Euploidiekontrolle zur Beurteilung der embryonalen - IVF
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EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Dr.UlrichNoss|Dr.AndreaArzberger ReproduktionsmedizinMünchenBollmannBrücknerNoss U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München DIE BEURTEILUNG DER EMBRYONALEN ENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München DIE BEURTEILUNG DER EMBRYONALEN ENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT ......istinDeutschlanderstmitderAkzeptanz„Deutschen Mittelwegs“ gesellschaftsfähig! Initiatoren2003:FranzGeisthövel MonikaFrommel U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München ParameterzurBeurteilungderembryonalen Entwicklungsfähigkeit •KorrekteZellteilungsdynamik •AktivierungdesembryonalenGenoms (Blastozystenbildung) U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Embryonale Entwicklungsfähigkeit am Beispiel der Geburtenrate und Abortrate sämtlicher Embryotransfere (ET) 2011-2015 (n=10174) (BBN) 70 60 50 40 30 20 Geburten/ET% Abortrate/SS% 100 Durchschnittlich1,9 EmbryosproTransfer 1ET 50 0 67,6 22,2 2ET 10,23ET % 10 0 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München ParameterzurBeurteilungderembryonalen Entwicklungsfähigkeit • KorrekteZellteilungsdynamik • AktivierungdesembryonalenGenoms (Blastozystenbildung) U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München ParameterzurBeurteilungderembryonalen Entwicklungsfähigkeit •KorrekteZellteilungsdynamik •AktivierungdesembryonalenGenoms (Blastozystenbildung) •Implantation,Schwangerschaft, Geburt(keineFehlgeburt!) Euploidie U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München DieAneuploidieisthäufigeUrsacheeinergestörten embryonalenEntwicklungsfähigkeit. AneuploideEmbryonensindbisaufwenigeAusnahmennicht entwicklungsfähig U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Aborte 2006-2016 Karyotypisierung von465 AbortenimZeitraum2006-2016(ohnePID) (AbortevonBBN-Patientinnen,untersuchtimZentrumfürHumaneGenetikDr.Dr.Nevinny-Stickel Hinzpeter,München) Aneuploidie% 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 75 68 >=40Jahre gesamt 56 <=39Jahre Aneuploidie% U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Abortursacheistin60-70%eineembryonaleAneuploidie Marion Pircher Dissertation Marburg 2007 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidie/AneuploidiehumanerEmbryonen n=15169 Franiasik JM et al., Fertil Steril. 2014 Mar;101(3):656-663.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.11.004. Review. U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München MonikaFrommel:GutachtenzurEntwicklungsfähigkeitdurch UntersuchungderAneuploidie 1/2016 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München MonikaFrommel:GutachtenzurEntwicklungsfähigkeitdurch UntersuchungderAneuploidie 1/2016 ...Die Entwicklungsfähigkeit durch geeignete Verfahren zu testen, ist somit sogar geboten, da der Behandlungsvertrag mit dem Paar das Ziel hat, de lege artis zu einer Schwangerschaft zu verhelfen. Dies setzt voraus, dass nur voraussichtlich entwicklungsfähige Embryonen transferiert werden... ...Bei Aneuploidien handelt es sich im Unterschied zu den in § 3a ESchG geregelten Fällen um eine Chromosomenanomalie, die eine Schwangerschaft und Geburt – bis auf seltene Fälle - unmöglich macht. Das Risiko steigt bei Frauen ab einem gewissen (etwa 37 Jahren) Alter stetig an (ovarielles Altern). Andere Patientinnen haben das Problem auch in jüngeren Jahren (Hohe Zahl von Fehlgeburten bzw, fehlgeschlagenen Behandlungsversuchen)... U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München PositionspapierdesBRBe.V.(Berufsverband ReproduktionsmedizinBayern)zurBeurteilungderembryonalen EntwicklungsfähigkeitimSinneeinerEuploidie-Kontrolle MonikaBals-Pratsch,Regensburg,20.3.2016 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München PositionspapierdesBRBe.V.