Morph® Sandoz® Retardtabletten
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC) Morph® Sandoz® Retardtabletten Wirkstoff: Morphinsulfat (Ph.Eur.) 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Morph Sandoz 10 mg 1 Retardtablette enthält 10 mg Morphin­ sulfat (Ph.Eur.), entsprechend 7,5 mg Mor­ phin. Morph Sandoz 30 mg 1 Retardtablette enthält 30 mg Morphin­ sulfat (Ph.Eur.), entsprechend 22,6 mg Morphin. Morph Sandoz 60 mg 1 Retardtablette enthält 60 mg Morphin­ sulfat (Ph.Eur.), entsprechend 45,1 mg Morphin. Morph Sandoz 100 mg 1 Retardtablette enthält 100 mg Morphin­ sulfat (Ph.Eur.), entsprechend 75,2 mg Morphin. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Retardtablette Morph Sandoz 10 mg Morph Sandoz 10 mg sind gräulich-rosa­ farbene, runde Retardtabletten mit ein­ seitiger Prägung „10“. Morph Sandoz 30 mg Morph Sandoz 30 mg sind gräulich-blaue, runde Retardtabletten mit einseitiger Prä­ gung „30“. Morph Sandoz 60 mg Morph Sandoz 60 mg sind rosafarbene, runde Retardtabletten mit einseitiger Prä­ gung „60“. Stand: September 2011 Morph Sandoz 100 mg Morph Sandoz 100 mg sind cremefarbe­ ne, runde Retardtabletten mit einseitiger Prägung „100“. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Starke und stärkste Schmerzen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Initial wird die Behandlung mit nicht retar­ diertem Morphin (Tablette oder Lösung) begonnen, um diejenige Dosis zu ermit­ teln, mit der eine angemessene Schmerz­ kontrolle erzielt wird. Danach wird der Patient auf die entsprechende Tagesdo­ sis Morph Sandoz umgestellt. Weiter be­ stehende Schmerzen (Durchbruchschmer­ zen) sind mit einer unretardierten Darrei­ chungsform von Morphin (Tablette oder Lösung) zu behandeln. Retardiertes Morphin wird in der Regel in einem 12-Stunden-Intervall eingenom­ men. Dabei hängt die Dosierung von der Schwere der Schmerzen sowie vom Alter des Patienten und dessen bisherigem Analgetika-Bedarf ab. Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre Morph Sandoz 10 mg Bis zu 3 Retardtabletten 2-mal täglich (entsprechend bis zu 45 mg Morphin/Tag) Morph Sandoz 30 mg 1 Retardtablette 2-mal täglich (entspre­ chend 45,2 mg Morphin/Tag) Morph Sandoz 60 mg 1 Retardtablette 2-mal täglich (entspre­ chend 90,2 mg Morphin/Tag) Morph Sandoz 100 mg 1 Retardtablette 2-mal täglich (entspre­ chend 150,4 mg Morphin/Tag) Leber- oder Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunk­ tionsstörungen sowie bei Verdacht auf verzögerte Magen-Darm-Passage soll Morph Sandoz besonders vorsichtig do­ siert werden. Ältere Patienten Patienten im höheren Lebensalter (im Re­ gelfall ab 75 Jahre) und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzu­ stand können empfindlicher auf Morphin reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger er­ folgt und/oder längere Dosisintervalle zu wählen sind. Gegebenenfalls ist auf ge­ ringere Wirkstoffstärken auszuweichen. Kinder Für Kinder unter 12 Jahren ist Morph Sandoz 100 mg im Allgemeinen nicht ge­ eignet, da der Wirkstoffgehalt zu hoch ist. Darüber hinaus liegen zur Anwendung von Morph Sandoz 10 mg/- 30 mg/- 60 mg/ - 100 mg bei Kindern unter 12 Jahren kei­ ne ausreichend dokumentierten Erfah­ rungen vor. Besondere Hinweise zur Dosiseinstellung Zur ersten Dosiseinstellung sollten schnell freisetzende Morphin-Zubereitungen ge­ nutzt werden. Für eine Neueinstellung der Dosis kommen gegebenenfalls Darrei­ chungsformen mit geringerem Wirkstoff­ gehalt zur Anwendung, eventuell auch zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Retardtabletten. Patienten, die von einer parenteralen Morphin-Therapie auf Morphin Retard­ tab­letten umgestellt werden, müssen un­ ter Berücksichtigung der individuell un­ terschiedlichen Empfindlichkeit vorsich­ tig behandelt werden, d. h. der Tagesbe­ darf darf nicht überschätzt werden. Patienten mit schweren Schmerzen soll­ ten im Regelfall mit 10-30 mg Morphin­ sulfat alle 12 Stunden beginnen, wobei Patienten mit geringem Körpergewicht (KG) (unter 70 kg KG) eine niedrige Initial­ dosis benötigen. Bei sich verstärkender Schmerzsympto­ matik ist eine höhere Morphin-Dosis er­ forderlich. Individuell optimal eingestellt ist die Dosierung dann, wenn ohne Ne­ benwirkungen, bzw. wenn diese zu ver­ treten sind, für die Dauer von 