslösung
Technetium-Macrosalb-Injektionslösung
Technetium-Medronat-Injektionslösung
Technetium-Mertiatid-Injektionslösung
Technetium-Mikosphären-Injektionslösung
Technetium-Pentetat-Injektionslösung
Technetium-Rheniumsulfid-Injektionslösung
Technetium-Schwefel-Injektionslösung
Technetium-Sestamibi-Injektionslösung
Technetium-Succimer-Injektionslösung
Technetium-Zinndiphosphat-Injektionslösung
Technetium-Zinn-Kolloid-Injektionslösung
Thalliumchlorid-Injektionslösung
Tritiiertes-Wasser-Injektionslösung
Wasser-Injektionslösung
Xenon-Injektionslösung
4.07
4.05
4.08
4.09
4.06
4.03
4.03
4.06
4.06
1010
1011
1013
1014
1015
1016
1018
5639
1019
4639
1022
1023
1024
5917
5918
5023
1029
1031
1032
3803
1033
1035
1036
1038
3803
1039
1041
1042
1044
1045
1047
1048
1050
5024
1051
1052
1054
5026
1058
1056
1059
Grundprinzipien der Anreicherung von Radiopharmaka
8
Aktiver Transport
z.B.
Jodid (NaJ)
Schilddrüsenszintigraphie
o-Jodhippursäure
Nierenuntersuchung (ERPF)
Tl-201
Myokarddurchblutung
Sequestrierung*, Phagozytose**
z.B.
* Hitzegeschädigte
Erythrozyten
Milzszintigraphie
** Kolloid; mikroaggregiertes
Serumalbumin
RES von Leber, Milz, KM,
SN
Austausch, Diffusion
z.B.
Polyphosphat
Knochenszintigraphie
Aerosol
Lungenventilation
Gase
Durchblutung
Ventilation
9
Kompartiment, Verteilungsysteme
z.B.
Serumalbumin, Erythrozyten
Blutraum
Kapillarblockade
z.B.
Makroaggregiertes
Serumalbumin,
Mikrosphären
Lungenperfusion
1.6
Einfluss des Radionuklids auf die Biokinetik des Moleküls
11
18
C
Unveränderte
Verbindungen
(„authentic labelling“)
F
F- statt H-,
OHFR- statt R-,
H-
123
I
I- statt H-, OH-,
CH3-
99m
Tc
Metallkomplexe
über Linker
Æ neue
Verbindungen
Zunehmende Änderung der physiologischen Eigenschaften
Zunehmende Verfügbarkeit des Radionuklids
10
Leider steht, wie an dieser Grafik ersichtlich, die Verfügbarkeit eines Radionuklids in
reziprokem Verhältnis zur Veränderung des Moleküls. Je leichter verfügbar ein Radionuklid
ist, desto stärker verändert es die Kinetik des Radioliganden. Die Größe des Substituenten
und somit das Ausmaß der Beeinflussung der Biokinetik des Moleküls ist auch an der
nächsten Grafik ersichtlich:
2
Technetium
2.1
Geschichtliches, Vorkommen
Technetium (griechisch technetos für künstlich) wurde 1937 in Palermo von Emilio Segrè
und Carlo Perrier entdeckt. Anfang 1937 erhielt Segrè eine mit Deuteronen bombardierte
Molybdän-folie (Deflektor aus einem Zyklotron der University of California, Berkeley, USA)
von Ernest Lawrence, dem Erfinder des Zyklotrons, aus dem Segrè und Perrier das durch
radioaktive Umwandlung gebildete neue Element isolierten. Als erstes künstlich hergestelltes
Element erhielt es den Namen Technetium. Technetium kann im Kilogramm-Maßstab als
Uran-Spaltprodukt hergestellt werden. In Pechblende aus Katanga, Afrika, konnte
Technetium spektrografisch als Zerfallsprodukt des Urans nachgewiesen werden.
Herstellung
Herstellung von 99Mo-Molybdän
1) Bestrahlung von metallischem 98Mo oder des Trioxyds Mo2O3 mit thermischen Neutronen
im Reaktor: 98Mo (n, g) 99Mo
Zur Erhöhung der Ausbeute kann auch angereichertes Mo2O3 verwendet werden, doch
liegen die Kosten für angereichertes Targetmaterial sehr hoch. Der Nachteil dieser
Methode liegt in der geringen spezifischen Aktivität von Mo (< 300GBq/g Mo). Der
Vorteil dieser Methode liegt in der leichten Isolierung von 99Mo und dem geringen
radioaktiven Abfall.
11
2) Bestrahlung von 235U mit thermischen Neutronen: 235U (n, f) 99Mo
Hier sind Vorteil und Nachteil gerade umgekehrt: Hohe spezifische Aktivität (> 300 TBq/g
Mo), aber schwierige Aufarbeitung mit viel radioaktivem Abfall.
Der 99Mo/99mTc-Technetium Generator
Der 99Mo/99mTc-Generator stellt das bedeutendste Generatorsystem dar, das die Anwendung
von 99mTc und seiner Verbindungen in jeder nuklearmedizinischen Abteilung ermöglicht.
99
Mo zerfällt durch Beta-Übergänge in den metastabilen Zwischenkern 99mTc, der unter
Gamma-Emission in das langlebige Radionuklid 99Tc übergeht. Die Halbwertszeit von 99mTc
beträgt 6 h, die des Beta-Strahlers 99Tc 2,1 x 105 a.
99m
Tc wird als Natrium-Pertechnetat (Tc(VII)O4-) mit physiologischer Kochsalzlösung vom
Generator eluiert und eignet sich nach Reduktion für die Herstellung von 99mTcRadiopharmaka. 99mTc liegt im Eluat in sehr geringer Konzentration vor, 1mCi = 2 x 10-10 g.
Die Lösung ist jedoch nicht trägerfrei, da auch 99Tc vorliegt, das sowohl durch den Zerfall des
Mutternuklids als auch des Tochternuklids entsteht.
Reinheitskriterien (Europäische Pharmakopöe)
Aktivität
90 - 110 % der deklarierten Technetium-99m-Radioaktivität zum Kalibrierungszeitpunkt
Radiochemische Reinheit: TcO4 - : > 95 %
Chemische Reinheit: Al3+: < 20 mg/ml, pH 4 - 8
Sterilität / Apyrogenität: steril
Radionukleare Reinheit
Radionuklid
Zerfallsart
Grenzwert
99
(ß- und γ-Strahlung)
(ß- und γ-Strahlung)
(ß- und γ-Strahlung)
(reine ß- Strahlung)
(reine ß- Strahlung)
1 x 10-1 %
5 x 10-3 %
5 x 10-3 %
6 x 10-5 %
6 x 10-6 %
1 x 10-7 %
1 x 10-2 %
Mo
I
103
Ru
89
Sr
90
Sr
Alpha-Strahler
andere Gammastrahler
131
Chemie des Technetium
Stabile Oxidationsstufen sind Tc(VII) und Tc(IV). Die restlichen Wertigkeiten liegen nur in
Form von Komplexverbindungen vor. Vor allem die niedrig-wertigen Oxidationsstufen
zeigen große Tendenz zur Komplexbildung mit verschiedenen Liganden.
5- und 6-wertiges Technetium disproportioniert leicht in die 4- und 7-wertige
Oxidationsstufe:
3 Tc5+ Æ 2 Tc4+ + Tc7+
3 Tc6+ Æ Tc4+ + 2 Tc7+
12
(TcCl6)2- ist nur in konz. HCl beständig, in wässriger Lösung bildet sich durch Hydrolyse
leicht das Dioxidhydrat TcO2 x X H2O, das als Kolloid vorliegt. Hydratisiertes Tc-Oxid tritt
auch bei Reduktion mit Zinn(II)-Salzen auf und ist daher bei markierten 99mTcRadiopharmaka eine häufige kolliodale Verunreinigung.
Die Herstellung von 99mTc-Radiopharmaka wird durch so genannte Kits sehr vereinfacht.
Darunter versteht man Markierungseinheiten, die sämtliche, für die Markierung
erforderlichen Bestandteile in lyophilisierter Form enthalten, sodass die Markierung kurz vor
Gebrauch durch Zugabe einer sterilen Pertechnetatlösung erfolgen kann. Die Trennung in
eine vorgefertigte, inaktive Komponente wurde durch die Verwendung von Zinn(II)-Salzen
möglich, die 99mTcO4- auch im schwach sauren pH-Bereich reduzieren, wodurch
Markierungen mit 99mTc wesentlich vereinfacht wurden. Allerdings sind Zinn(II)Verbindungen feuchtigkeits-empfindlich und leicht oxidierbar (Hydrolyse zu SnO und
Oxidation zu SnO2), daher werden Kits unter Stickstoff-Zufuhr abgefüllt. Durch Flutung des
Lyophilisators mit Stickstoff bleiben sie lange Zeit ohne Verlust an Reduktionswirkung
haltbar.
Die Reduktionsstufe hängt dabei vom Liganden ab. In neutraler oder saurer Lösung und ohne
zusätzliche Liganden geht Tc(VII) mit SnCl2 direkt in Tc(IV) über (d.h. TcO2 x X H2O; für X
wird oft 2 geschrieben):
2 Tc7+ + 3 Sn2+ Æ 2 Tc4+ + 3 Sn4+
2 TcO4- + 3 Sn2+ + 6 H2O Æ 2 TcO2 x 2 H2O + 3 SnO2 + 4 H+
In alkalischer Lösung findet nur die Oxidation des Sn(II) Salzes (oft ist es Chlorid oder
Tartrat) und Reduktion des Wassers (Bildung von H2) statt.
Die Qualitätsprüfung am inaktiven Reaktionsgemisch kann ohne Zeitdruck erfolgen, wodurch
ein hohes Maß an Ökonomie und Sicherheit erreicht wird. Sämtliche in Verwendung
stehenden 99mTc-Radiopharmaka werden mit Hilfe dieser inaktiven Kits kurz vor Gebrauch
hergestellt. Da die Herstellung der Kits außerdem durch die pharmazeutische Industrie
erfolgt, liegt auch die Dokumentation für eine effektive Qualitätskontrolle beim Erzeuger.
