Immunologie

Immunulogie / Rheumatologie
Den Schein gibt's erst im 9. Semester, auf
DekanatsseitE? Schein für halbtägiges
Praktikum runterladen, der muss dann natürlich
unterschrieben abgegeben werden
Immunologie 2 : 1 Transfusionsmedizin
18.10.
e-learning im Internet nicht vergessen
Folien wurden ausgeteilt... Thema: Grundlagen
25.10.
siehe Folien wieder ;)
8.11.
Arthralgie vs Arthritis
=> Mensa = verpasst
Rheumatoide Arthritis (RA) : Epidemiologie
– Prävalenz ca 1%
– in deutschland ca 800.000 Menschen
– Autoimmunerkrankung weitgehend unbek.
Ursache
– Gelenkzerstörung
– Funktionseinschränkung
– Arbeitsunfähigkeit
– Begleiterkrankungen und erhöhte
Mortalität
– um 7-10 Jahre verkürzte LE
– Chronische Erkrankung
– w:m 3:1
– krankheitsbeginn bereits im alter von 30-
40 Jahren
Diagnose
– Arthritis in mindestens 3 Gelenkregionen
– fluktuierende Kapselschwellung > 6 Wochen
– Symmetrische Arthritis > 6 Wochen
– Morgensteifigkeit der Gelenke > 1h
– Rheumaknoten
– Rheumafaktor-Nachweis
– Radiologische Veränderungen
=> 4 der 7 Kriterien müssen zur Klassifikation
erfüllt werden
RA-Zeichen und Symptome
– Symmetrische Gelenkschmerzen
– Schwellung der kleinen peripheren Gelenke
– Morgensteifigkeit
– Fatigue, depressive Gefühle können Monate
und Wochen vorher auftreten
im verlauf:
• überstreckung im pip, beugung im dip
• ulnardeviation
• interossäre atrophie
Röntgen
– zunächst unauffällig
– dann gelenkspaltverschmälerung durch
knorpelauflösung
– später weitergehende degradierung
Radiologische Kriterien
– Frühstadium
Erosionen
– Signalzysten
– gelenknahe Osteoporose
– Gelenkspaltverschmälerung
– Skelettszintigraphie:
Entzündungsnachweis in Gelenken mögl
– falls keine Erosionen im Röntgen: Sono
MCP2,5, MTP 2,5 oder MRT
Spätstadium
– Gelenksdestruktion
– Mutilationen (Verstümmelungen)
–
–
Laboruntersuchungen RA
– BSG
bei unbehandelter RA praktisch immer
erhöht aber unspezifisch
– CRP
reflektiert besser als bsg akut-phase-rkt ,
jedoch unspezifisch
– BB
bei persisstierender aktiver Erkrankung:
Enzüdungsanämie (hypochrom, mikrozytär)
– RF
positiv bei ~3/4 ... auch bei Kollagenosen,
Virushehpatitis, Malignomen
– CCP-Ak
Hochspezifische für die RA , etwas weniger
sensitiv als RF
Urin
– ANA-Ak
– ANCA-AK
– HLA B-27
istgut.net 1
–
Harnsäure
Langzeit-Outcome bei RA
– Gelenkzerstörung
– Erwerbsunfähigkeit
– Funktionelle Einschränkungen
– Therapienebenwirkungen
– Psychosoziale Dysfunktion
– Komorbidität
– Reduzierte Lebensqualität +
Lebenserwartung
RA – Therapie
– Besserung Symptomatik
– Verhindern von psychosozialen Folgen,
erhalten LQ und damit Arbeitsfähigkeit
– Verzögerung / stopp der Destruktion,
Remission der Erkrankung
– Senkung Mortalität
– Heilung (soweit simmer heut noch nicht)
mit
– NSAR
– DMARDs (Basistherapeutika)
– Steroide
Krankengymnastik, physikalsiche Therapie ,
Ergotherapie, psychosoziale Betreuung
NSAR
– reine symptomatika
– kein einfluss krankheitsprogression
– bei sekundärarthrose
– bei noch unklarer diagnose
Steroide
– zur zeitl. Überbrückung bis Wirksamkeit
Basistherapie (10-30mg /d)
– zur Wirkungsverstärkung der
Basistherapeutika (5-7,5 mg/d)
MTX
– Dosis 15-25 mg , 1 x / woche
folsäuresubstitution 5 mg/w
– nw : übelkeit, unwohlsein,
transaminasenerhöhung
– cave nierenfunktionsstörung
Leflunomid Arava
– Dosis: 100mg /d 1-3, erhaltung 20 mg/d
– nw diarrhoe, transaminasenerhöhung, rrerhöung
– cave: lange hwz durch enterohepatischen
kreislauf -aktive elimination bei toxizität
Erosionen entwickeln sich früh und nehmen im
Laufe der Erkrankung zu
Erosionen sind stärkste Prädiktoren für
schlechte Prognose
RA Therapiestandards
– frühe Diagnose – niedrige Schadenlast
– frühzeitige Einleitung einer Basistherapie
– therapieeskalation in abhängigkeit von :
– Risiko
– Krankheitsaktivität – DAS 28 Evaluation
alle 3 Monate (Begutachtung der 28
Gelenke)
Ziel: maximale Reduktion der
Krankheitsaktivität mit Hemmung /Stopp der
destruierenden Prozesse
Kombinationstherapie
– monotherapie oft nicht ausreichend
– unterschiedlicher wirkungsmechansismus
– additiver effekt
– pos studienergebnisse
Basistherapeutika DMARD
– MTX - parenterales Gold
– Leflunomid
Sulfasalazin, Ciclosporin A, Hydroxychloroquin
–
TNF alpha-Hemmer
IL-1 RA
istgut.net 2
15.11.