(Berufsverband ReproduktionsmedizinBayern)zurBeurteilungderembryonalen EntwicklungsfähigkeitimSinneeinerEuploidie-Kontrolle MonikaBals-Pratsch,Regensburg,20.3.2016 ...Abgrenzung von Präimplantationsdiagnostik (PID) und EuploidieKontrolle Es handelt sich bei einer Euploidie-Kontrolle, anders als bei der sogenannten PID, nicht um den Ausschluss eines entwicklungsfähigen „erbkranken“ oder geschädigten Embryos und dem Risiko einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Totoder Fehlgeburt, sondern um den Ausschluss eines entwicklungsunfähigen Embryos von einem Transfer. Auch insoweit besteht keine ethische Problematik wie bei Erbleiden, die eine Bewertung durch eine Ethikkommission erforderlich machen würde.... .. Position des BRB e.V. zur Anwendung der Euploidie-Kontrolle Der BRB kommt zusammenfassend zu dem Ergebnis, dass es nicht die Intention des Gesetzgebers ist, dass die Erkennung von Embryonen ohne Entwicklungspotential durch die PIDV geregelt werden soll. Die PIDV regelt ja auch nicht die routinemäßige Beurteilung der Entwicklungsfähigkeit der Embryonen aufgrund ihres Ploidiegrades bei der Fertilisationskontrolle.... U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München MonikaFrommel:6.1.2017 DasPIDGesetz 2011istschwerwertungswidersprüchlich. DashabenFrommel etalschonfrühdargelegt,BelegeinderJRE! Dahermussesrestriktivausgelegtwerden,mitdemErgebnis,dass jedenfallsdiesanktionsbewehrteEinschaltungeinerEthik-Kommission beiderUntersuchungdieserZellenundzumZweckderErfüllungdes Behandlungsvertrags(ovariellesAltern)ungeeignetunddamit unverhältnismäßigwäre. EsgibtnureinMissbrauchsverbotimESchGalsPrinzip.Daswird beachtet. Missbrauchbleibtalsoverboten. DieUntersuchungistdaherimESchGgeregelt,aberdieüberschießende undsinnloseRegelungüberOrdnungswidrigkeiten,wennkeinAntragan EKgestelltundbefürwortetwordenist,dieistrechts- unddarüberhinaus verfassungswidrig. U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München EUPLOIDIEKONTROLLE ZUR BEURTEILUNG DER EMBRYONALEN ENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT EigeneErfahrungen/ResultatemitPIDundEuploidieKontrolle2011-2016 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Reproduktionsmedizin PID-Zentrum PID-Zentrum Bollmann Brückner Noss Genetik Humane Genetik C. Nevinny Genetik Humane GenetikC.Nevinny PID Teams Dipl. Biol. Birgit Poost M.Sc. Cornelia Hillenbrand M.Sc. Kerstin Lehr Annemarie Groß Vanessa Rau Dr. Päivi Forsblom Dipl. Biol.Jana Pricelius M.Sc.Maximiliane Kronberger M.Sc.Beate Solfrank Dipl. Biol. Claudia Bayerl Mona Stecher Daniela Streidl U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss PID-Zentrum PID-Zentrum Genetik Humane Genetik C. Nevinny Genetik Humane GenetikC.Nevinny 2010 BGH-Urteil Bloechle 2010 Gründung des PID Zentrums nach BGH-Urteil (Bloechle) 2011 PID-Gesetz 2011 PID Behandlungszyklen (monogene Erkrankungen, Aneuploidien) 2015 Bayerische PID-Verordnung 2015 Zulassung als bayerisches PID-Zentrum 2015 Start Ethikkommission Bayern 2016 Verwaltungsgerichts-Urteil (Aneuploidie-Untersuchungen ohne Zustimmung der Ethikkommission nicht zulässig) U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Reproduktionsmedizin PID-Zentrum PID-Zentrum Bollmann Brückner Noss Genetik Humane Genetik C. Nevinny Genetik Humane GenetikC.Nevinny Aneuploidie-Untersuchungen 2011-2016 Rechtliche Voraussetzungen •Bis 2015 ärztliche Indikationsstellung nach Vorgabe des Embryonenschutzgesetzes •Mit Inkrafttreten der bayerischen PIDV und Einsetzung der bayerischen Ethikkommission Ende 2015 Beantragung der Durchführung der PID bei monogener Fragestellung bei der Ethikkommsssion •Ab April 2016 Beantragung der Aneuploidie-Diagnostik bei