Wichtigste 99mTc-Radiopharmaka für die nuklearmedizinische Diagnostik
Na-Pertechnetat-Lösung
(Generator-Eluat)
Darstellung der Schilddrüse
und der Speicheldrüsen
HSA-Mikroaggregate
Leber / Milz-Szintigraphie
HSA-Millimikrosphären
Knochenmark-Szintigraphie
Antimonsulfid-Kolloid
Szintigraphie von Lymphbahnen
HSA-Millimikrosphären
(Aerosol)
Inhalations-Szintigraphie,
Bestimmung der mukoziliären Clearance
HSA-Makroaggregate
Lungenperfusions-Szintigraphie
HSA-Mikrosphären
Regionale Perfusions-Szintigraphie, vor
allem der Lunge, Diagnose der Lungenembolie,
Bestimmung des Shunt-Volumens arterio-venöser
Shunts, Bestimmung der Magenmotilität
Alkylisonitril-Komplexe
(MIBI)
(2-Methoxy-isobutyl-isonitril)
Myokard-Szintigraphie
13
HMPAO-Komplex (Ceretec)
(Hexamethyl-propylenaminoxim)
Regionale Hirnperfusion
Phosphonat-Komplexe
(Hydroxy-ethylen-diphosphonat)
(HEDP)
(Methylen-diphosponat)
(MDP)
Knochenszintigraphie zur
Darstellung eines erhöhten
Umsatzes
Komplexe mit DTPA und MAG 3
(Diethylen-triamin-pentaacetat)
(Mercaptoacetyl-triglycine)
Nierenfunktionsszintigraphie
Bestimmung der glomerulären Filtration
Tubuläre Clearance
Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) Szintigraphische Darstellung der Nieren
Iminoessigsäure-Derivate (HIDA)
3
Choleszintigraphie, Bestimmung der hepatobilären
Funktion
Schilddrüse
Tc-99m-TcO4 (ähnlicher Ionenradius wie Jod) Aufnahme über Na-Jodid Symporter
Symporter („trapping) wird jedoch nicht metabolisiert
I-123 NaI (Zyklotronprodukt, nicht immer verfügbar und teuer) „trapping“ und
“Organifikation“
I-131 NaI (Partikelstrahlung, vornehmlich zur Therapie)„trapping“ und
„Organifikation“
99mTc-Pertechnetat hat die Jodisotope (123I, 131I) weitgehend in der SD-Diagnostik
abgelöst. Da 99mTcO4- ein vergleichbares Ionenvolumen wie das Jodid-Anion hat, wird es
zwar über den Jodid-Aufnahmemechanismus in die Schilddrüse aufgenommen, aber nicht
weiter in die Schilddrüsenhormone eingebaut.
Die 99mTc-Aufnahme korreliert eng genug mit der Jodid-Clearence, so dass der 99mTcuptake (Quantifizierung der 99mTc-Aufnahme in Prozent applizierter Aktivität) als Maß der
Jodavidität der Schilddrüse benutzt werden kann.
Daraus ergeben sich die Indikationen für die Schilddrüsen-Szintigraphie:
•
•
•
Alle Knoten > 1 – 1,5 cm (DD Autonomes Adenom, SD-Ca, Metastasen)
Schilddrüsenvolumen > 40 ml, Alter > 40 J
(Latente) Hyperthyreose und V.a. Autonomie
4
Knochen
Bei fast allen Erkrankungen des Skelettsystems können mit der Skelettszintigraphie die
Krankheitsprozesse lokalisiert (Ganzkörper, z.B. Metastasensuche) bzw. ihre Aktivität
(Entzündung, Therapiekontrolle) bestimmt werden. Die hohe Sensitivität, aber auch die
niedrige Spezifität dieser Methode beruhen darauf, dass die meisten Erkrankungen des
Knochens zu einer Erhöhung des Knochenstoffwechsels führen, d.h. Metastasen, Frakturen,
14
Osteomyelitis,
Arthritis,
degenerative
Veränderungen
stellen
sich
als
knochenstoffwechselaktive Prozesse dar. Befunde, die sich nicht durch die Grunderkrankung
oder spezielle Verteilungsmuster erklären, müssen radiologisch weiter abgeklärt werden.
Dabei muss berücksichtigt werden, dass funktionelle Umbauprozesse (Szintigraphie) erst zu
strukturellen Veränderungen (Röntgenbild) führen.
Das Szintigramm kann schon positiv sein, wenn sich im Röntgenbild noch keine Auffälligkeiten zeigen. Führen Erkrankungen des Knochens nicht zu einer Steigerung, sondern zu
einer Reduzierung des Knochenstoffwechsels, sinkt die Sensitivität der Skelettszintigraphie.
Der Prozess lässt sich als negativer Kontrast („cold lesion“) schlechter gegenüber der
Umgebung abgrenzen. Reine Osteolysen sind charakteristisch für das Plasmozytom, bei dem
eine Skelettszintigraphie in der Regel nicht sinnvoll ist.
Anwendungsgebiete:
•
•
•
•
•
•
•
Primäre Knochentumore
Knochenmetastasen
Rheuma
Arthrosen
Infektionen – Entzündungen
Endoprothesenlockerungen
Osteolytische Aspekte
Die Knochenszintigraphie kann mit zwei Substanzklassen durchgeführt werden:
ƒ
ƒ
[99mTc]-Polyphosphonate
[18F]-Fluorid
Es lagern sich die Bisphosphonate, jene Substanzgruppe, welche große Ähnlichkeit mit den
nuklearmedizinisch verwendeten Polyphosphonaten haben, an die Calcium-Atome des
Hydroxyapatits an und binden zangenartige Komplexe.
Die Struktur einiger Polyphosphonate sind in der Folge abgebildet.
Deutlich an den Strukturen lässt sich die Vielzahl der Phosphatgruppen erkennen. Jedoch
haben analytische Methoden zur Struktur dieser Substanzgruppe erkennen lassen, dass die
Anordnung der Liganden von der Präparationsmethode abhängig ist. Besonderen Einfluss
nimmt das Verhältnis zwischen dem Reduktionsmittel Zinn-II-Chlorid und Ligand. So ist
etwa eine tri- bis tetramerische Struktur beim HEDP möglich sowie eine hexamerischkugelige Struktur im Falle des MDP!
15
[99mTc]-MDP: kugelige Anordnung, wobei 6 Tc-Atome mit 6 MDP-Einheiten binden.
links: Re-HEDP mit hoher Sn/Ligand ratio – tetramere Anordnung
rechts: Re-HEDP mit niedriger Sn/Ligand ratio – trimere Anordnung
Diese beiden Beispiele klären, warum man bei [99mTc]-markierten Bisphosphonaten
eigentlich von Polyphosphonaten zu sprechen hat.
Den auf Stoffmengen basierenden Polyphosphonaten steht die PET mit [18F]-Fluorid
gegenüber. Im falle des Fluorid handelt es sich wohl um klaren Einbau in den Hydroxyapatit
in Austausch mit Hydroxy-Gruppen des Apatits (Ca10(PO4)6(OH)2) zum Fluoroapatit
(Ca10(PO4)6(OH)F). In der Literatur gibt es einige wenige Arbeiten, welche [18F]-Fluorid mit
[99mTc]-MDP vergleichen, und alle kommen zu dem Schluss, dass beide Methoden
vergleichbar sind, jedoch aufgrund des wesentlich höheren Auflösungsvermögens die PET die
zwar teurere aber als besser einzustufende Methode ist.
Theorien zum Mechanismus der Aufnahme der Polyphosphonate am Knochen:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Adsorption an der Knochenoberfläche
Einbau in die Knochenmatrix (Hydroxyapatit und amorphes Calciumphosphat)
Einbau in den organischen Teil der Knochen
Einbau in Osteoblasten
16
5
Niere
Radiopharmaka für die dynamische Nierenuntersuchung
Als Tracer werden bevorzugt die tubulär sezernierte Substanzen [99mTc]-MAG3 (Mercapto
acetylglycylglycylglycin) oder [123I]-Hippuran verwendet.
Etwa 55% der MAG3-Menge und 80-90% der Hippuran-Menge im Plasma wird während
einer Passage durch die Niere extrahiert. Ebenfalls für die dRNG verwendet wird [99mTc]DTPA (Diethylentriamino-pentaessigsäure), welche ausschließlich glomerulär filtriert wird.
(siehe auch nächstes Bild)
Captopril-RNG
Bei Nierenarterienstenosen wird die Minderdurchblutung von Barorezeptoren in den
afferenten Arteriolen des Glomerulums registriert und von der Niere mit einer vermehrten
17
Reninausschüttung beantwortet, was zu einer Konstriktion der efferenten Gefäße und damit
zur Steigerung des Blutdrucks im Glomerulum führt. Häufig wird dadurch ein hinreichender
Filtrationsdruck mit einer im Normbereich liegenden GFR erreicht. Durch Gabe eines ACEHemmers wie Captopril kann die Konstriktion des vas efferens verhindert werden. Bei der
dRNG mit und ohne ACE-Hemmer ergeben sich bei hämodynamisch wirksamer
Nierenarterienstenose signifikante Änderungen der GFR des betroffenen Organs und bei
einseitiger Erkrankung eine deutliche Verschiebung der Seitenanteile. Bei Verwendung von
Hippuran oder MAG3 erfolgt unter ACE-Hemmung eine Verlängerung der
Eliminationshalbwertszeit.
Skizze eines Glomerulus
Schema der Wirkung von Renin und die ACE-Hemmung durch Captopril
Anwendungen
•
•
Abklärung von Durch- und Abflussstörungen
Abklärung von Transplantdurchblutung
18
Radiopharmakafür die statische Nierenuntersuchung
Ein Radiopharmakon für die statische Nierenszintigraphie muss über längere Zeit in der Niere
gespeichert und darf nur zu einem geringen Teil ins Nierenbeckenkelchsystem ausgeschieden
werden. Deshalb kommen nierenaffine Substanzen zum Einsatz, die im proximalen oder
distalen Tubulusepithel gespeichert werden. Von Tc-99m markierbaren Substanzen weist das
DMSA (dimercaptosuccinic acid = Dimercaptobernsteinsäure) mit 85% die höchste
Anreicherung in der Nierenrinde auf.
Die folgenden Strukturformeln zeigen, dass selbst bei Verwendung desselben DMSA
Liganden in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen (pH!) unterschiedliche Komplexausrichtungen und Oxidationsstufen mit anderen Einsatzgebieten möglich sind. Die unten
gezeigten Strukturen finden für die Tumor-Szintigraphie Anwendung!!!!