12 Stunden Schmerzlinderung erzielt wird. Grundsätzlich sollte eine ausreichend ho­ he Dosis gegeben werden und gleichzei­ tig die im Einzelfall kleinste schmerzlin­ dernd wirksame Dosis angestrebt wer­ den. Bei der Behandlung chronischer Schmer­ zen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben. Bei Patienten, die einer anderen zusätzli­ chen Schmerztherapie (z. B. Operation, Plexusblockade) unterzogen werden, ist nach der Maßnahme die Dosis neu einzu­ stellen. Art und Dauer der Anwendung Die Retardtabletten sind unzerkaut, un­ zerkleinert und ungeteilt mit ausreichend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahl­ zeiten - einzunehmen, wobei sich die Ein­ nahme morgens und abends empfiehlt. Über die Dauer der Behandlung entschei­ det der Arzt in Abhängigkeit von den Schmerzen. Morph Sandoz sollte auf keinen Fall län­ ger als unbedingt notwendig eingenom­ men werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine länger dau­ ernde Schmerzbehandlung mit Morph Sandoz erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen re­ gelmäßige Überprüfung erfolgen (gege­ benenfalls durch Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfor­ dernis weiter besteht. Gegebenenfalls ist auf geeignetere Darreichungsformen aus­ zuweichen. Bei chronischen Schmerzzu­ ständen ist einem festen Dosierungs­ schema der Vorzug zu geben. 51003064 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Morph® Sandoz® 10 mg Retardtabletten Morph® Sandoz® 30 mg Retardtabletten Morph® Sandoz® 60 mg Retardtabletten Morph® Sandoz® 100 mg Retardtabletten 1 2011-09_51003064.indd 1 14.09.2011 09:54:06 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC) Morph® Sandoz® Retardtabletten Da das Risiko des Auftretens von Ent­ zugserscheinungen bei plötzlichem Be­ handlungsabbruch größer ist, sollte die Dosierung nach Absetzen der Behand­ lung schrittweise verringert werden. 4.3Gegenanzeigen Morph Sandoz darf nicht eingenommen werden bei • Überempfindlichkeit gegen Morphin oder einen der sonstigen Bestandteile • Ileus • akutem Abdomen. Zusätzlich für Morph Sandoz 30 mg • Überempfindlichkeit gegen Ponceau 4R, Aluminiumsalz Zusätzlich für Morph Sandoz 60 mg • Überempfindlichkeit gegen Gelboran­ ge S, Aluminiumsalz oder Ponceau 4R, Aluminiumsalz 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­ maßnahmen für die Anwendung Eine besonders sorgfältige ärztliche Über­ wachung und gegebenenfalls Dosisreduk­ tion ist erforderlich bei • Abhängigkeit von Opioiden • Bewusstseinsstörungen • Krankheitszuständen, bei denen eine Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vorliegt oder vermieden werden muss • Cor pulmonale • Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird • Hypotension bei Hypovolämie • Prostatahyperplasie mit Restharnbil­ dung (Gefahr der Blasenruptur durch Harnverhalten) • Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege • Gallenwegserkrankungen • obstruktiven und entzündlichen Darm­ erkrankungen • Phäochromozytom • Pankreatitis • schwerer Beeinträchtigung der Nieren­ funktion • Hypothyreose • epileptischen Anfallsleiden oder erhöh­ ter Neigung zu Krampfanfällen. Um die Retardierung der Tabletten nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retard­ tabletten als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zer­ teilter, zerkauter oder zerriebener Tablet­ ten führt zu einer schnellen Wirkstofffrei­ setzung und zur Resorption einer mögli­ cherweise letalen Dosis von Morphin (siehe Abschnitt 4.9). Morph Sandoz ist nur für den oralen Ge­ brauch bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung von Morph Sandoz kann wegen der Bestandteile zu schwerwiegenden, potentiell letalen un­ erwünschten Ereignissen führen. Eine Atemdepression ist die bedeutsams­ te Gefährdung einer Opioid-Überdosierung. Bei längerfristiger Anwendung von Morph Sandoz kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Do­ sen zum Erzielen des erwünschten anal­ getischen Effekts kommen. Die chroni­ sche Anwendung von Morph Sandoz kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Thera­ pie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es rat­ sam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symp­ tome eines Entzugssyndroms zu vermei­ den. Morphin besitzt ähnlich wie andere starke Opioide ein Missbrauchspotential und kann daher von Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen be­ wusst missbraucht werden. Eine psychi­ sche Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Morph Sandoz entwickeln. Daher ist Morph Sandoz bei anamnestischem Al­ kohol- oder Arzneimittelmissbrauch nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Morph Sandoz können vermehrt Nebenwirkungen von Morph Sandoz auf­ treten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden. liert und gegebenenfalls Kortikoide subs­ tituiert werden. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte dieser Wirkstoff Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfä­ higen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sicherge­ stellt ist (siehe Abschnitt 4.6). Die Anwendung von Morph Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergeb­ nissen führen. Eine missbräuchliche An­ wendung des Arzneimittels Morph San­ doz zu Dopingzwecken kann die Ge­ sundheit gefährden. Zusätzlich für Morph Sandoz 10 mg/- 30 mg/ - 60 mg Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Morph Sandoz 10 mg/- 30 mg/- 60 mg nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­ mitteln und sonstige Wechselwirkungen Folgende Wechselwirkungen dieser Arz­ neimittel müssen beachtet werden: Die gleichzeitige Anwendung von Mor­ phin und anderen zentraldämpfend wir­ kenden Arzneimitteln, wie Tranquilizer, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbiturate, Antidepressiva, Gabapentin, Antihistaminika/Antiemetika und andere Opioide, oder Alkohol kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkun­ gen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere die Mög­ lichkeit einer Atemdepression, Sedierung, Hypotonie oder auch eines Komas. Morph Sandoz wird präoperativ und in­ nerhalb von 24 Stunden postoperativ we­ gen des gegenüber Nichtoperierten in der postoperativen Phase höheren Risikos eines Ileus oder einer Atemdepression nicht empfohlen. Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Neben­ wirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Stö­ rungen beim Wasserlassen). Aufgrund der analgetischen Wirkung von Morphin können schwerwiegende intra­ abdominelle Komplikationen, wie z. B. eine Darmperforation, maskiert werden. Durch Cimetidin und andere den Leber­ stoffwechsel belastende Arzneimittel kön­ nen durch Hemmung des Abbaus erhöh­ te Plasmakonzentrationen von Morphin auftreten. Bei einer Hyperalgesie, die sehr selten insbesondere bei hoher Dosierung auf­ treten kann, wird eine weitere Dosiserhö­ hung von Morph Sandoz zu keiner weite­ ren Schmerzreduktion führen. Eine Do­ sisreduktion oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden. Bei bestehender Nebennierenrindenin­ suffizienz (z. B. Morbus Addison) sollten die Plasmakortisolkonzentration kontrol­ Durch Morphin kann die Wirkung von Muskelrelaxanzien verstärkt werden. Bei Vorbehandlung von Patienten mit be­ stimmten Antidepressiva (MAO-Hemm­ stoffe) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbe­ drohende Wechselwirkungen auf Zentral­ nervensystem (ZNS), Atmungs- und Kreis­ lauffunktion mit Pethidin beobachtet wor­ den. Dies ist auch mit Morphin nicht aus­ zuschließen. 2 2011-09_51003064.indd 2 14.09.2011 09:54:07 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC) Morph® Sandoz® Retardtabletten Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifam­ picin kann es zu einer Abschwächung der Morphinwirkung kommen. Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Morph Sandoz verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermie­ den werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Beim Menschen liegen keine ausreichen­ den Daten vor, die die Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusam­ menhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde berichtet. Morphin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkom­ men während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe Abschnitt 5.3). Mor­ phin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nut­ zen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist. Bei Neugeborenen wurden Entzugser­ scheinungen nach längerer Morphin-An­ wendung während der Schwangerschaft beschrieben. Entbindung Morphin kann die Dauer der