nicht-monogener Fragestellung U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Reproduktionsmedizin PID-Zentrum PID-Zentrum Bollmann Brückner Noss Genetik Humane GenetikGenetik C. Nevinny Humane GenetikC.Nevinny Aneuploidie-Untersuchungen 2011-2016 Indikationen Patienten Kinder Monogene Diagnostik + aCGH 27 15 Balanzierte Translokationen 48 31 104 55 Rez. Aborte und Implantationsversager U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss PID-Zentrum PID-Zentrum Genetik Humane Genetik C. Nevinny Genetik Humane GenetikC.Nevinny Aneuploidie-Untersuchungen 2011-2016 Technischer Ablauf • • • • • • • • ICSI (2-PN Kryokonservierung optional) Blastozystenkultur (D5-D6) D3 Zona-Laserung D5 bzw D6 Trophektoderm-Biospie Vitrifizierung der biopsierten Blastozysten Kryokonservierung der Biopsate (-20 C) WGA und aCGH U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Organisatorischer Ablauf PID-Zentrum Reproduktionsmedizin Genetik HumangenetischeBeratung Stimulation Eizellgewinnung Blastozysten- Biopsie PID/aCGH Transfer U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München PID-Zentrum Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Genetik Humane GenetikC.Nevinny Genetik C. Nevinny Biopsat Leerkontrolle Auftau zu späterem Zeitpunkt 1-2 µl bei 20°C U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Laseröffnung D3 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Trophektodermbiiospie D5/6 (Doppelbiopsie) U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Aneuploidie-Untersuchung/Translokation: Array-Hybridisierung Whole Genome Amplification (WGA) Abweichung von der Normaldosis (log2-ratio) aneuploides Profil Array-Hybridisierung Biopsat Referenz euploides Profil U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Chromosomale Lokalisation Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate n Anzahl Patienten untersuchte Blastozysten Blastozysten ohne aCGH Resultat % 179 1001 72 7,2 Blastozysten mit aCGH Resultat 929 euploide Blastozysten 336 36,4 aneuploide Blastozysten 586 63,6 Blastozysten mit V.a. Mosaik aufgetaute Blastozysten nach aCGH degenerierte Blastozysten 38 306 3 1,0 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate n Embryotransfer-Zyklen (ET) nach aCGH 286 Transfer mit 1 Blastozyste: 268 Transfer mit 2 Blastozysten 18 Klin. Schwangerschaften pro Transfer Gemini 152 % 53,2 8 5xmonozygot diamnial, 3xdichoreal Drillinge (Transfer 2 Blastozysten) 1 1xtriamniot ,trichoreal Aborte pro kl. Schwangerschaft geborene Kinder 27 17,8 101 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate ETvon1Blastozyste nachaCGH n Transfer mit 1 Blastozyste: 268 Patienten 173 Geburten (einschl. SS über der 12. SSW) 112 % 41,8/ET 64,7/Pat. Gemini ETohneaCGH (MW1,9)(2011-2015) ET ohneaCGH MW AnzahlEmbryonen Geburten Gemini 5 n 4,5/Geburt % 10171 1,9 2816 27,7/ET 531 18,9/Geburt U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Aneuploidie-Profil der Blastozysten nach aCGH 80 70 60 50 % 40 75,6 30 20 10 12,6 11,8 einfacheTrisomien einfacheMonosomien 0 multipleAneuploidien U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Blastozysten-Aneuploidien vs Abort-Aneuploidien (ohne PID) mitaCGH ohneaCGH 80 70 60 50 % 40 75,6 30 58,2 20 10 0 12,6 einfacheTrisomien 11,8 3,7 einfacheMonosomien 11,1 multipleAneuploidien U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Einfach-Trisomien der Blastozysten (n=99) nach aCGH 9 8 7 6 % 5 4 3 7,1 7,1 6,1 4 2 1 4 3 2 2 3 4 5 4 6 7 4 8 2 8,1 8,1 6,1 5,1 2 1 0 1 8,1 3 4 5,1 4 2 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Trisomieart U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Altersabhängige Euploide/Aneuploidie Rate der Blastozysten nach aCGH (n=929) 80 70 60 50 40 75,8 30 20 euploid aneuploid 59,6 40,4 24,2 10 0 <=39 >=40 