Einsatzgebiet
Abbildung des funktionsfähigen Nierenparenchyms durch szintigraphischen Nachweis der
Akkumulation markierter nierenaffiner Substanzen bei Hypoplasien, Dystopien, Schrumpfnieren, Wandernieren, Dysplasien, Verschmelzungsnieren, Narben, Entzündungen und
raumfordernden Prozessen. Das Szintigramm ist eine Darstellung des funktionsfähigen
Parenchyms. Es lassen sich Lage, Größe und Form der Nieren beurteilen sowie Bezirke
verminderter bzw. fehlender Funktion abgrenzen. Die Anreicherung entspricht dem Anteil an
der tubulären Clearance; es besteht eine sehr gute Korrelation zu den mit der RNG
bestimmten Seitenverhältnissen.
19
6
Herz
Radiopharmaka konventionell
[99mTc]-MIBI und [99mTc]-Tetrofosmin, lipophile Kationen, reichern sich nach i.v.-Injektion
wegen ihres großen negativen transmembralen Potentials vorwiegend an den Mitochondrienoberflächen an. Das Verteilungsmuster ist hierbei abhängig von der regionalen Durchblutung
des Myokards mit verminderter Anreicherung in schlechter perfundierten Arealen. Die
Substanz zeigt auch bei Absinken der Konzentration im Blut keinen nennenswerten
Auswascheffekt.
Das Kaliumanalog Tl-201 hingegen reichert sich ähnlich wie Kalium im Myokard (4-6 %)
und in anderer beanspruchter Muskulatur an, wahrscheinlich aktiv über das Na-K-ATPaseSystem. Da Thallium nicht fest in den Muskelzellen gebunden ist, kommt es hier bei
sinkender Blutkonzentration wieder zu einem Auswaschen der Aktivität aus dem Muskel.
Kurz nach Applikation zeigen gut perfundierte Areale eine starke Anreicherung, während
ischämische Bezirke erst langsam Aktivität akkumulieren. Fällt die Blutkonzentration, kommt
es zu einem Ausstrom eines Teils der Aktivität aus dem besser perfundierten Myokard,
wohingegen die ischämischen Anteile durch den schlechten Blutaustausch und den geringen
Konzentrationsgradienten ihre Aktivität nur langsam wieder abgeben. Szintigraphisch kommt
es durch diesen Effekt nach einigen Stunden zu einer allmählichen Umverteilung im
Anreicherungsmuster zugunsten der minderdurchbluteten Areale, der sogenannten
Redistribution. Ein entscheidender Nachteil von Tl-201 gegenüber Tc-99m-markierten
Verbindungen sind die ungünstigeren Zerfallseigenschaften (lange Halbwertszeit, genutzte
Ka-Strahlung hat zu geringe Energie (Schwächung) und mehrere Linien. Da das zu einer sehr
viel höheren Strahlenexposition führt, können nur relativ kleine Aktivitätsmengen verabreicht
werden. Verwertbare Bilder bei der Myokardszintigraphie mit Tl-201 müssen mit der mit
Abstand höchsten Strahlenexposition aller Untersuchungen in der nuklearmedizinischen
Diagnostik erkauft werden. Daher wird heute bei der wichtigsten Indikation zur
Myokardszintigraphie in der Regel eher MIBI der Vorzug gegeben.
Einsatzgebiete
•
•
•
•
•
KHK
bei mehreren Stenosen: welche ist hämodynamisch wichtig
Ischämie
Vitalität des Myocards
Perfusionszustand des Myocards
20
PET Radiopharmaka
Für Perfusionsuntersuchungen wird vornehmlich 13NH3, eingesetzt.
der kurzen Halbwertzeit (10 bMinuten) die Nähe eines Zyklotrons.
13
NH3 erfordert wegen
N-13-Ammoniak liefert visuell befundbare Perfusionsbilder, die myokardiale Traceraufnahme
ist jedoch energieabhängig. Niedrige Perfusionsraten werden mit diesem Radiopharmakon
– wie auch mit Rubidium-82 – überschätzt, hohe hingegen unterschätzt. Trotz dieser
Limitation ist 13NH3 derzeit das Radiopharmakon der Wahl für klinische PETUntersuchungen, eine Quantifizierung des Blutflusses kann mit den genannten
Einschränkungen erfolgen.
Die PET mit Fluor-18-Fluorodeoxyglucose (FDG) gilt derzeit als Goldstandard der
nuklearkardiologischen Vitalitätsdiagnostik – d.h. der Differenzierung einer Narbe von
minderperfundiertem, aber vitalem Myokard. FDG wird wie Glukose über Glukosetransporter
in den Myozyten aufgenommen und durch die zelluläre Hexokinase phosphoryliert, kann
jedoch anschließend nicht weiter verstoffwechselt werden und akkumuliert so in vitalen
Myozyten. Das nächste Schema zeigt den Mechanismus der Anreicherung des FDG in Zellen.
Das FDG wird in Analogie zur Glucose in die Zellen aufgenommen. Verantwortlich dafür ist
die Exprimierung bestimmter Glucose-Transporter namens Glut 1-5. In unterschiedlichem
Ausmaß sind selbige in unterschiedlichen Zellen – je nach Glucosebedarf – ausgeprägt.
Krebs-Zyklus
18
Hypoxie-Marker: [ F]-MISO
Ursprünglich wurde Misonidazol aus der Gruppe der Nitroimidazole als Radiosensitizer
entwickelt. Es wird in hypoxische Tumorzellen aufgenommen und sensibilisiert die Zelle für
21
ionisierende Strahlung. Untersuchungen an Tumorzellmodellen haben genaueren Aufschluss
über den Metabolismus des Misonidazols in der Zelle gegeben:
Misonidazol verteilt sich schnell im Körperwasser und wird antiproportional zum Sauerstoffgehalt in lebensfähige, nicht nekrotische Zellen aufgenommen. Angenommen wird, dass die
lipophile Substanz durch die Zellmembran diffundiert und dort die Nitrogruppe von ubiquitär
vorkommenden Enzymen reduziert wird (siehe Schema). Ist ausreichend Sauerstoff
vorhanden, wird diesem bevorzugt das überzählige Elektron zu einem Superoxidanion
abgegeben. Dabei wird in einem ,,futile cycle" das Misonidazol regeneriert und kann wieder
aus der Zelle herausdiffundieren.
In hypoxischem Gewebe fehlt der Elektronakzeptor und das Nitroradikal bindet kovalent an
intrazelluläre Makromoleküle wie RNA, Proteine und DNA und bleibt dann irreversibel in
der Zelle getrappt. Nekrotische Zellen haben vermutlich die Fähigkeit zur enzymatischen
Reduktion und auch die sarkolemmale Integrität verloren. Daher tritt in diesen Zellen das
Phänomen des ,,trapping" nicht auf.
7
Lunge
Radiopharmaka Perfusion
Die
Alveolen
sind
sehr
klein
mit
Durchmessern
zwischen
1
und
9 µm. Daher bedient man sich bei der Perfusionsszintigraphie einer Kapillarblockierungsmethode mit Kolloiden geeigneten Durchmessers:
•
•
•
•
Hauptbestandteile: Humanalbuminpartikel ~ 5 Mio
Partikelgröße: 10 - 90 µm,
pro Untersuchung werden um 500’000 Partikel intravenös gespritzt, welche zu
reversiblen Mikroembolien führen
biologische T1/2 beträgt etwa 5 h.
22
Radiopharmaka Ventilation
Aerosol: Tc-99m-DTPA ist das bevorzugte Radiopharmakon. Mittlerer aerodynamischer
Durchmesser (AMD) 0,45 µm, maximaler Partikeldurchmesser 2 µm. Technegas: AMD <
0,01 mm. Üblicherweise werden 900-1300 MBq Tc-99m-DTPA in den Radio-AerosolGenerator gegeben, wovon der Patient etwa 20 bis 40 MBq in den Lungen deponiert. Die
Herstellung des Aerosols erfolgt entweder durch direkte Verneblung oder über die so
genannte Graphittiegelmethode. Bei dieser Methode wird eine konzentrierte Menge [99mTc]DTPA in einem Graphittiegel unter 2500°C zur Eindampfung gebracht, wobei diskrete,
[99mTc]-markierte Kohlenstoffcluster von definierte Teilchengröße entstehen (5nm). Diese
geringe Partikelgröße zeichnet diese Methode gegenüber der Verneblermethode aus, da dort
die Teilchengröße bis zu 600nm betragen kann.
Xenon-133 Die übliche Aktivität beträgt 200-750 MBq, bei Kindern 10-12 MBq/kg, das
Minimum 100 bis 125 MBq.
Krypton-81m Krypton-81m wird aus einem Rb-81/ Kr-81m-Generator gewonnen. Die übliche
applizierte Aktivität beträgt 40-400 MBq.
Einsatzgebiete
Der große Vorzug der Lungenperfusionsszintigraphie gegenüber anderen Verfahren liegt in
ihrem hohen negativen Voraussagewert: ein normales Perfusionsszintigramm schließt eine
Lungenembolie aus.
Die Lungenembolie führt durch Obstruktion des Gefäßes zu einem regionalen, typischerweise
keilförmigen Perfusionsausfall. Perfusionsausfälle sind jedoch vieldeutig und können auch
durch Tumore, Narben, Schwarten und Ergüsse hervorgerufen werden.
Mit der kombinierten Ventilations-/Perfusions-Szintigraphie kann zwischen primärer
(Gefäßverschluss) und sekundärer Perfusionsstörung differenziert werden:
Primäre Perfusionsstörung: Perfusionsausfall +, Ventilationsstörung - (mismatch)
Gefäßobstruktion: Lungenembolie
Gefäßkompression: Bronchial-Ca, mediastinale Lymphknoten, Aortenaneurysma
Gefäßobliteration: Lungenfibrose, nach Radiatio
Sekundäre Perfusionsstörung: Perfusionsausfall +, Ventilationsstörung + (match)
Atemwegsobstruktion: Tumor, COPD, Bronchitis, Schleimpfropf, Parenchymschädigung,
-verdrängung: Tumor, COPD, Atelektase, Pneumonie, Schwarte, Bulla, Erguss
8
Hirn
Allgemeines
Die letzten Jahre sahen eine außerordentlich intensive Entwicklung von Radiopharmaka,
insbesondere auf dem Gebiet der Rezeptorliganden. Besonders für die PET wurden viele neue
Radiopharmaka vorgeschlagen. Der größte Teil ist allerdings über eine
Forschungsanwendung nicht hinausgekommen. Einige wenige sind etabliert und haben zum
Teil zur Entwicklung von entsprechenden Liganden für die Single Photon
Emissionstomographie (SPET) geführt. Ich beschränke mich auf die Beschreibung von in der
klinischen Praxis angewandten Radiopharmaka für Hirnuntersuchungen mit PET und SPET,
eingeteilt nach ihrer Funktion.