–
Kollagenosen
–
–
–
–
–
Syst. LE
prim. Sjögren-Syndrom
Sklerodermie
Dermatomyositis
Overlap-Syndrome
Systemischer Lupus Erythematodes
chronisch Verlaufende Systemerkrankung
unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem
betreffen kann
– häufg jüngere Frauen (wenn Männer dafür
Schlimmer)
– Schübe, kurze-lange Remissionen
– Prävalenz 25/100k
– multifaktoriell
=> fehlgesteuerte Immunregulation
– klin. Große Variabilität (idR (~95%)
unspezfische Allg.Symptomatik wie Fieber,
Müdigkeit...
–
SLE: Muskeln und Skelettsystem (95%)
– häufig anhaltende arthralgien, oft in zahlr.
Gelenken stark schmerzahfte, mitunter rasch
springende
– Myositiden
SLE: Blutbildung (85%)
– hämatologische veränderunge selten so
ausgeprägt, dass sie klinische symptome
hervorrufen
–
–
häufig leichte anämie
– chron . Entzündungsprozess
– autoimmunhämolytische Genese
Lymphopenie
– erkrankung selbst
– immunsuppressive therapie
– verschiebungen innerhalb der
lymphozytensubpopulationen (bsp.
Anstieg der gedächtnis-b-zellen) können
auf zunehende krankheitsaktivität
hinweisen
Autoimmunthrombozytopenie
SLE: Hautbeteiligung (70-80%)
– hellere, meist scharf begrenzte Erytheme
– Schmetterlingserythem 20%
– sehr mannigfaltig
– auch vaskuläre Symptome
„Das müssen sie alles nicht können,
irgendwann bekommen sie die Folien und
das ist auch nicht relevant“ ja danke,
warum muss ich mir das dann anhören?
SLE: Nervensystem (60%)
– häufig
– unspezifisch (Kopfschmerzen) bis hin zu
Krampfanfällen
– am häufigsten gering ausgeprägte kognitive
Dysfunktion
– PNS selten betroffen
SLE: Herz und Lunge (60%)
mannigfaltig was denn sonst
– Lungenfibrose
– Serositis
– akute Lupus-Pneumonitis
– Pleuraergüsse
– Perikarderguß
– Libman-Sacks-Endokarditis (Beteiligung
Herzklappen, selten)
– erhöhtes Risiko für Entstehung frühzeitige
Gefäßsklerose
SLE: Niere (50%)
– frühzeitige Erfassung prognostisch von
großer Bedeutung
– Kontrolluntersuchungen auch bei sonst
asymptomatischen Patienten notwendig
– Hinweise auf eine Nierenbeteiligung
– akut aufgetreten Niereninsuffizienz
– nephritisches Sediment
– Hauptursache: Lupus-Nephritis
– weitere Ursachen : thrombotische
Verschlüsse
– 5 versch. Formen prognoserelevant
SLE: GI-Trakt, Augen u.v.a.
Vaskulitis Darmtrakt, Keratokonjuktivitis sicca,
retinale Vaskulitis, ....
SLE: Diagnose
– Anamnese
– KU
– Labor
– organspezifische und
istgut.net 3
–
Entzündungsparameter
– großes BB, nieren- und leberwerte, BSG
und CRP
– Komplementfaktoren
– Parameter für Aktivität Erkrankung und
für Verlaufsbeurteilung
Autoantikörper
– ANA antinukleäre antikörper
– häufig gegen Kernantigene gerichtet
(antinukleäre Antikörper)
– hohe Sensitivität , daher Basis für
weitere Diagnostik
– Spezifität eher gering, da auch bei
anderen Autoimmunerkrankungen und
bei Gesunden (Titer)
– ANA+: SLE fast 100%, sjägren 68%,
sklerodermie 40-75%, RA 25-50%
– ANA- Ddiag: ds-DNA:30-90% <= sind
die einzig sinnvollen Verlaufsparameter
– ENA (extrahierbare nukleäre Antigene)
SM, snRNPs, KU, SS-A, SS-B
häufigkeit 10-50% - gibt es zum Teil
auch bei Gesunden, bei 1% neonatales
Lupussyndrom => das ENA-Muster
lässt Rückschlüsse auf
zugrundeliegende Krankheit zu
– ANA-SCreening: IF auf Hep-2 Zellen
– Anti-DNS
– höhere Spezifität dafür geringere
Sensitivität (mit ELISA höher)
– Verlaufsparameter SLE
– Nephrologische Diagnostik
– Uridensediments auf Erys und Zylinder
Bestimmung der glomerulären
Filtrationsrate, Kreatinin-Clearance
und Eiweißausscheidung im 24-hSammelurin
– indirekte Marker für eine schwere
Nierenbeteiligung: Serumcholesterin
und -Albumin
Apparative Diagnostik
– EKG
– Echo (transösophageal)
– Rö-Tx
– Bronchoskopie
– Mini-Thorakotomie
– Sono & Doppler
– MRT
–
–
SLE: Klassifikationskriterien
1. Schmetterlingserythem
symmetrisch makulöses erhabenes Erythem
der Wangen, über dem Nasenrücken
zusammenfließend
2. Diskoide Hautveränderungen
Erythematöse Plaques mit festhaftender, in
den Haarfollikeln fixierter Schuppung,
narbig-atroph abheilend
3. Photosensitivität
durch UV-Provokation provozierte
Hautläsion (anamnestisch oder ärztlich
beobachtet)
4. Orale (und nasopharyngeale) Ulzerationen
meist schmerzlos
5. Arthritis
6. Serositis
7. Nierenbeteiligung
8. ZNS-Beteiligung
9. Blutbildveränderungen
10.immunologische Veränderungen
11.Antinukleäre Antikörper
Diagnose , wenn mind. 4/11 Kriterien erfüllt
sind
SLE: Differentialdiagnose
– rheumatoide Arthritis
– Mischkollagenosen
– CREST-Syndrom
– Sklerodermie
– Mischbilder („overlap-disease“)
– medikamentös induzierter Lupus
– Hydralazin
– D-Penicillamin
– TNF-alpha-Blocker (Etanercept u.a.)