Wehentätig­ keit verlängern oder verkürzen. Neuge­ borene, deren Mütter während der Ent­ bindung Opioidanalgetika erhalten, soll­ ten auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifi­ schen Opioidantagonisten behandelt wer­ den. Stillzeit Morphin wird in die Muttermilch ausge­ schieden und erreicht dort höhere Kon­ zentrationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Kon­ zentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­ keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Morphin kann Aufmerksamkeit und Reak­ tionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist. Dies ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammen­ wirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten. Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwin­ gend erforderlich. 4.8Nebenwirkungen Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen Endokrine Erkrankungen Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Leitsymptom: Hy­ ponatriämie) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Appetitabnahme bis zum Appetit­ verlust Psychische Erkrankungen Morphin zeigt vielfältige psychische Ne­ benwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten. Sehr häufig: Stimmungsänderungen, meist Euphorie, aber auch Dysphorie Häufig: Veränderungen der Aktiviertheit (meist verminderte Aktivität, aber auch Hyperaktivität oder Agitiertheit), Schlaf­ losigkeit, Denkstörungen, Wahrnehmungs­ störungen (z. B. Halluzinationen), Verwirrt­ heitszustände Sehr selten: Abhängigkeit (siehe auch Ab­ schnitt 4.4), verminderte Libido Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Ge­ schmacksstörungen Sehr selten: Konvulsionen, Tremor, unwill­ kürliche Muskelkontraktionen, Hyperalge­ sie oder Allodynie (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt: Benommenheit, Sedierung (dosisabhängig), Synkope, Parästhesien Augenerkrankungen Sehr häufig: Miosis Sehr selten: verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Nystagmus Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Nicht bekannt: Vertigo Herzerkrankungen Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie Nicht bekannt: Palpitationen, Herzversagen Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Blutdruckabfall, Blutdruck­ anstieg Nicht bekannt: Hitzegefühl Erkrankungen der Atemwege, des Brust­ raums und Mediastinums Selten: Bronchospasmen Sehr selten: Dyspnoe Nicht bekannt: Husten vermindert, Atem­ depression (dosisabhängig), nicht-kardio­ gen bedingte Lungenödeme nach rascher Dosissteigerung Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Obstipation (bei Dauerbehand­ lung) Häufig: Erbrechen (besonders zu Beginn der Behandlung), Dyspepsie Selten: Erhöhung der Pankreasenzyme bzw. Pankreatitis Sehr selten: Darmverschluss, Abdominal­ schmerz; Zahnerkrankungen, wobei je­ doch ein ursächlicher Zusammenhang zur Morphin-Behandlung nicht hergestellt wer­ den kann Nicht bekannt: Übelkeit, Mundtrockenheit (beides dosisabhängig) Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Gallenkoliken Sehr selten: Erhöhung leberspezifischer Enzyme Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Schwitzen, Urtikaria, Pruritus Sehr selten: andere Hautausschläge (z. B. Exantheme) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Muskelspasmen, Muskelrigi­ dität Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Harnretention Selten: Nierenkoliken Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten: Erektionsstörungen, Amenor­ rhö Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­ den am Verabreichungsort Gelegentlich: Unwohlsein Selten: körperliche Abhängigkeit mit Arz­ neimittelentzugssyndrom 3 2011-09_51003064.indd 3 14.09.2011 09:54:07 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC) Morph® Sandoz® Retardtabletten Sehr selten: Asthenie, Schüttelfrost, peri­ phere Ödeme Nicht bekannt: Müdigkeit, Toleranzentwi­ cklung Zusätzlich für Morph Sandoz 30 mg Ponceau 4R, Aluminiumsalz kann allergi­ sche Reaktionen hervorrufen. Die Dosis des Opiatantagonisten beträgt bei Kindern pro Einzeldosis 0,01 mg pro kg KG. Ferner können Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumenthe­ rapie erforderlich sein. Zusätzlich für Morph Sandoz 60 mg Gelborange S, Aluminiumsalz und Pon­ ceau 4R, Aluminiumsalz können allergi­ sche Reaktionen hervorrufen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide ATC-Code: N02AA01 4.9Überdosierung Symptome der Intoxikation Da die Empfindlichkeit auf Morphin indi­ viduell stark schwankt, können Intoxika­ tionserscheinungen beim Erwachsenen ab Einzeldosen auftreten, die einer sub­ kutanen und intravenösen Gabe von ca. 30 mg entsprechen. Bei Karzinompatien­ ten werden diese Werte oft überschritten, ohne gravierende Nebenwirkungen her­ vorzurufen. Morphin ist ein Phenanthren-Alkaloid aus Schlafmohn (Papaver somniferum) mit opiatagonistischen Eigenschaften. Es zeigt eine ausgeprägte Affinität zu My-Rezep­ toren. Die Opiatvergiftung äußert sich durch die Trias Miosis, Atemdepression und Koma: Die Pupillen sind zunächst stecknadel­ kopfgroß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie jedoch. Die Atmung ist stark reduziert (bis auf 2-4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch. Periphere Wirkungen Obstipation, Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskon­ striktion, Hautrötung, Urtikaria und Juck­ reiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beein­ flussung der hypophysär-hypothalamischen Achse und damit Beeinflussung der Hor­ monwirkung von Kortikoiden, Sexualhor­ monen, Prolaktin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonver­ änderungen kann möglich sein. Überdosierung mit Morphin führt zu Be­ nommenheit und Stupor bis hin zum Koma. Der Blutdruck bleibt zunächst nor­ mal, fällt jedoch bei fortschreitender In­ toxikation rapide ab. Anhaltender Blut­ druckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie und Rhabdomyolyse bis hin zum Nierenver­ sagen können auftreten. Die Körpertem­ peratur fällt ab. Die Skelettmuskulatur wird relaxiert, gelegentlich können, insbeson­ dere bei Kindern, generalisierte Krämpfe auftreten. Der Tod tritt meist durch Atem­ insuffizienz oder durch Komplikationen, wie z. B. pulmonales Ödem, ein. Therapie von Intoxikationen Bei bewusstlosen Patienten mit Atem­ stillstand sind Beatmung, Intubation und die intravenöse Gabe eines Opiatantago­ nisten (z. B. 0,4 mg Naloxon i.v.) ange­ zeigt. Bei anhaltender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis 1-3-mal in 3-minüti­ gen Abständen wiederholt werden, bis die Atemfrequenz normalisiert ist und der Patient auf Schmerzreize reagiert. Strenge Überwachung (mindestens 24 Stun­ den) ist notwendig, da die Wirkung des Opiatantagonisten kürzer ist als die des Morphins, so dass mit einem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss. Zentrale Wirkungen Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, se­ dierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringgra­ dig blutdruck- und herzfrequenzsenkend. Der Wirkungseintritt nach oraler Applika­ tion erfolgt nach 30-90 Minuten. Die Wirk­ dauer beträgt ca. 4-6 Stunden und ist bei retardierter Wirkstofffreisetzung erheblich verlängert. Der Wirkungseintritt nach intramuskulä­ rer oder subkutaner Applikation erfolgt nach 15-30 Minuten, nach intravenöser Gabe in wenigen Minuten. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von diesen Applika­ tionsarten ca. 4-6 Stunden. Nach epidu­ raler und intrathekaler Gabe sind lokal begrenzte analgetische Wirkungen be­ reits nach wenigen Minuten nachweisbar. Die Wirkdauer beträgt bei epiduraler An­ wendung ca. 12 Stunden und geht bei intrathekaler Gabe noch darüber hinaus. In-vitro- und Tierstudien zeigen unter­ schiedliche Effekte natürlicher Opioide, wie Morphin, auf Komponenten des Im­ munsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Morphin wird nach oraler Applikation re­ lativ rasch, vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig auch aus dem Magen, resorbiert. Die geringe absolute Bioverfügbarkeit (20-40 %) ist auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurück­ zuführen. Cmax wird nach oraler Einnahme von einer 60 mg Retardtablette (bei Probanden) nach durchschnittlich 2,3 ± 1,1 Stunden erreicht. Morphin wird zu ca. 20-35 % an Plasmaproteine, bevorzugt an die Albu­ minfraktion, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Morphin wird mit 1,0-4,7 l/kg nach i.v.