23
Bluthirnschrankentracer
Die Bluthirnschranke verhindert die Passage von polaren (hydrophilen) Substanzen vom Blut
ins Gehirn, wenn diese nicht durch sehr selektive Transportsysteme eingeschleust werden
(z.B. Glukose).
[99mTc]TcO4-, eines der ältesten Radiopharmazeutika: Nach i.v. Injektion ist es zu 75 % an
Plasmaproteine gebunden, zeigt Blutvolumen und allenfalls verletzte Bluthirnschranke,
verlangt Blockierung von Choroid Plexus, deshalb nicht mehr in Gebrauch.
[99mTc]-DTPA: Die Plasma-Clearance hat eine Halbwertszeit von ca. 70 min. Wird auch zum
Feststellen des Gehirntodes verwendet!
Weitere Möglichkeiten sind [201Tl]-Thalliumchlorid und [67Ga]-Galliumzitrat.
[99mTc]-Sestamibi, [99mTc]-Tetrofosmin ebenso wie [201Tl]-Thalliumchlorid wird primär
für die Herzperfusion eingesetzt. Wird aber auch eingesetzt zur Darstellung von Gehirntumoren, die die Bluthirnschranke verletzt haben (Bindung an die negativen Teilpotentiale an
der Mitochondrienoberfläche).
Flusstracer
Lipophile Substanzen können die Bluthirnschranke passieren. Bei hoher Lipophilie (log P >
3) nimmt dieser Effekt wieder ab, meistens wegen zu großer Bindungsaffinität an Plasmaproteine.
[133Xe]-Xenon ist ein frei diffundierendes Edelgas. Es passiert Zellmembranen und wird frei
ausgetauscht zwischen Blut und Gewebe.
[123I]-IMP und [123I]-HIPDM: Beide Substanzen sind lipophil und passieren die Bluthirnschranke leicht. Für 123I-IMP beträgt die "First pass"-Extraktion fast 100 %.
Die maximale Aufnahme im Gehirn ist etwa 7 % der injizierten Dosis. Der Mechanismus der
Retention ist noch nicht geklärt. Beim [123I]-HIPDM erfolgt die Retention aufgrund einer pHÄnderung. Im Blut mit pH 7,4 ist die Verbindung neutral. Der intrazelluläre pH im Gehirn
beträgt 7,1 und HIPDM wird positiv geladen und deshalb zurückgehalten. Die Aufnahme im
Gehirn beträgt etwa 4-5 % der injizierten Dosis.
[99mTc]-HMPAO ist ein lipophiler Tc-Komplex, der problemlos die Bluthirnschranke
passiert. Er wird im Innern der Zelle in einen hydrophilen Komplex umgewandelt, der in der
Zelle bleibt. Die maximale Gehirnaufnahme beträgt etwa 5 % der injizierten Dosis und wird
nach einer Minute erreicht.
Der am weitesten verbreitete PET-Flusstracer ist H215O. H215O diffundiert frei in das Gehirn
und die anderen Organe. Nach etwa 10 min wird ein Gleichgewicht der Aktivitätsverteilung
erreicht.
Metabolische Tracer
Die Zahl und Art der möglichen metabolischen Tracer im Gehirn ist gegeben durch die
natürlichen metabolischen Abläufe. Es sind ausschließlich PET-Tracer. Bis heute haben sich
noch keine entsprechenden SPET-Tracer in der Klinik etabliert.
[15O]-O2: [15O]-O2 wird im Blut an Hämoglobin gebunden wie unmarkierter Sauerstoff. In
metabolisch aktivem Gewebe wird der Sauerstoff zur Oxidation verwendet, wobei
frei diffusibles H215O gebildet wird.
[18F]-2-FDG: Der Energie-Metabolismus im Gehirn basiert ausschließlich auf der GlukoseOxidation. Der wichtigste Tracer bleibt deshalb die 2-FDG, vor dem O2.
2-FDG wird wie Glukose durch die Bluthirnschranke transportiert und intrazellulär mit Hexokinase zu FDG-6-phosphat phosphoryliert. Allerdings wird
24
dieser Metabolit nicht weiter abgebaut und bleibt gefangen. 2-FDG kann heute
mit Automaten zuverlässig und mit hoher Reinheit (ohne die störende
Mannose) hergestellt werden.
[18F]-6-FDOPA: Der Vorläufer 6-FDOPA passiert die Bluthirnschranke und wird im
dopaminergen System decarboxyliert zu 6-F-Dopamin (siehe Schema nächst Seite). Deshalb
kann mit 6-FDOPA vor allem der Dopaminpool bestimmt werden und daraus Rückschlüsse
auf die präsynaptische dopaminerge Funktion gezogen werden. Direkte Quantifizierung über
klinische Modelle ist wegen des peripheren Metabolismus von 6-FDOPA nicht ohne
Korrekturen der Inputfunktion möglich. Die Herstellung von 6-FDOPA ist bis heute eher
aufwendig und wird noch dauernd verbessert.
[11C]-Methionin: Für Tumorstudien ist die Quantifizierung der Proteinsynthese-Rate von
großer Bedeutung. Unter mehreren markierten Aminosäuren ist [11C]-Methionin sehr
verbreitet für Tumorstudien. Die Methylgruppe von [11C]-Methionin wird an verschiedene
Methyl-Akzeptor-Moleküle transferiert. Andererseits kann [11C]-Methionin auch für das
Studium des Aminosäure-Transportes durch die Bluthirnschranke verwendet werden.
Das Schema soll den Methionin-Kreislauf in der Zelle zeigen:
25
Rezeptorliganden
Radioliganden müssen, um für die Charakterisierung von Gehirnrezeptoren tauglich zu sein,
verschiedene Bedingungen erfüllen:
- Hohe spezifische Aktivität (> 4 TBq/mmol): Da die Gehirngewebe sehr kleine Rezeptorkonzentrationen aufweisen (~ 10-12M/g), muss die entsprechende Ligandkonzentration
klein genug sein, um eine Übersättigung zu vermeiden. Kleine Substanzmengen und (für
die Messung) genügend hohe Radioaktivität bedeuten hohe spezifische Aktivität.
- Überwinden der Bluthirnschranke: Die Moleküle müssen eine gewisse Lipophilie aufweisen, können dadurch aber auch in der Lunge extrahiert werden. Weiter darf die
Bindung der Radioliganden an Plasmaproteine nicht zu hoch sein.
- Hohe Affinität für die Rezeptoren (KD~10-9M): Eine niedrigere Affinität bedeutet
normalerweise ein schlechteres Verhältnis der spezifischen zur unspezifischen Bindung am
Rezeptor. Affinitätsbestimmung (meist in vitro): Radioliganden sättigen mit zunehmender
Konzentration die Rezeptorbindung oder werden mit einem Überschuss von nicht
radioaktiven Liganden wieder verdrängt.
- Möglichst geringer Metabolismus im Gehirngewebe: Will man die gemessene Ligandkonzentration mit der Rezeptordichte korrelieren, muss gewährleistet sein, dass die
gemessene Radioaktivität direkt proportional zu den an die Rezeptoren gebundenen
Radioliganden ist. Metabolische Reaktionen im Gehirn führen zu zusätzlichen Parametern,
die schwierig zu messen sind und deshalb umfangreiche, oft nicht reproduzierbare
Korrekturen nötig machen.
- Pharmakologisch intaktes Verhalten: Es muss gewährleistet sein, dass der exogene
Radioligand in seinem pharmakokinetischen Verhalten dem natürlichen Neurotransmitter
entspricht, um diesen auch wirklich zu repräsentieren.
Wie schon in der Einleitung erwähnt, gibt es auf diesem Gebiet außerordentlich viele
Substanzen, die auf ihre Eignung als Rezeptorliganden untersucht werden. Die aus meiner
Sicht für einen klinischen Einsatz am weitesten Abgeklärten sind im Folgenden aufgelistet.
Benzodiazepin-System
Die Benzodiazepin-Rezeptoren des zentralen Typs (CT) sind mit den GABAA-Rezeptoren
vergesellschaftet. Deren Chloridkanal-Steuerungsfunktion wird durch die Benzodiazepin26
Rezeptoren moduliert. Bis heute hat sich erst ein Ligandtyp für die CT-BenzodiazepinRezeptoren bewährt - das [123I]-Iomazenil für SPET und das [11C]-Flumazenil für PET.
[123I]-Iomazenil ist etwas lipophiler und zeigt eine langsamere Aufnahmekinetik als
[11C]-Flumazenil. Für letzteres liegt die maximale Aufnahme im Cortex bei 5 - 10 min,
gefolgt von einer Eliminationsphase mit 35 min Halbwertszeit. Für [123I]-Iomazenil wird erst
nach 60 min ein Plateau erreicht, die Elimination erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa
230 min. Die unspezifische Bindung ist außerordentlich gering (< 10 %), und im Gehirn
werden keine Metabolite festgestellt.
Flumazenil
Dopaminerges System
Das dopaminerge System des Gehirns liegt in einer gut definierten Region im Corpus
Striatum, bestehend aus dem Putamen und Candate Nukleus. Entsprechend der Bedeutung
dieses Systems werden sehr viele Rezeptorliganden getestet. Am meisten Liganden wurden
bis jetzt für die D2-Rezeptoren entwickelt. Der am meisten verbreitete ist der reversible und
hoch selektive D2-Rezeptor-Ligand [11C]-Racloprid. Die maximale Anreicherung wird nach
15 min gemessen, das maximale Verhältnis von Striatum zu Cerebellum beträgt etwa 4. Das
analoge SPET-Radiopharmakon ist [123I]-IBZM. Die Aufnahme scheint ähnlich schnell zu
sein, das maximale Plateau des Verhältnisses Basal-Ganglien/Frontaler Cortex wird zwischen
90 und 150 min erreicht. Unspezifische Bindung ist nicht vernachlässigbar und muss durch
geeignete Subtraktionsmethoden korrigiert werden.