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Geburtenrate (Geburten einschl. SS über 12. SSW) und Abortrate nach aCGH pro Transfer von 1 Blastozyste (n=268) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Geburtenrate 43,8 41,2 Abortrate 20,8 9,7 <=39 >=40 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Geburten- nach CGH pro Transfer von 1 Blastozyste n= 268 im Vergleich zu 1 Blastozystentransfer ohne CGH (n=621) (Auftau von vitrifizierten Blastozysten) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 GeburtenaCGH 43,8 41,2 Geburtenohne aCGH 27,1 16,7 <=39 >=40 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Euploidiekontrolle 2011-2016 Resultate Abortraten pro klinische Schwangerschaft nach CGH pro Transfer von 1 Blastozyste n= 268 im Vergleich zu 1 Blastozystentransfer ohne CGH (n = 621) (Auftau von vitrifizierten Blastozysten) 30 25 20 15 10 AborteaCGH 26,5 21,7 20,8 5 AborteohneaCGH 9,7 0 <=39 >=40 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Ist die Euploidiekontrolle wirklich ein wesentlicher Parameter der Entwicklungsfähigkeit des Embryos? U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Ist die Euploidiekontrolle wirklich ein wesentlicher Parameter der Entwicklungsfähigkeit des Embryos? Es gibt gegenteilige Stellungnahmen. U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München Ist die Euploidiekontrolle wirklich ein wesentlicher Parameter der Entwicklungsfähigkeit des Embryos? Es gibt gegenteilige Stellungnahmen. Frauenarzt, 12 2016 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München ESHRE PGD Consortium data collection XIII: cycles from January to December 2010 with pregnancy follow-up to October 2011 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München „… es kann deshalb festgehalten werden, sowohl am Embryo durch Untersuchung von Blastomeren als auch an Polkörperchen zur indirekten Untersuchung von Eizellen derzeit die Schwangerschafts- und Abortrate nicht günstig beeinflusst.“ Diedrich et al. Frauenarzt 12/2016 U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Resumee Wir können dieses Statement auf Grund unserer eigenen Untersuchungen nicht bestätigen! U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Resumee Wie ist es möglich, diese Studie 2016 noch als Argument gegen PGS zu publizieren? ESHRE PGD Consortium data collection XIII: cycles from January to December 2010 with pregnancy follow-up to October 2011† U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München N Engl J Med 2007;357:9-17. EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Resumee Die Euploidiekontrolle ist ein wesentlicher Parameter zur Untersuchung der embryonale Entwicklungsfähigkeit. Die altersabhängige aneuploidie-bedingte Abortrate wird signifikant gesenkt. Der 1-Embryotransfer nach Euploidiekontrolle mit hoher Geburtenrate ist zukünftig die Option der Wahl zur weitestgehenden Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Resumee Die Euploidiekontrolle ist ab einem höheren reproduktiven Alter (ab Ende 30) medizinisch sinnvoll zur Vermeidung der häufigen Abortschwangerschaften. Ein positives oder negatives Votum einer „Ethikkommission“ scheint angesichts der Tatsache, dass die Euploidiekontrolle nahezu ausschließlich Abortschwangerschften oder unsinnige Transfere verhindert, abwegig U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München EUPLOIDIEKONTROLLEZURBEURTEILUNGDER EMBRYONALENENTWICKLUNGSFÄHIGKEIT Vielen Danke für Ihre Aufmerksamkeit Mein Dank gilt auch all den Vielen, die in unserem Zentrum und im Zentrum für Humane Genetik die eigentlichen Untersuchungen durchführen U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München PID-Zentrum Reproduktionsmedizin Bollmann Brückner Noss Genetik Humane Genetik C. Nevinny U.Noss 2017 Euploidiekontrolle Reproduktionsmedizin München