-Einmalgabe von 4-10 mg angegeben. Hohe Gewebe­ konzentrationen findet man in der Leber, Niere, im Gastrointestinaltrakt und im Muskel. Morphin überwindet die BlutHirn-Schranke. Morphin wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Darmepithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuroni­ dierung der phenolischen Hydroxylgrup­ pe mittels der hepatischen UDP-Glucuro­ nyltransferase und N-Demethylierung. Hauptmetaboliten sind vor allem Mor­ phin-3-glucuronid und in geringerer Men­ ge Morphin-6-glucuronid. Außerdem ent­ stehen unter anderem Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselprodukte wie Normorphin, Morphin-N-oxid und ein in 2-Stellung hydroxyliertes Morphin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheb­ lich länger als die des freien Morphins. Das Morphin-6-glucuronid ist biologisch wirksam. Es ist möglich, dass eine ver­ längerte Wirkung bei Patienten mit Nie­ reninsuffizienz auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist. Im Harn werden nach oraler oder paren­ teraler Applikation ca. 80 % des verab­ reichten Morphins wieder gefunden (10 % unverändertes Morphin, 4 % Normorphin und 65 % als Glucuronide, davon Mor­ phin-3-glucuronid: Morphin-6-glucuronid im Verhältnis 10:1). Die Eliminationshalb­ wertszeit von Morphin unterliegt großen interindividuellen Schwankungen. Sie liegt nach parenteraler Gabe durchschnittlich zwischen 1,7 und 4,5 Stunden, gelegent­ lich wurden auch Werte um 9 Stunden gefunden. Etwa 10 % der Morphin-Glu­ curonide werden über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Bei fortgesetzter Anwendung von Mor­ phin nimmt die Empfindlichkeit des ZNS gegenüber Morphin ab. Diese Gewöh­ nung kann so ausgeprägt sein, dass Do­ sen vertragen werden, die bei erstmaliger 4 2011-09_51003064.indd 4 14.09.2011 09:54:07 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC) Morph® Sandoz® Retardtabletten Anwendung infolge Atemdepression to­ xisch wirken. Aufgrund der euphorischen Wirkungskomponente des Morphins be­ steht Suchtgefahr (siehe auch Abschnitt 4.4). 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. In der Original­ verpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen! Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Da­ her ist Morphin als mutagen wirksame Substanz anzusehen; eine derartige Wir­ kung muss auch im Menschen angenom­ men werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVDC-Aluminium-Blister Morphin sollte nur unter sicherem Kon­ zeptionsschutz eingenommen werden. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Morphin liegen nicht vor. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkom­ men während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (ZNS-Missbildungen, Wachs­ tums­ retardierung, Testisatrophie, Verän­ derungen bei Neurotransmittersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit). Da­ neben hatte Morphin bei verschiedenen Tierspezies Auswirkungen auf das männ­ liche Sexualverhalten und die weibliche Fertilität. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Hypromellose Macrogol 400 Magnesiumstearat (Ph.Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure (Ph.Eur.) Farbstoff Titandioxid (E 171) Zusätzlich für Morph Sandoz 10 mg Lactose-Monohydrat Farbstoffe Eisen(II,III)-oxide und -hydroxi­ de, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172) Zusätzlich für Morph Sandoz 30 mg Lactose-Monohydrat Farbstoffe Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132), Ponceau 4R, Aluminiumsalz (E 124) Packungen mit 20, 50 und 100 Retardtabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 7. INHABER DER ZULASSUNGEN Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen 8. ZULASSUNGSNUMMERN Morph Sandoz 10 mg 41106.00.00 Morph Sandoz 30 mg 41106.01.00 Morph Sandoz 60 mg 41106.02.00 Morph Sandoz 100 mg 41106.03.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN Morph Sandoz 10 mg/- 30 mg 21.06.1999 / 15.05.2007 Morph Sandoz 60 mg/- 100 mg 15.06.1999 / 15.05.2007 10. STAND DER INFORMATION September 2011 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Betäubungsmittel Zusätzlich für Morph Sandoz 60 mg Lactose-Monohydrat Farbstoffe Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110), Ponceau 4R, Aluminiumsalz (E 124) Zusätzlich für Morph Sandoz 100 mg Farbstoff Eisen(II,III)-oxid (E 172) 6.2Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 5 2011-09_51003064.indd 5 14.09.2011 09:54:07