Racloprid
IBZM
Sämtliche auf der chemischen Struktur der Tropane aufbauende Radiopharmaka sind für den
Dopamin-Transporter (DAT) anwendbar. Es handelt sich um Substanzen, die sich von Cocain
ableiten und sehr hohe Affinität zum DAT haben. Der Anwendungsbereich liegt ebenso wie
beim [18F]-6-DOPA vorwiegend in der Diagnosefindung des Erkrankungskreises rund um
Mb. Parkinson. Als einziger bisher funktionierender Tc-99m markierter Hirn-Rezeptorligand
befindet sich derzeit [99mTc]-Trodat auf dem Markt.
27
Das visualisierte dopaminerge System
Schlussbemerkung
Der Nuklearmediziner verfügt heute über eine Palette von Hirn-Radiopharmaka, die ihn in die
Lage versetzen, einen wesentlichen Teil von klinischen Fragestellungen mit Hilfe
funktioneller Emissionstomographie zu beantworten.
Im Vergleich von SPET- und PET-Radiopharmaka ist noch eine spürbare Lücke bei den
metabolischen SPET-Tracern zu beklagen. Die starke Forschungstätigkeit auf dem Gebiete
der Hirn-Radiopharmaka lässt noch eine wesentliche Erweiterung für die Zukunft erhoffen.
28
9
Das Sentinel Lymph Node Konzept
29
Radiopharmaka
Alle verwendeten Präparate werden mit 99m Technetium radioaktiv markiert! Als besonders
erfolgreich haben sich Kolloide aus humanem Serumalbumin erwiesen, ebenso sind
Antimonsulfid- und Zinnsulfid-Kolloide in Verwendung. Es zeigt sich klare Abhängigkeit des
Spreitungsverhaltens des Radiokolloides sowohl von der Partikelgröße als auch von
Applikationsart und –ort. Die Applikation kann intradermal, subcutan oder peritumoral
erfolgen. Ebenso kann die Applikation im selben Quadranten oder in einem anderen
Quadranten des Tumors erfolgen.
Was sind Kolloide
Kolloide (zu griech. kólla 'Leim'), Stoffe, die besonders fein verteilt sind und deren Teilchen
sich oft wie Moleküle verhalten, aber doch groß genug sind, um an ihren Grenzflächen
Eigenschaften direkter Partikel zu zeigen. Kolloide können fest, flüssig oder gasförmig in
einem anderen Stoff (dem Dispersionsmittel) verteilt sein, z.B. in Seifenlaugen und Lacken.
Die Kolloidchemie, die die Eigenschaften kolloiddisperser Systeme untersucht, ist ein
selbständiges Gebiet innerhalb der physikalischen Chemie.
Größenverhältnisse
Photo eines Kolloids
30
Patentblau
Zusätzlich lässt sich eine Farbstoffmethode additiv zur szintigraphischen Technik einsetzen
und das visuell Aufsuchen des SN erleichtern. Als Farbstoff ist in Deutschland Patentblau
zugelassen. Die Farbstoffmethode ist eine rein intraoperative Methode und daher für eine
kurzfristige Planung geeignet. Injiziert werden 2–5 ml.
Einsatzgebiete
Bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen sind häufig auch Lymphknoten befallen. Ob dies
tatsächlich bereits der Fall ist, kann man aber meist nicht mit Sicherheit sagen, daher lautete
die Grundempfehlung an Ärzte bei Krebs in fortgeschrittenen Stadien bisher: Vorsichtshalber
alle Lymphknoten in der Umgebung des Tumors entfernen. Entfernt man z. B. bei
fortgeschrittenem Brustkrebs sämtliche Lymphknoten in den Achselhöhlen, kommt es zu
dauerhaften Lymphabflussstörungen und in der Folge zu Ödemen in den Armen. Um solches
Leid zu vermeiden, wurde das so genannte SLND-Verfahren (Sentinel-Lymph NodeDissection) entwickelt. Angenommen, ein bösartiger Hautkrebstumor befindet sich auf dem
Bauch eines Patienten in der Verbindungslinie zwischen Leiste und Bauchnabel und ist tiefer
als einen Millimeter in die Haut eingewachsen, so dass ein erhöhtes Metastasierungsrisiko
besteht. In diesem Fall ist es wichtig zu wissen, ob die drainierende Station tatsächlich wie zu
erwarten die nahliegende Leiste oder womöglich sogar die auf der anderen Seite ist. Um dies
herauszufinden umspritzt der Arzt den Tumor vor der Entfernung mit Technetium 99Kolloiden. Das Radiokolloid wird nun in Richtung des ersten drainierenden Lymphknotens
ausgeschwemmt, so dass dieser – ein einziger unter den unzähligen Knoten in der
Leistengegend – radioaktiv markiert ist. Mithilfe einer Gammasonde intraoperativ oder einer
Gammakamera präoperativ gelingt es, den Lymphknoten zu finden, der als erster eine
Drainagefunktion für das befallene Hautareal übernimmt. Falls überhaupt eine Metastasierung
in den Knoten hinein passiert, wird dieser Knoten zuerst befallen sein. Ist der betreffende
Knoten entdeckt, nimmt der Arzt ihn heraus und lässt ihn mikroskopisch untersuchen. Stellt
sich dabei ein Befall des Knotens heraus, ist davon auszugehen, dass auch andere Knoten
befallen sein könnten. In diesem Fall wird der Patient aufwändigere und mit Nebenwirkungen
behaftete Operationen über sich ergehen lassen müssen.
10 Tumor
Allgemeines
Die Tumordiagnose ist genauso vielfältig wie die Tumore selbst. Daher gestaltet sich die
Szintigraphie auch dementsprechend schwierig. Geeignete Radiopharmaka nützen entweder
den unterschiedlichen Stoffwechsel oder die unterschiedliche Ausprägung von
Oberflächenrezeptoren oder Antigenen. Ebenso kann ein Enzym überexprimiert sein oder
einfach die bei Tumoren häufig höhere Dichte an Mitochondrien genutzt werden. Mit
Tumoren einhergehen können auch Unterschiede im apoptotischen Verhalten oder häufig sind
Tumore auch hypoxisch. Die nuklearmedizinischen Fragestellungen richten sich nun nach
Metastasensuche oder bei bekannten Metastasen die Primumsuche, Therapiekontrolle,
Staging von Tumoren, Zuordnung von Metastasen bei unterschiedlichen Prima, DD TumoreEntzündungen und einfach die Nachsorge nach erfolgten Therapien.
31
Radiopharmaka
Galliumszintigraphie
Radiopharmakon: [67Ga]-Citrat.
Gallium bindet an Transferrin und Laktoferrin, stellt damit die Verteilung der Transferrinrezeptoren dar.
[99mTc]-MIBI-Tumorszintigraphie
Tc-MIBI ist ein Perfusionsmarker (s. Myokardszintigraphie) und wird an die
Mitochondrienmembran über das Membranpotential gebunden. Es wird jedoch auch aus den
Zellen wieder mit einem Transportprotein (Glykoprotein P) ausgeschieden.
[201Tl]-Thallium-Tumorszintigraphie
Thallium-201 ist ein Perfusions- und Vitalitätsmarker (s. Myokardszintigraphie) und wird als
Kalium-Analogon in die Zellen über die Na-K-Pumpe aufgenommen.
Untersuchungsablauf: unmittelbar nach Injektion planare Aufnahmen des Abdomens und der
interessierenden Regionen, danach SPECT und Ganzkörper. Bei Gehirntumoren frühes
(Perfusion) und spätes (Malignitätsgrad) SPECT.
Immunszintigraphie
Radiopharmaka: Tc-99m markierte monoklonale Antikörper oder deren Fragmente
Der markierte Antikörper bindet an sein Antigen (z. B. CEA).
[99mTc]-Tc(V)-DMSA-Szintigraphie (siehe Kapitel 5)
Bei C-Zellkarzinom, HNO-Tumore. Der Uptakemechanismus ist leider bisher ungeklärt.
Somatostatinrezeptorszintigraphie
Für GEP-Tumore (z. B. Gastrinom, Karzinoid), neuroendokrine Tumore (z. B. Phäochromozytom (MIBG!), Paragangliom, Glomustumor), manche Gehirntumore.
Radiopharmakon: [111In]-Indium oder [99mTc]-Technetium-markierte Octreotide.
Das Somatostatin-Analogon Octreotid bindet an die Somatostatinrezeptoren.
[123I]-MIBG-Szintigraphie
Für neuroendokrine Tumore (z. B. Phäochromozytom, Paragangliom, Neuroblastom, z. T.
Karzinoid), Prüfung der Möglichkeit einer Therapie mit I-131 MIBG.
MIBG ist ein Adrenalin-Analogon und wird über den neuronalen spezifischen Uptake 1 in die
präsynaptischen Vesikel aufgenommen. MIBG wird im Gegensatz zu Adrenalin und
Noradrenalin nicht über die MAO und COMT abgebaut.
PET
Aufgrund der extrem hohen Ortsauflösung spielt die PET in der Tumorsuche eine starke
Rolle. Das bei weitem am häufigsten angewendete Radiopharmakon hierbei ist das [18F]-FDG
(siehe Kapitel HERZ). Neben dem Energiestoffwechsel mittels FDG sind auch Anwendungen
zu folgenden Punkten vielfach in der nuklearmedizinischen Fachschaft vorgestellt und
diskutiert worden:
•
•
•
•
•
•
•
Aktiver Transport
Neurotransmission
Multidrug Resistance
Hypoxie
Apoptose
Angiogenese
Genexpression (Gentherapie-Monitoring)
32
•
tumorassoziierte Antigene und Rezeptoren
Peptide
Sehr erfolgreich ist die Entwicklung von Radiopharmaka für die onkologische Diagnostik und
Therapie, die auf Neuropeptiden und deren Rezeptoren basiert. Diverse neuroendokrine
Tumore mit schlechter Prognose sind über markierte Neuropeptide erfassbar. So werden
gegenwärtig neben den intensiv beforschten Somatostatin-Derivaten weitere markierte
Peptide wie Analoga des Bombesins, Gastrins/Cholecystokinins und Neurotensins entwickelt
und präklinisch oder klinisch getestet. RGD-Peptide (Arg-Gly-Asp: R-G-D als Zelladhäsionssequenz) mit ihrem Bindungsvermögen an Rezeptoren neu geformter Blutgefäße sind eine
weitere wichtige Peptidklasse. Der Grundvorgang ist die spezifische Reaktion zwischen
markiertem Peptid und membranständigem Rezeptor mit anschließender Internalisierung des
Peptids. Damit wird Radioaktivität in der Tumorzelle angereichert.