– Infektionserkrankungen
SLE: Therapie
– orientiert sich an der sehr variablen
Ausprägung und Schwere des
Krankheitsbildes
– nicht zwangsläufig Notwendigkeit einer
medikamentösen Therapie
– durch UV-Exposition getriggerte cutane
Lupusmanifestation konseqeuente Meidung
natürlicher und künstlicher UV-Bestrahlung
– Krankheitsaktivitätsindizes (SLEDAI oder
SLAM-Index)
– Unterscheidung zw. Induktions- und
istgut.net 4
Erhaltungstherapie
leichte Verlaufsformen
– mild mit Arthralgien oder leichten Myalgien:
– NSAR
– Steroide niedrigdosis
– Antimalariamittel (Chloroquin,
Hydroxychloroquin)
– Hautmanifestationen
– topische Glukokortikoide
– Antimalariamittel (retinale Toxizität:
sechsomnatige ophthalmologische
Untersuchungen
Indikatoren einer ungüsnstigen SLE-Prognose
hohe Krankheitsaktivität, erhöhtes Krea,
nephrotisches syndrom, rr-hoch,
komplementerniedrigung, znsbeteiligung,
männer, anämie, thrombozytopenie, niedr
sozialer status, ältere patienten
.............ach ne wirklich....!
schwere Verlaufsformen
– Kortikorsteroide
– initialbehandlung
– „low-dose-Therapie“ über längere Zeit
möglich, mit Osteoporoseprophylaxe
– höhere Dosen bei mittelschwerer
Krankheitsaktivität
– hochdosiert bei schweren
Lebensbedrohlichen Krankheitsbildern
über 1-3 Tage
– rascher Wirkungseintritt, praktisch
–
–
immer Kombination mit anderen
Immunsuppressiva
Cyclophosphamid
– fester Stellenwert bei schwersten Formen
– Pulstherapie mit montlichen Gaben
– cave Knochenmarksuppression,
Kanzerogenität, Fertilität runter
– Mesna-Prophylaxe (vs Blasenepitheltox')
– Kombi verschiedener IS-Substanzen oder
Einsatz von intravenösen
Immunglobulinen, Cyclosporin,
Rituximab
Azathioprin
– Erhaltungstherapie mit Kortikoiden,
geringe Kanzerogenität
– langsamer Wirkungseintritt
– NW Hämatopoese, Leukopenie,
Lebertoxizität
– keine Kombi mit Allopurinol
– Lebensgefahr bei TPMT-Mangel
–
–
Rituximab : erste Studien
Beachtung kardiovaskulärer Risikofaktoren
Begleittherapie
– Calcium und Vit D prophylaktisch bei
Risikofaktoren für Osteoporose oder
längerfristiger Kortikosteroidtherapie
– manifeste Osteoporose: Bisphosphonate,
regelmäßiges Monitoring der Knochendichte
– APS: Antikoagulation?
– Kontrazeptiva (niedriger Östrogengehalt)?
Behandlung Lupus-Nephritis
Cyclophosphamid mit Mesna-Prophylaxe (s.o.)
Mycophenolat Mofetil (CellCept): Äquivalent,
aber komplikationsärmer, wohl bald Standard
Erhaltungstherapie
– Azathioprin: Standard
– MTX: oft alternativ (Gelenkbefall), nur bei
Krea <1,5
– MMF: viel versprechend, besonders bei
Nierenbeteiligung
– TNF-alpha-Blocker ?
istgut.net 5
22.1.
=> Handout in Fachschaft
Sklerodermie
Einteilung
– Zirkumskripte Sklerodermie
– Morphea (herdförmig)
– „en coup de sabre“ (linear)
– Systemische Sklerodermie (progressive
systemische Sklerose)
– Diffuse Form
– Limitierte Form
– Sonderform der limitierten From: CRESTSyndrom
Definition
generalisierende fibrosierende und
sklerosierende Erkrankung ...
Ätiologie und Pathogenese
– genetische Prädisposition (HLA-Assoziation)
– Hormonelle Faktoren (überweigen weibl.