Die Kriterien für ein gutes Peptid-basiertes Radiopharmakon sind teilweise schwer zu
erfüllen. Einerseits müssen die äußerst kurzlebigen Peptide gegenüber Plasmapeptidasen
stabilisiert werden, doch dies darf nicht auf Kosten einer hohen Bindungsaffinität und
-selektivität gehen. Außerdem lässt die Strukturoptimierung zur Vermeidung einer tubulären
Reabsorption und Akkumulation von radioaktiven Metaboliten bislang zu wünschen übrig.
Durch Co-Infusion der Aminosäuren Lysin und Arginin wird die Nierendosis bis zu 50
Prozent gesenkt. Auch die Ankopplung eines Zuckers oder eines anderen hydrophilen Restes
an das Peptid verbessert die Pharmakokinetik. Bei der Entwicklung von SomatostatinAnaloga führte eine Verkürzung und Stabilisierung des Moleküls zum Octreotid und weiteren
Varianten, die über ankondensierte Chelatbildner mit diagnostischen und therapeutischen
Radionukliden markiert werden können. Trotz der notwendigen Manipulationen lässt sich
eine hohe Affinität und Subtypspezifität bei der Ankopplung des Chelatbildners und bei der
Metallbindung bewahren. Obwohl vorherrschend, ist der Somatostatin-Rezeptorsubtyp sst2
nicht zwangsweise in den Tumoren vorhanden oder bleibt bei dessen Entwicklung nicht
erhalten, so dass über einen Cocktail von subtypspezifischen Radiopharmaka oder ein nicht
differenzierendes markiertes Peptid nachgedacht wird.
11 Entzündung/Infektion
Allgemeines
Im Prinzip können fast alle nicht körpereigenen Einflüsse Entzündungen verursachen, zum
Beispiel Viren, Mikroorganismen, Bakterien, Protozoen, Pilze, Parasiten, Allergene,
physikalische Reize, chemische Reize.
Man unterscheidet auch zwischen akuten und chronischen Entzündungen, wobei chronisch
entzündliche Veränderungen nicht unbedingt diagnostiziert werden.
33
Prozesse der Entzündung
Radiopharmaka
[111In]-Indium-Oxin markierte Eigenleukozyten
Es handelt sich um die nuklearmedizinische Standardmethode zur Lokalisierung von
Entzündungsherden. Der Indium-111-Oxin-Komplex ist lipophil, dringt in (vom Patienten
separierte) Leukozyten ein und markiert sie so dauerhaft. Die Markierung ist unspezifisch,
d.h. nicht nur Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten werden markiert, sondern auch
Erythrozyten, Plättchen und Serumproteine. Deshalb ist der Erhalt einer möglichst reinen
Leukozytensuspension vor Zugabe des Radiopharmakons wichtig. Diese Prozedur hat jedoch
neben dem Aufwand auch den Nachteil einer möglichen Alteration des in-vivo Verhaltens der
Leukozyten (erkennbar an einer erhöhten Lungen- und Milzsequestration). Daher muss der
Tracer spätestens 3 Stunden nach Blutentnahme über eine großlumige Kanüle reinjiziert
werden. Physiologischerweise reichert sich der Tracer entsprechend dem Leukozytenpool in
der Leber (ca. 30%), der Milz (ca. 30%), im Knochenmark (ca. 34%) und im übrigen Körper
(v.a. Lunge) an. Anreicherungen in einem Entzündungsherd (z.B. Abszess) bis zu 10% sind
möglich. Generell sollte aufgrund der relativ ungünstigen mess-physikalischen Eigenschaften
von 111-Indium sowie der vergleichsweise hohen Strahlenexposition das Verfahren nur dort
zum Einsatz kommen, wo es nicht durch eine Szintigraphie mit Tc99m-markierten
Antikörpern gegen Granulozyten ersetzt werden kann. Es handelt sich dabei vor allem um
Fragestellungen, bei denen die lange Halbwertszeit von In-111, die stabile Verbindung, oder
die physiologische Tracerverteilung zum Tragen kommen.
[99mTc]-Antigranulozyten-Antikörper
34
Dieses Verfahren dient wie die 111-Indium-Leukozytenszintigraphie dem Nachweis von
Entzündungsherden. Es sollte aufgrund der geeigneteren physikalischen Eigenschaften von
Tc-99m sowie der geringeren Strahlenexposition jedoch wann immer möglich den Vorzug
erhalten. Die Vorteile der Methode kommen vor allem bei Fragestellungen zum Tragen wo
eine hohe Auflösung gefragt ist. Das Prinzip besteht in der Markierung von aus der Maus
stammenden Antikörpern, die gegen ein unspezifisches Antigen auf Granulozyten gerichtet
sind. Allerdings binden nach Injektion nur ca. 10% des Tracers an zirkulierende
Granulozyten. Der Rest zirkuliert frei oder bindet an sessile Zellen v.a. im Knochenmark. Ein
positiver Befund kommt somit nicht nur durch den Nachweis einer
Granulozytenakkumulation durch die Bindung des Tracers zustande, sondern auch durch
dessen unspezifische Exsudation in z.B. einen Infektherd. Dies kann einerseits die Sensitivität
erhöhen, andererseits die Spezifiät erniedrigen. Insgesamt liegen Sensitivität bzw. Spezifität
im Nachweis von Entzündungs-herden etwa wie bei der Indium-111-LeukozytenSzintigraphie. Physiologisch verteilt sich der Tracer v.a. im Knochenmark (ca. 55%), in
Leber, Milz und im übrigen Körper (auch Lunge). Der Tracer wird über die Nieren ins
harnableitende System sowie geringer auch über die Magen-Darm-Schleimhaut
ausgeschieden. Ein verfahrensspezifisches Problem liegt in der möglichen Bildung von AntiMaus-Antikörpern nach einer Untersuchung. Zumindest innerhalb von 6 Monaten sollte daher
eine etwaige Wiederholungsuntersuchung mit Indium-111-Leukozyten durchgeführt werden,
um das Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion zu verhindern.
[99mTc]-Polyphosphonate
Bei der Skelettszintigraphie wird die Aktivitätsverteilung in Weichteilen, Knochen und
Gelenken nach i.v. Applikation von osteotropen Radiopharmaka mit einer Gamma-Kamera
dargestellt. Es werden Technetium-99m markierte Phosphonate verwendet. Diese Anlagerung
erreicht 2–5 Stunden nach Applikation einen für die Skelettszintigraphie aussagefähigen
Kontrast zwischen Knochen und Weichteilen/Untergrund. Die Anreicherung ist abhängig von
der regionalen Knochen-perfusion, dem Knochenstoffwechsel (Osteoblasten) und der
Adsorption an der Apatitmatrix. Bei der häufigsten Frage nach dem Vorhandensein von
„Knochenmetastasen“ beschränkt man sich vor allem auf eine Ganzkörperdarstellung 2–5
Stunden nach i.v. Applikation des Radio-pharmakons. Bei rheumatologischen
Fragestellungen wird in der Regel eine „Mehrphasen-szintigraphie“ durchgeführt. Dabei
macht man sich zunutze, dass i.v. applizierte Radiopharmaka zunächst im Blut zirkulieren
(erst arteriell, dann kapillär/venös), und sich dann in einem bestimmten Organ/Organsystem
anreichern (z.B. im Falle von Tc-99m-MDP in das Skelett). Man unterscheidet folgende
Phasen (p.i. = post injectionem):
– 0–60 s p.i.: Perfusionsphase (Einstromphase, arterielle Phase),
– 2–5 min p.i. Blutpoolphase (kapillare/venöse Phase, Weichteilphase),
– 2–5 h p.i. Knochenstoffwechselphase
Bei bestimmten Fragestellungen kann auch eine Spätaufnahme 24h nach Applikation des
Radiopharmakons angefertigt werden (z.B. bei Differenzierung alte versus frische
Wirbelkörperfraktur). Nimmt man eine bestimmte Körperregion (z.B. Hände) mit einer
Gamma-Kamera in allen drei Phasen auf, bezeichnet man dies als „Drei-PhasenSkelettszintigraphie“. Da nur einmal Aktivität appliziert wird, kann auch in nur einer
Körperregion, deren Größe durch das Gesichtsfeld der Gamma-Kamera limitiert ist
(Großfeld-Kamera ca. 60 x 40 cm), der arterielle Einstrom (Perfusion) mit einer dynamischen
Szintigraphie (zum Beispiel 12 Bilder á 5 s) erfasst werden. Die Blutpoolphase erlaubt
Aussagen über die entzündliche (Weichteil-) Komponente („Arthritis“), die Knochenstoffwechselphase über länger dauernde knöcherne Prozesse („Arthrose“). Es werden auch
35
z.B. periartikuläre Verkalkungen erfasst werden (z.B. bei Implantatmaterial/Prothesen). Ist
eine semiquantitative Auswertung der Szintigramme (z.B. Rechts-Links-Quotienten) zur
Charakterisierung gefragt, z.B. um die Floridität einer Kniegelenksanreicherung zu
bestimmen, können am Bildschirm die Impulszahlen einer frei wählbaren (einzuzeichnenden
Knie-) Region ermittelt werden. Dieses Vorgehen wird auch als „ROI-Technik“ bezeichnet
(„region of interest technique“) und ist für intraindividuelle Verlaufsbeurteilungen hilfreich.
[99mTc]-Infecton, [18F]-Ciprofloxacin
Beide genannte Radiopharmaka stehen in der Phase der Erprobung und deren Anwendbarkeit
sowie Mechanismen sind umstritten. Das Antibiotikum Ciprofloxacin baut sich als GyraseHemmstoff in die Bakterien-DNA ein und hemmt dort die Transkription. Dadurch erklärt sich
die bakteriostatische Wirkung. Trotz der evaluierten hohen Affinität der Leitsubstanz konnte
echter spezifischer Uptake in Bakterien beider markierten Substanzen trotz intensiver Studien
noch nicht nachgewiesen werden. Daher ist trotz hoher Fallzahl in der humanen Anwendung
speziell des Technetium-99m markierten Ciprofloxacins bei der Interpretation der Ergebnisse
Vorsicht geboten.
Anwendungsbereiche
•
•
•
•
•
•
•
Fokussuche bei Fieber unklarer Genese
Gefäßprotheseninfektion
Weichteilinfektion
Periphere, akute Osteomyelitis
(akute) abdominelle Entzündungen
Endokarditis (selten)
Knochenmarkdarstellung (Frühaufnahmen) insbesondere bei V. a. Metastasen im
Markraum oder primären Knochenmarkerkrankungen (bei dieser Indikation ist evt.
99m
Tc-Nanocoll vorzuziehen)
12 Therapie
Grundlagen
Da der Ort eines Primärtumors genau lokalisiert werden kann, kann dessen Behandlung durch
lokale Methoden wie Chirurgie oder externe Strahlentherapie erfolgen. Bei der
metastasierenden Erkrankung werden die völlig chaotisch wachsenden Tumorzellen über Blut
oder andere Körperflüssigkeiten abgeschwemmt und wachsen an neuen Orten weiter. Kleine
Tumorzellhaufen können klinisch nicht gefunden werden, erst ab einer bestimmten Größe
(5mm Durchmesser) werden sie überhaupt erfassbar.
Deshalb muss in diesen Fällen die Behandlungsmethode systemisch sein, d.h. die Tumortherapeutika müssen über die Blutbahnen zu den (zum Teil nicht sichtbaren) Metastasen
gelangen. Dies ist das Gebiet der Chemotherapie und der gezielten Radionuklidtherapie.
Radiopharmaka
Erfolgreich hat sich seit den 50er Jahren die Therapie von bestimmten Schilddrüsenkarzinomen mit [131I]-Iodid erwiesen. Auf Grund des spezifischen Stoffwechsels wird Iodid
nur in der Schilddrüse stark angereichert, weil dort die iodhaltigen Schilddrüsenhormone
36
aufgebaut werden. Das so aufgenommene 131I- zerstört mit seiner therapeutischen ßStrahlung (siehe später) die entsprechenden Zellen.
Seither gab es nur wenig weitere Radiotherapeutika, die erfolgreich in der klinischen Routine
eingesetzt werden konnten. So ist Ende der 80er Jahre unter anderen das [131I]-mIBG (für
meta-Iodbenzyguanidin), das speziell von Neuroblastom- und Phäochromozytomtumoren
aufgenommen wird, dazugekommen. In den 90er Jahren schließlich wurden verschiedene
Präparate (die Phosponate [186Re]-HEDP und [153Sm]-EDTMP und das [89Sr]-chlorid)
eingeführt, die auf Grund ihrer Eigenschaften in die Knochen eingebaut werden. Diese
werden zur nachhaltigen Schmerzbekämpfung von Knochenmetastasen eingesetzt, können
aber keine Heilung bewirken.
Die Anzahl der gefundenen Radiotherapeutika blieb also insgesamt enttäuschend klein,
obwohl doch das Prinzip der Radionuklidtherapie so bestechend ist. Ein Problem war
zunächst das Finden von spezifisch tumorfindenden Molekülen. Da schien sich mit der
Möglichkeit der Herstellung von murinen Antikörpern, die an bestimmte Oberflächenproteine
sog. Antigene von Zellen andocken, vor etwa zwanzig Jahren das ideale Vehikel zum
Transport von therapeutischen Radionukliden gefunden zu haben. Doch erfüllten sich die
Hoffnungen zunächst nicht, viele Forscher wandten sich wieder andern Forschungsthemen zu.
Einige Gruppen, wie auch wir selber, sahen das Potential der Radio-immunokonjugat nach
wie vor positiv und begannen die Probleme anzugehen. Es ging um höhere Sensitivität und
Spezifität, um stabile Markierungsmethoden mit 131I, um Applikationsstrategien, um den
Ersatz von murinen Antikörpern durch chimäre und humanisierte usw.
Der entscheidende Parameter bezüglich Effektivität der Radionuklidtherapie ist das
Radioaktivitätsverhältnis Tumor/Nicht-Tumor und die damit erreichbare Tumordosis bzw. die
damit verbundene kritische (noch unschädliche) Dosis für die gesunden Organe. Weitere z. T.
offenen Fragen betreffen die Immunogenizität des verwendeten Vehikels oder die
physikalischen Charakteristiken des Radionuklids. Um die angesprochenen Probleme
anzugehen, ist es vielleicht vorteilhaft, das Gesamtgebiet Radiotherapeutika in drei
Teilgebiete zu zerlegen und einzeln zu betrachten. Es sind dies erstens die Fragen um das
Therapienuklid und die dazu nötigen Chelatoren, zweitens die Frage des richtigen Vehikels
und schließlich drittens die geeignete Verbindung zwischen Radionuklid und Vehikel (siehe
folgende Abbildung). Bei jeder Änderung eines Teilaspektes müssen wieder die
Auswirkungen auf das Verhalten des Gesamtmoleküls geprüft werden. Das "optimale"
Radiotherapeutikum ist ein zwischen biologischen und physikalischen Ansprüchen sorgfältig
austariertes und stabil verbundenes Paar Radionuklid-Vehikel.
37
Die Auswahl der geeigneten Radionuklide
Von primärer Bedeutung für die Wahl eines geeigneten Therapienuklides (für ein bestimmtes
Vehikel) ist die Art der Strahlung, das Verhältnis von eindringender/nichteindringender
Strahlung, die physikalische Halbwertzeit (T1/2), die Stabilität von allfälligen Tochternukliden und von praktischer Bedeutung, die Produktionsmöglichkeiten. Die therapeutisch
wirksame Strahlung ist durch einen hohen LET (Linearen Energie Transfer) gekennzeichnet.
Die Eindringtiefe im Gewebe wird durch die Strahlungsenergie und den LET bestimmt.
Mögliche geeignete Strahlenarten sind ß--Strahlen, Auger-, Konversionselektronen und alphaStrahlen.
Die alpha-Strahler sind auch sehr potente Zellkiller, allerdings darf der Abstand zum Zellkern
50 mm nicht überschreiten. Das heißt auch für beide Strahlenarten, dass wenig "Kreuzfeuer"
möglich ist und ihre Verteilung sehr homogen sein muss. Eine kleine Heterogenität, d. h.
nicht abgetötete Tumorzellen, ist für die Tumorheilung fatal.
ß-Strahler anderseits haben eine sehr homogene Dosisverteilung, sogar wenn sie heterogen
verteilt sind. Je nach ß-Energie variiert die Tumorgröße, welche optimal kuriert werden kann,
zwischen 3 mm für 131I und 3 cm für 90Y. Hohe b-Strahlungsenergien wie bei 90Y führen
auch zu hohen Knochenmarkdosen, deshalb könnten tiefere b-Energien wie z.B. bei 67Cu
Vorteile bringen.
Die stark durchdringende gamma-Strahlung (kleiner LET!) ist zwar für diagnostische Zwecke
sehr geeignet, therapeutisch trägt sie nichts zur Tumordosis, aber erheblich zur Gesamtkörperdosis bei (z.B. im Knochenmark). Deshalb ist auch 131I (g bei 360 keV mit 82 %
Zerfallsanteil) kein besonders geeignetes Therapienuklid.
Ist das Tochternuklid auch radioaktiv (bei 212At sind es 211Po und 207Bi) könnte das zur
ungewollten und unkontrollierbaren Bestrahlung von Nichttumorgewebe führen.
Schließlich ist zu beachten, dass die Targetstrukturen von Tumorzellen, an welche die
biologischen Vehikel andocken, nur in beschränkter Zahl vorhanden sind. Um also eine
möglichst hohe Tumordosis zu erreichen ist es wichtig, dass möglichst viele Vehikel mit
radioaktiven Nukliden versehen sind, d.h. die Therapienuklide trägerfrei oder mit hoher
spezifischer Aktivität (Radioaktivität/Masse) erzeugt werden können.
Die Herstellung der Therapienuklide erfolgt durch Bestrahlung geeigneter inaktiver Nuklide
(sogenannter Targets) mit Protonen oder Neutronen. Dazu sind entsprechende
Großmaschinen wie Protonenbeschleuniger oder Neutronenquellen (z.B. Reaktor) nötig. Die
in den Targets produzierten Radionuklide schließlich müssen durch geeignete Verfahren
isoliert werden.
Radiosynoviorthese
Die Radiosynoviorthese stellt eine wirksame Methode zur Behandlung entzündlicher
Gelenkerkrankungen (Arthritis) dar und kommt seit über zwei Jahrzehnten zur Anwendung.
In das erkrankte Gelenk wird durch eine einfache Punktion ein radioaktiver Stoff injiziert
(gespritzt):
- große Gelenke (Kniegelenk): Yttrium-90
- mittlere Gelenke (Schulter-, Ellbogen-, Hand-, Hüft-, Sprunggelenke u. a.): Rhenium-186
- kleine Gelenke (Finger- u. Zehengelenke): Erbium-169
Diese Radionuklide werden an Kolloide (siehe Kapitel 9) gebunden und weisen eine sehr
kurze Reichweite im Gewebe von ½ bis ca. 4 Millimeter auf. Die Strahlung entfaltet ihre
Wirkung vorwiegend am Zielort der entzündlich veränderten Gelenkschleimhaut, die
umliegenden Gewebe, Knochen, Gelenkkapsel und Knorpel werden geschont.
38
Therapienuklide mit den physikalischen Eigenschaften
Nach der Injektion in das Gelenk kommt es zu einer gleichmäßigen Verteilung in der Gelenkflüssigkeit. Die Radiopharmaka werden von den oberflächlichen Zellen der entzündlich
veränderten Gelenkschleimhaut aufgenommen. Aufgrund der oberflächlichen Aufnahme des
Radiopharmakons und der geringen Eindringtiefe der Strahlung entfaltet die Strahlung die
Wirkung an der Oberfläche der entzündlich veränderten Gelenkschleimhaut, dem erwünschte
Zielort; die umliegenden Gewebe, Knochen, Gelenkkapsel und Knorpel, werden geschont.
Im Zeitverlauf kommt es zu einer allmählichen lederartigen Verschorfung der Schleimhautoberfläche (Fibrosierung) mit Abnahme der Schleimhautschwellung. Dabei werden feinste
Kanälchen verschlossen, aus denen Ergussflüssigkeit ins Gelenk drang und auch die feinsten
Nervenendigungen ausgeschaltet, so dass der Schmerz vermindert oder beseitigt und die
Gelenkfunktion verbessert wird. Die Wirkung tritt nach und nach ein, manchmal schon nach
wenigen Tagen, in manchen Fällen auch erst nach Wochen oder Monaten. Die endgültige
Wirkung lässt sich aber erst nach etwa sechs Monaten beurteilen.