Geschlecht)
– entzündl. Zellinfiltration (CD4-pos T-Zellen,
Makrophagen)
– Fibroblastenproliferation und
Kollagenüberproduktion (Genaktivierung)
– intimale Proliferation => Obliteration
kleinster Gefäße
– kutane und viszerale Fibrose
Epidemiologie
– weltweit
Inzidenz 10-20/Mio
– Prävalenz ca 120 Fälle/mio
– Rheumatologie Wü ca 40 Fälle
Blickdiagnose
– Raynaud-Phänomen (Abblassungen im
Fingerbereich )
– Hautverdickungen
–
Raynaud-Syndrom 90%
– Gefäßerkrankung, die durch Gefäßkrämpfe,
auch Vasospasmen genannt, hervorgerufen
wird
typisch: dreiphasiges Auftreten (nicht
immer zu beobachten ):
– Blässe und Kälte (Durchblutung bleibt
aus)
– Blaufärbung (Sauerstoffmangel
– Rotfärbung (überschießende
Durchblutung)
Anfallsartiges Auftreten, meist an den
Fingern und Zehen
– Folge: Blutzufuhr des betroffenen Gebietes
wird vermindert
– Auslöser: Kälte und psychische Belastung
– Frühsymptom bei Sklerodermie
primäres und sekundäres Raynaud-Syndrom
– primär: keine zugrundeliegende Erkrankung
– sekundär: z.B. im Rahmen eines SLE, einer
systemischen Sklerose
– Hinweise für primär:
– symmetrische Attacken
– keine weitere klinische Symptomatik
kein Hinweis auf periphere
Gefäßverschlüsse
– keine Gewebedefekte , grübchenförmige
Substanzdefekte
– unauffällige Kapillaroskopie
– negative ANAs, normale BSG
objektivierung Symptomatik mit Dopplersono
– bei Raumtemperatur
– nach Wärmeprovokation
– pRP: bei Raumtemperatur mehr
durchblutung als sRP, sRP bei
Kälteprovokation gar keine durchblutung
mehr
–
–
Hautbeteiligung (fast 100%)
– meist zunächst hände
– ödem, induration, atrophie, sklerosierung
– sklerodaktylie: livide wurstfinger, fixierte
Beugestellung, „Rattenbissnekrosen)
– Mikrostomie, periorale Hautfältelung ,
Teleangiektasien, verkürztes
Zungenbändchen, Tabaksbeutelmund etc
– Verkalkungen, Pigmentveränderungen
Sklerodermie: klin Symptomatik
– nicht-destruierende Gelenkschwellungen (ca
50%)
– Ösophagusstarre (90%) und
Refluxsymtpomatik
– Lungenbeteiligung : > 60%, prognostisch in
vielen Fällen entscheidend
– weitere Manifestationen: Herz, GI-Trakt,
Muskeln, Niere (ca 20%, dann schlechte
istgut.net 6
Prognose), sek Sjögren-Syndrom
Sklerodermie: Diagnose
– Klinik
– Klassifikationskriterien
– Labor
– Apparative Diagnostik
ACR – Kriterien (amerik.
Rheumatologenverband)
hauptkriterium:
– sklerodermie proximal der
fingergrundgelenke
Nebenkriterien
– sklerodaktylie
– grübchenförmige Narben oder
substanzverlust der ditalen fingerweichteile
– bilaterale basale Lungenfibrose
–
–
ENA
– Anti-Scl-70: schwerer Verlauf (ca 40%)
– Anti-Zentrom: CREST-Syndrom (bis
40%)
– u.a.
je nach Form der Organbeteiligung (Niere,
Herz, Muskeln etc.)
Sklerodermie: Apparative Diagnostik
– Lunge: Bildgebung, LuFu
– Herz: EKG, Echo
– Niere: Sono, Urindiagnostik
– Raynaud-S.: Doppler, Angiographie
– und mehr
Alveolitis und Lungenfibrose
– Diffusionsstörung
– Restriktive Ventilationsstörung
Diagnose: Haupt- oder zwei Nebenkriterien
Problem: Differentialdiagnosen-Overlap
Ssc (Anti-Scl70, anti-Centromer), Polymyositis
(CK-Erhöhung), RA (Erosiv, CCP-Antikörper),
SLE (antiDNA-Ak)
dazu auch Antiphospholipidsyndrome,
Raynaudsyndrom, Sjögren-Syndrome
zentral: MCTD mixed collective tissue disease
(Anti-RNP-Ak)
Sklerodermie: Labor
– Entzündung ?
– ANA (homogen oder nucleolär)
Sklerodermie: Sonderformen
– CREST-Syndrom
– Langsam progrediente Verlaufsform
– Caclinosis Cutis
– raynaud-syndrom
– Ö(E)sophoagus-Motilitätsstörung
– Sklerodaktylie
– Teleangiektasien
– Antizentromer-Ak
– Günstigere Prognose als bei
Sklerodermie
– Eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom)
– Pseudosklerodermien
– Polyvinylchlorid-Erkrankung
–
Eosinophile-Myalgie-Syndrom
Sklerodermie: Symptomatische Therapie
– lokal: Hautpflege, physikalische Therapie,
Ergotherapie
– Refluxtherapie : Protonenpumpenhemmer,
teilweise bis 3fache Standarddosis
– Arterielle Hypertonie, Nierenversagen: ACEHemmer
Therapie: Raynaud-Syndrom
– nix Rauchen
– Hände warm halten (im Anfall Warmes –
nicht heißes – Wasser, bewegen und
Massieren hände)
– keine gefäßverengenden Medikamente (betaBlocker!)
– Akupunktur?
– Gefäßerweiternde Medikamente
– Ca-Antagonisten
– Nitrosalbe
– Prostaglandintherapie bei
Wundheilungsstörungen
Therapie: digitale Ulzera
– keine chirurgische Intervention vor
Ausschöpfung der medikamentösen
Möglichkeiten
– Prostaglandinderivate, intravenös, 6h pro
Tag, mehrere Tage
– Bosentan zur Prophylaxe
– Sildenafil
– Ggf Antibiotika bei Superinfektion
istgut.net 7
Therapie: Immunsuppressiva
– bei Alveolitis / beginnender fibrose:
Cyclophosphamid und Steroide
– mit fragl. Effektivität im Sinne einer
Krankheitsmodifikation : Methotrexat ,
Penicillamin
– Sparsamer Eisnatz von Steroiden
– Mycofenolatmofetil (Cellcept)
Sklerodermie: Abkläerung Dyspnoe
– 62J, w
– seit 15 Jahren CREST-Syndrom
– Manifestationen: Haut, Refluxösophagitis,
Raynaud, digitale Ulzera
– in den letzten Monaten zunehmende Dyspnoe
– Was wollen sie wissen, was tun sie ???
–
–
–
–
–
–
–
anamnese: kardiovaskuläres Risikoprofil
pectanginöse beschwerden
LuFu mit Diffusion
HR-CT Thorax
Ggf- BAL
Echo
6-min-Gehtest
Therapie : pulmonalarterielle Hypertonie
– Bosentan (Endothelinantagonist)
– Prostacycline und Analoga (inhalativ , i.v.)
– Sildenafil
– Marcumar
– O2-Langzeit-Therapie
Therapie: Renale Krise / Arterielle Hypertonie
– ACE-Hemmer- Therapie für:
– jede arterielle Hypertonie mit Ziel-RR
125/75
– bei Kreatininanstieg oder Hypertonus:
sofortige Klinikeinweisung
–
–
–
Alter > 64
diffuse Form
starke Hautbeteiligung
Verlaufskontrolle / Screening
– klin U
– Routinelabor
– Hautmanifestationen: Korrelieren in etwa
mit systemischer Erkrankung
– Lungenfunktion , insbesondere
Diffusionskapazität (mit CO)
– Echokardiographie: pulmonalarterieller
Hochdruck (schlechte Prognose)
Notfälle und Warnzeichen
– digitale Ulzera
– schnelle Hautprogression (Hinweis
Organbeteiligung)
– Dyspnoe (Hinweis kardiale / pulmonale
Beteiligung)
– Art. Hypertonus (1st line ACE-Hemmer ,
kein Beta-Blocker)
– Abnahme der GFR
Sklerodermie: Prognose
– extrem variabler Verlauf
– Lebenserwartung eingeschränkt
– Ungünstig:
– Männer
– Herz, Lunge, Niere
istgut.net 8
29.11.
Spondyloarthritiden (SpA)
Ankylosierende Spondylitis – M. Bechterew
Typen rheumatologischer
Manifestationsmuster
– Oligoarthritis
– Stammskelettbefall
– Enthesitis (Sehnencscheiden &
-ansatzpunkte)
Extraskelettale Manifestationen
Haut, Schleimhäute, Auge, Herz, ...
Gemeinsame gentische & pathogenet. Basis
– fam. Häufung
– HLA B27 & andere Gene
Entzündl. Rückenschmerz
klin Definition nach A. Calin
– Beginn vor 40. LJ
– Rückenschmerz > 3 Monate
– Langsamer Beginn
– Morgensteifigkeit
– Besserung durch Bewegung
liegt vor wenn 4/5 kriterien
Sens: 95%, Spez 76%
die Spondyloarthritiden
– spa-typ der juv. Chron. Arthritis
– ankylosierende spondylitis (bechterew)
Wirbelsäulenbefunde im Spätstadium
Versteifung Ws in charakteristischer
Fehlhaltung
• lordose lws
• brustkyphose
• fixierter rundrücken
• ventralneigung der HWS
Epidemiologie M. Bechterew
– Prävalenz 0,1-0.9% (de)
– hohe Assoziation mit HLA B27
– etwa 6% der HLA-B27 postiiven Menschen
erkranken an einem M. Bechterew
– Risiko bei erkrankten Verwandten 1. Grades
bis zu 16fach erhöht
– Verhältnis Männer Frauen 3:1
– durchschnittsalter bei beginn: 28J (vgl RA
~50J)
chrakteristika M. Bechterew
– späte Diagnose (im Mittel 5 Jahre nach
Einsetzen der 1. Beschwerden)
– oft nicht erkannt
– hohe Krankheitslast - vgl mit RA
– „brennt“ selten aus
– 3fach erhöhtes Risiko für Arbeitsunfähigkeit
– hohe indirekte Krankheitskosten
– bislang unbefridigende therapeutische
Möglichkeiten
Prognose
– nach 20J Krankheitsdauer weiterhin 80%
der Patietnen tägl Schmerzen und mehr als
60% tägl medikamente
–
–
Arbeitsfähigkeit eingeschrnäkt
erhöhte Mortalität (2-4x)
Manifestationen M. Bechterew
– Wirbelsäulenbefall – Sakroiliitis 98%
– Entehsitis 20-30%
– Iridozyklitis 30-50%
– periphere Arthritis 20-30%
– herz-/Lungenbeteiligung (selten)
Schobersches Mass >10cm
Beweglichkeit LWS (Bei bechterew oft 0)
und Ottsches Mass >30cm
kinn-brust-abstand (normal 0 cm)
Atembreite: brustumfang inspiratorisch minus
exspiratorisch (normal ca 5cm)
Hinterhaupt-Wand-Abstand (normal 0cm)
Funktionsuntersuchungen
– Sakroiliakalgelenk- und bändertest nach
Patrick (4er-Test)
– Mennell-Zeichen
Röntgenbefunde
Sakroiliitis: langsame Ankylosierung &
Hypersklerosierung (also weißer) , gelenkspalt
irgendwann nicht mehr abgrenzbar
spondylitis ankylosans
Spätphase: Bambusstab-Wirbelsäule
typische Befunde: Kastenwirbel , frühe
Syndesmophyten, glänzendes Eck
sinnvolle Diagnostik Bechterew
istgut.net 9
–
–
–
–
Familien- und Eigenanamnese
(„entzündlicher Rückenschmerz“ ? )
Unterscuhungsbefund
Labor: CRP, HLA-B27
Bildgebung (Rö + NMR)
Diagnosealgorithmus bei Verdacht auf AS
Patient mit Rückenschmerz > 3 Monate
=> Sponylarthropathie 5% (Verdachtsdiagnose)
falls entzündlicher Rückenschmerz 14%
plus HLA-B27 positiv 60%
– + NSAR-pos 88%
– oder/+ Enthesitis 83% , Daktylitis 86%
– oder /+ Familienanamnese pos 90%
– oder Bildgebung 95%
Therapieoptionen
– phsyikalische Therapie (KG, Ergo, Sport )
– Medikamentöse Therapie
– NSAR, Cox2-Inhibitoren (hochdosiert)
rest nicht so wirksam: analgetika, Opioide
steroide systemisch, lokal (gelenke, Enthesien,
ISG)
– Sulfasalazin, Methotrexat
–
–
–
TNF.alpha-Hemmer – neuere
Entwicklung, auch fein
–
224-Radiumchlorid
TNF-alpha – Blockade bei M. Bechterew
– nachweis von TNFalpha-mRNA in CTgesteuerten Biopsien aus entzündeten
Sakroiliakal-Gelenkten bei Patienten mit
M.Bechterew
–
=> Rationale für die Therapie mit dem
TNFalpha-Antikörper Infiliximab
–
–
–
3 Präparate: Infiliximab (chimärer
monoklonaler AK), Adalimumab (humaner
monoklonaler AK), Etanercept
(Fusionsprotein)
Sicherheit? NW:
– Infektionen
– maligne Erkrankungen
– Herzerkrankungen
– Blutbildveränderungen
– neurolog. Erkrankungen
– Autoimmunerkrankungen
hochwirksam, auch längerfristig
starke hemmung radiologischer progression
verstärkte wirksamkeit durch kombination
mit MTX
Therapeutisches Vorgehen
– rückengymnastik, Bewegungstherapie
– nsar ausreizen
– falls weiterhin hohe aktivität => TNFalphaHemmung
Infektionen speziell:
– schwere bakterielle infektionen inzidenz
nicht erhöht aber
kein Therapiebeginn bei akuter Infektion,
bei schwerer infektion Therapie
unterbrechen, abwägen bei chron infektion,
bei infektneigung
– deutlich erhöhtes Tbc-Risiko - TbcScreening
– cave opportunistische Infektionen
– Vorsicht bei chron. Virusinfektionen – keine
Therapie bei HepB
=> im prinzip gut verträglich, aber halt
aufpassen bei obigem mist
– rasches ansprechen auf therapie
istgut.net 10
6.12.