39
Therapieziel
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Verbesserung der Lebensqualität:
Schmerzlinderung
Rückbildung der Gelenkentzündung
Verbesserung der Beweglichkeit
Erhalt der Gelenkfunktion
Reduzierung der Medikamenteneinnahme
Indikationen für die Radiosynoviorthese
Chronische entzündliche Gelenkerkrankungen bei:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
13
Erkrankungen des rheumatischen Formenkreis: rheumatoide Arthritis (nach 6
Monaten Basistherapie), Psoriasis-Arthritis, Mb. Bechterew
Aktivierte Arthrosen
Mono-, Oligo- und Polyarthritis, Gelenkendoprothese mit rezidivierenden Ergüssen
Hämarthrosis bei der Hämophilie, Lyme Arthritis (Borreliose)
Wiederholung nach Radiosynoviorthese nach 6 Monaten (Ausnahme bei ausgeprägter
Synovitis nach 3 Monaten zur Dosisaufsättigung) bei unzureichendem Effekt
Im Einzelfall: palliative Therapie bei fortgeschrittenem Stadium der Arthrose
PET
Grundlagen
Positronenstrahler sind Atomkerne, die relativ zu ihrem Neutronengehalt einen Protonenüberschuss besitzen. Sie zerfallen unter Emission eines Positrons und eines Neutrinos zu
einem stabilen Nuklid. Das Neutrino entweicht von seinem Entstehungsort ohne weitere
Wechselwirkungen.
Das Positron wird jedoch 0,2-2,6 mm von seinem Entstehungsort entfernt durch
Streuprozesse nahezu abgebremst. Kommt es beinahe zur Ruhe, bildet es mit einem Elektron
aus seinem Umfeld ein Positronium, welches allerdings nur eine sehr kurze Lebensdauer hat.
In einem nachfolgenden Prozess, der als Annihilation bezeichnet wird, wandeln sich die
Massen von Positron und Elektron in Energie um. Es entstehen je zwei Quanten mit einer
Energie von jeweils 511 keV, die aufgrund des Impuls- und Energieerhaltungssatzes unter
einem Winkel von nahezu 180° emittiert werden. Soll der Zerfall von Positronenstrahlern
gemessen werden, geschieht das durch den Nachweis der beiden bei der Annihilation
entstehenden Vernichtungsquanten.
Positronenvernichtung
40
Zyklotron
Schema und Funktionsweise eines Zyklotrons
Bild des ersten Zyklotrons, gebaut von Ernest Lawrence 1930
Ein Zyklotron besteht aus zwei Dipolmagneten, die in der Abbildung über- und unterhalb der
gestrichelten Kreislinie angebracht sind. Zwischen den Magneten befinden sich zwei Dförmige- Elektroden, eine Ionenquelle und ein Deflektor. Die Dipolmagnete erzeugen ein
möglichst homogenes, senkrecht zur Zeichenebene stehendes Magnetfeld. Im Spalt zwischen
den Magneten befindet sich die Ionenquelle, hier werden die zu beschleu-nigenden Teilchen
erzeugt. Sie werden durch eine an den Dees anliegende Wechselspannung beschleunigt. Die
Frequenz der Wechselspannung muss so gewählt werden, dass beim Durchfliegen des Spalts
die Dees so gepolt sind, dass die Teilchen durch das dort herrschende elektrische Feld
beschleunigt werden. Auf Grund der höheren Geschwindigkeit, die die Teilchen nun besitzen,
wird der Bahnradius größer. Die Zeit zwischen zwei Spaltdurchläufen bleibt dabei immer
exakt dieselbe, so dass das Zyklotron mit einer konstanten Wechselspannungsfrequenz
betrieben werden kann. Am Rand des Zyklotrons ist ein Deflektor angebracht. An ihn kann
eine Spannung angelegt werden, um den Strahl aus dem Magnetfeld zu lenken. Das klassische
Zyklotron wurde zur Beschleunigung von Protonen, Deuterium und a-Teilchen verwendet.
Wichtigste Radiopharmaka und Anwendungen
[18F]-2-Fluor-2-Deoxyglukose
Zur Glukoseverbrauchs-Bestimmung bei degenerativen und dementiellen Erkrankungen des
ZNS, bei cerebrovaskulären Erkrankungen, zur Identifikation epileptischer Foci,
Glukoseverbrauchsbestimmung des Herzens bei KHK, für Vitalitätsbestimmungen nach
Infarkten und nach Herztransplantation, bei Verdacht auf Tumorerkrankungen und zur
Beurteilung der Vitalität von Tumorgewebe unter Therapie.
41
[18F]-6-Fluoro-L-DOPA
Untersuchung der präsynaptischen dopaminergen Function in vivo in Patienten mit klinischen
Symptomen motordegenerativer Veränderungen sowie bei neuroendokrinen und GISTumoren sowie Apudomen.
[18F]-Fluorid
Quantifizierung des Knochen Metabolismus und der Perfusion als Untersuchung zur Therapie
-Kontrolle nach Knochentransplantation. Hochauflösende und hochempfindliche Methode zur
Aufspürung von Knochenmetastasen bei Tumordiagnosen.
[18F]-Fluortyrosin, [18F]-Fluoroethyltyrosin
Zur Bestimmung des Malignitätsgrades von Tumoren aller Art vor allem im Gehirn.
Kopf/Hals- und im Thorax-Bereich; zur Differentialdiagnose von Läsionen; zur Therapiekontrolle von Tumorerkrankungen während Zytostatika- bzw. Strahlentherapie.
Fluorthyrosin
FET
[18F]-Fluoroalkylspiperon, [18F]-Fallypride
Zur Bestimmung der postsynaptischen D2 Rezeptor-Dichte striataler Hirnstrukturen bei
neuronalen Erkrankungen, vor allem bei motordegenerativen Erkrankungen, wie M.
Parkinson und bei Schizophrenie und ähnlichen psychiatrischen Erkrankungen.
Zur Einstellung optimaler Therapiedosen bei Behandlung mit Butyrophenon- Derivaten.
Fallypride
18
[ F]Fluorurazil
Zur Beurteilung der Therapieaussichten von Tumoren mit Fluorurazil.
42
[18F]-FMISO
Zur Darstellung hypoxischer Regionen in neurodegenerativen Erkrankungen, bei Infarkten
und zur Darstellung der Therapieresponse bei Tumoren.
[18F]-FE@TO, [11C]-MTO, [11C]-ETO (Etomidate-Analoga)
Zur Dignitätsbeurteilung adrenocorticaler Raumforderungen, welche zu einer Überexprimierung der 11-ß-Hydroxylase führen.
FE@TO
18
ETO
11
[ F]-FE@FMZ, [ C]-FMZ (Flumazenil-Analoga)
GABAA-Rezeptor-Antagonist, zur Darstellung der Dichte der zentralen GABA-Rezeptoren
bei Epilepsie und anderen neurologischen und psychiatrischen Fragestellungen.
FMZ
FE@FMZ
18
[ F]-Fluorothymidin
Liefert Informationen über die Hochregulierung der Thymidinkinase 1 in Tumorzellen. Da
die Thymidinkinase 1 direkt mit der Proliferation von Tumorzellen korreliert, stellt [18F]FLT
ein wichtiges onkologisches Radiopharmakon dar, das sowohl für die Diagnostik von
Tumoren als auch für die Therapiekontrolle der Strahlen- und Chemotherapie eine wichtige
Rolle spielt.
[18F]-Fluorcholin
Der Mechanismus erklärt sich durch den Einbau des Cholins in die PhosphatidylcholinStrukturen der Zellwände. Da höhere Proliferation in Tumoren – aber auch in Entzündungen
– mit höherer Zellwandsynthese einhergeht wird dieses Cholin-Analogon verstärkt
aufgenommen.
43
[15O]-Wasser, [15O]-Kohlendioxid, [15O]-Butanol
Zur quantitativen Bestimmung des Blutflusses in verschiedenen Organen, vor allem dem
Gehirn, dem Herzen, der Leber und der peripheren Muskulatur. Zur Bestimmung des
Perfusionszustandes von Tumoren Zur Messung des extravaskulären Lungenwassers.
[13N]-Ammoniak
Zur Bestimmung des regionalen Blutflusses des Herzens. Zur Perfusionsmessung an
Tumoren.
[11C]-L-Methionin
Zur Bestimmung des Malignitätsgrades von Tumoren aller Art vor allem im Gehirn; Kopf/
Hals- und im Thorax-Bereich; zur Differentialdiagnose von Läsionen; zur Therapiekontrolle
von Tumorerkrankungen (s. [18F]-FET).
[11C]-Methylspiperon, [11C]-Racloprid
Zur Bestimmung der postsynaptischen D2 Rezeptor-Dichte striataler Hirnstrukturen
neuronalen Erkrankungen, vor allem bei motordegenerativen Erkrankungen, wie
Parkinson und bei Schizophrenie und ähnlichen psychiatrischen Erkrankungen.
Einstellung der medikamentösen Therapie bei Behandlung dieser Krankheiten
Neuroleptika.
bei
M.
Zur
mit
Raclopride
[18F]-FE@CIT, [11C]-ß-CIT
Ligand mit hoher Affinität zum Dopamin-Transporter. Verwendet zur Darstellung neurodegenerativer Erkrankungen wie Mb. Parkinson oder Ch. Huntington für sowie psychiatrische
Fragestellungen.
[11C]-Acetat
Zur Bestimmung der regionalen Sauerstoffverbrauchsrate des Herzens und in letzter Zeit
zunehmende Bedeutung als Tracer für die Dignitätsbeurteilung urogenitaler Tumore.
[11C]-WAY 100635
Der wohl fortschrittlichste und am schwierigsten zu synthetisierende Tracer mit hoher
Bindungsaffinität zum 5HT1A-Rezeptor. Unterschiede in der Dichte dieses Rezeptors sind
44
assoziiert mit Panik, Angst, Phobien, Depression, Epilepsie und beteiligt an fast allen
Abweichungen im ZNS.
45
14 Quellen und weiterführende Literatur
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