=> Handout in Fachschaft
Diagnostik und Therapie von
Vaskulitiden
Einteilung : Wozu?
– seltene Erkrankungen, Kriterien zur
Klassifizierung für Therapiestudien nötig
– untersch. Therapie (z.B. kryglobulinämische
Vaskulitis u M. Wegener)
– untersch. Prognose & Verlauf
Einteilung nach ...
– Ursache
– primär :keine Ursache bek. („keine
Ahnung“)
– Sekundär: im Rahme einer anderen
Autoimmunerkrankung
– Ausbreitungsmuster
– auf 1 Organ begrenzt z.B. Haut
– systemisch
– Nachweis Autoantikörper
– „ANCA-assoziierte“ Vaskulitiden
(antineutrophil zytoplasmatische AK)
– Größe betroffene Gefäße
– Kleingefäßvaskulitiden
– Großgefäßvaskulitiden
Primäre Vaskulitiden
Einteilung n. Größe betroffene Blutgefäße
von groß nach klein: (die ersten 2 Ggvaskul)
– Riesenzellarteriitis und Takayasu Arteriitis
– Panarteriitis nodosa (Kußmaul)& Kawasaki-
–
–
–
–
Syndrom
Wegener'sche Granulomatose und ChurgStrauss-Syndrom
Mikroskopische Polyangiitis (Panarteriitis)
Schönlein-Henoch P. (Kinderkrankheit )&
ess. Kryoglobulinämie (fallen in Kälte aus,
Assoziation mit HepC)
Leukozytoklastische Hautvaskulitis ->
machen Dermatologen
Sekundäre Vaskulitiden
als Begleitsymptom Grunderkrankungen:
– Infektionen
– andere Autoimmunerkrankungen
– chron. Granulomatöse Erkrankungen
– Medikamente
Arteriitis cranialis (temporalis)
– Vaskulitis großer Gefäße, besonders
Arterien der oberen Körperhälfte, häufig
Schläfenarterie (a. Temporalis) betroffen
– Bildung sog. Riesenzellen in den
betroffenen Gefäßen
– vorwiegend ältere Pat, >50 LJ
– Frauen häufiger
Symptome
– typisch: starke Schläfenkopfschmerzen
– allgemeinsymptomatik, Fieber
– Zustäzlich oft Schmerzen im Gesicht oder
beim Kauen
– Gefährlich: Beteiligung Sehnerv =>
mögliche Erblindung
–
–
Seltener : Durchblutungsstörung Arme /
Beine / innere Organe
Muskelschmerzen in Schultern / Oberarmen /
Beinen
=> Polymyalgia rheumatica
– assoziiert mit Arteriitis Temporalis
– vorkommen auch ohne typische
Kopfsymptomatik
– häufig ausgeprägtes allg. krankheitsgefühl,
G-Verlust, depressive verstimmung,
Kraftlosigkeit
– meist hohe BSG
Diagnose & Therapie
– Erscheinungsbild
– hohe BSG, Anämie
– Ultraschall: verdickte A. Temporalis
– Gewebeuntersuchung Schläfenarterie
–
–
sofort Cortisontherapie über längeren
Zeitraum
Prognose gut, unter Cortisontherapie heilt die
Erkrankung bei den meisten Pat. Nach
Monaten bis Jahren aus
Takayasu Arteriitis
selten, bei Frauen, 30-50 J
Symptome
– häufig allgemein , fieber, schwitzen,
gewichtsabnahme...
– schwindel, kopfschmerzen
– ... sehr vielseitig
istgut.net 11
Diagnose
– oft spät
– verminderte pulse , strömungsgeräusch,..
– gefäßdarastellung
Therapie
– Antientzündlich , v.a. Cortisontherapie
Panarteriitis nodosa
selten
– knötchenförmige Veränderungen im Bereich
Blutgefäße
– Nekrotisierende Vaskulitis mittelgr u großer
Gefäße
– alter meist > 50 J
unspezifische Symptome
Niere : RR hoch, Niereninsuffizienz, -infarkt
Bauch: schmerzen, -krämpfe, Erbrechen,
Durchfall, Darmblutung
Haut: Ausschlag, rötung, marmorierte haut,
Fingergeschwüre
Diagnose
– schwer zu stellen , wenig typisches
– Entzündung im Blut
– Sono
– Angiographie : Verengungen, Aneurysmen
– Gewebeuntersuchung entspr. Organ
Prognose
– Steroide & immunsuppressiva
– unbehandelt ungünstig
– durch medikamente besser
Kawasaki Syndrom
Definition
– Vaskulitis vorzugsweise gr. Gefäße =>
Ausstülpung gefäßwand
– Kleinkinder
– Fieber, Entzündung haut u
Mundschleimhaut
– meist LK-Schwellungen
– Gefährlich: Beteiligung
Herzkrankgefäße: Herzinfarkt
– oft Blutverdünnung („aspirin“) ausreichend
– Cortisontherapie hilft nicht
– Schwere Verläufe: Immunglobuline
Verdachtsdiagnose Vaskulitis
– chron- entzündl. Erkrankung unklarer
Genese mit Fieber, Nachtschweiß,
Gewichtsverlust („B-Symptomatik“)
– Auffällige Hautverändeurngen
– Purpura
– Nekrotisierende Geschwüre usw
– Typische Symptome
– Destruktionen im oberen RS-Trakt (auch
chronische Sinusitis)
– Mononeuritis multiplex (segmentale
Gefühlsstörungen & Kraftlosigkeit)
– nicht-allergisches Asthma Bronchiale mit
Eosinophile (Churg-Strauss)
– Rasch fortschreitende Glomerulonephritis
M. Wegener
– obere Luftwege & Ohren
– LungenbeteiligungNieren
–
–
Gelenke
weniger: Haut, Augen, Nervensystem
Akute GN:
meist asymptomatisch, nephritisches Sediment,
Proteinurie
Chron Verlauf:
Proteinurie, GFR, Krea-Clearance
Chrug-Strauss-Syndrom
– Obere Luftwege & Ohren
– Lunge
– Gelenke
– Nervensystem
– seltener: Nieren, Haut, Augen
mikroskopische Polyangiitis
– Nieren
– Gelenke
– seltener: Lunge, Haut, Augen, NS
Diagnostik
Symptome & Beschwerden des Patienten
=> Körperl Untersuchung & Zusatzdiagnostik
(Bildgebung, Angiographie, Spect, Messung der
NLG, Liquordiagnostik etc)
ANCA antineutrophile zytoplasmatische AK
– Screening durch IF auf Ethanol-fixierten
Neutros
– c-ANCA korrespondieren zumeist mit
Proteinkinase -3 Antigenen
istgut.net 12
–
p-ANCA haben eine geringere diagnostische
Relevanz (Myeloperoxidase)
Assoziation :
anti-Pr3: 85% bei M. Wegener!
Medikamentöse Therapie: Indikation
– paschaul nicht möglich
– Aktivität der Erkrankung,
Organmanifestationen (Nieren, ZNS, u.a.)
– Anwendung von Krankheitsaktivitätsindizes, die klinische mit laborchemischen
Parametern kombinieren (SLEDAI oder
Slam-Index)
– Grundsätzlich: Meidung natürlicher und
künstlicher UV-Bestrahlung, Einsatz von
wasserresistenten Lichtschutzmitteln
milder Verlauf
– Steroide
– Azathioprin (Purinantimetabolit)
bei disseminierten Erkrankungen : erst
Induktionstherapie
– Cyclophosphamid (Endoxan)
– 2 Protokolle: FAUCI (jeden tag Cyc & Pred),
AUSTIN (alle 4 Wochen Cyc & Pred)
– Behandlung bis Symptome in Remission,
dann auf Erhaltungstherapie umstellen
Uromitexan (Mesna): bei Cyclophosphamid zum
Nierenschutz (vs hämorrhagische Zystitis)
Nebenwirkungen (FAUCI)
– Lebensbedrohliche Infektionen 46%
– tödl. Infektionen 3%
– Ovar-Insuffizienz 57%
– CYC-Zystitis 43%
– Steroidkatarakt 21%
Was tun wenn CYC/Pred nicht wirkt?
• MTX- Anti-TNF-alpha
• Plasmaaustausch
• Rituximab (Mabthera ® )
Erhaltungstherapie: Azathioprin
Antimetabolit, geringe Kanzerogenität,
langsamer Wirkungseintritt
häufige Nebenwirkung: Rasche Leukopenie bei
Mangel TPMT
kein Allopurinol gleichzeitig (wechselseitige
Wirkspiegelsteigerung)
Wichtig_ Begleiterkrankungen, Prophylaxe
– Arterioskleroserisiko
– Fettstoffwechselstörumng
– d.mellitus
– Hypertonie
– Infektionsprophylaxe
– Impfungen (Standard, Pneumokokken,
Influenza, Tetanus, Meningokoken, H.
Influenzae, HepB, keine
Lebendimpfstoffe!)
– Antibiotika-Prophylaxe
– Osteoporoseprophylaxe (vs Corticosteroide)
Problemkeim: Pneumozystis carinii
Indikationen: hoch aktive Vaskulitiden lala
Therapie: Trimethoprim + Sulfamethoxazol
3x/Woche
oder Pentamidine-Inhalationen (300mg Monatl)
Zukünftige Therapie?!
– gefäßgerichtete Therapien
Viagra und so
– Neue Immunsuppressiva
Mycophenolatmofetil (Cellcept),
Leflunomid (Arava)
Thalidomid
Desoxyspergualin
– monoklonale Antikörper (Biologicals)
Rituximab (Mabthera)
Alemtuzumab (MabCampath)
Anti-IL-6, Anti-CD18
istgut.net 13
13.12.
Immundefekte
=> Stör. d. Adapt. U/o. Natürl. Immunität
permanenent:
– angeboren:
– Anlagestörung
– Dysfunktion
– erworben
– HIV
– Organtransplant.
Temporär: Mangelernährung, zytostat.
Immunsuppr. Th, SZ-/KM-Transpl., Infekt.
Dg: Blut => diskontinuierl. Zentrifugation
(Dichte) -> mononoukl. Zellen
(Phänotypisierung : CD-Klassifik. -> dir / ind
Immunfluoreszenz
15-20%: zytotox. T-Z. (70% T-Zellen) -> davon
50% T-Lymphozyten
-> nur 2 % aller Zellen zirkulieren
HWZ Lymphozyten im Blut ½ h
funktionelle Tests (v.a. mit
Pflanzenglykoproteinen): Rkt mit B/T-Zellen
wie spezifisches Antigen => zwanghafte Teilung
radioaktiv markiert, Aktivität ~ Integrität
mit LPS z.B. B-Zellen, mit Phytohämagglutinin
PHA nur T-Zellen
Wie kommt man darauf dass ein Pat ein defektes
Immunsystem hat ?
Im Säuchlingsalter
istgut.net 14
20.12.
Immunglobulinmangel
Problem bei Hypogammaglobulinämie:
landläufige keime wie Staphylokokken,
Pneumokokken, Streptokokken... (Pneumonie,
Otitis media, sinusitis maxillaris ...)
gegen anderes hilft das zelluläre abwehrsystem
ganz gut
Agammaglobulinämie
– keine B-Zellen, keine Plasmazellen
– normaler Thymus
– normale Zahl von T-Zellen !!
– bakterielle Infekte , Lambliasis
– Diarrhoen, Encephalitis (Echo-Viren)
– x-chromosomal Bruton (btk-Mangel) btk =
Bruton'sche Tyrosinkinase <- defekt wurde
über positional cloning identifiziert
– prob: Pathophysiologie bleibt unklar
oder autosomal-rezessiv
CVID common variable immunodeficiency
Antikörpermangelsyndrom „mit spätem Beginn“
(late-onset)
Diagnose oft im 2. /3. Lebensjahrzehnt
B-Zellen reduziert auf ~10-20%,
immunglobuline stark reduziert
=> Differenzierungsstörung : reife B-Zelle -/->
Plasmazelle
Prävalenz 1:5000, noch wenig erforscht
kurativer Ansatz wäre Stammzell-
transplantation, da man damit jedoch das
intakte T-Zell-System mit zerlegt , macht man
lieber die Immunglobulin-Substitution
Immunglobulin-Substitution (IgG: t ½ ~21d)
IgG : Pool von > 1000 Spendern
Sammlungsort wichtig: kein US-Pool in
Deutschland usw
Teile angebaut
Spezifität der Ak's für Antigene bleibt gleich
Switch durch B- und T-Zell-Interaktion
CD40Ligang von T-zelle (homolog tnf) an
CD40 auf B-zelle (homolog tnf-rezeptor), cd28
spielt auch ne rolle
klappt das nicht => kein umschalten
Cohn-Fraktionierung
– i.m./s.c. Präaparate
billig! Nachteil aggregate, gefahr der
anaphylaxie (bei versehentlicher i.v.
injektion, konzentration 16% (160mg/ml)
dosierung: ca 100 mg IgG /kg KG / woche
Heim-/Selbstbehandlung
– i.v. Präparate
teuer! Keine Aggregate
Konzentration 5-10%
Dosis: ca 400-500 mg IgG kg KG alle 3-4
Wochen
Hyper-IgM-Syndrom (HIGM-1)
Gendefelkt: CD40L, genlokus xq26
Pathophysiologie: Klassen-switch-efekt, keine
somatische hypermutation, sötrung t-zellvermittelter makrophagenaktivierung
klinisch: vermehrt bakterielle und
opportunisistsche infektionen (P. Jiroveci, CMV,
Adenovirus, Cryptosporidien
Maßnahmen: symptomatisch: IVIG 400
mg/kg/KG/22d, Cotrim, Azitromycin
Ziel: mittlere IgG Spiegel von 500-600 mg/dl
Indikation
schwere Hypogammaglobulinämie => IgG <
250 mg/dl
Serumelektrophorese: keine gamma-Bande
Switch -Effekte
Switch = Klassensprung
VDJ für Variablen teil, dann konstanter Fc-Teil
der klassenabhängig ist, inklusive variabler
Teile für die Untergruppen wie IgG1
bei Switch: VDJ-Region wird an versch Fc-
IgG-Subklassen
Dominanz von IgG1-4 je nach Erregertyp
z.B. langzeitige Parasitämie v.a. IgG4
im Gesunden: ca 65% IgG1
Asynchrone Entwicklung: Erwachsenenspiegel
mit x Jahren: IgM 1J, IgG1 5J, IgG4 10J
man kann isolierte Subklassenmangel haben
z.B. IgG2 (Bsp rezid.Bakt.Pneumonien seit 2.LJ)
=> auch lebenslange Immunglob-Subst nötig
IgA-Mangel – häufigster Immundefekt 1:700
es gibt
– serum-IgA- späte Reifung (Dimere,
Funktion?) und
istgut.net 15
sekretorisches IgA – frühe Reifung
Dimere + SC sekretorisches Komponente <stabilisierung im Speichel der ja voller
Proteasen steckt
Funktion = „Antigen-Bindung“,
Erregerinaktivierung
Plasmazelldichte (Colon: 200-300 Zellen /
mm³)
2 Isotypen
– IgA1 – oberer Verdauungstrakt vs
proteinantigene
– IgA2- unterer Verdauungstrakt vs
polysaccharidantigene
Ursache IgA Mangel: vermutlich KlassenSwitch-Defekt
Inzidenz 1:700
rela IgA-Mangel < 2 mg /dl
Absoluter IgA-Mangel < 1 mg/dl (Gefahr der
Sensibilisierung!)
Assoziation mit Allergien, Autoimunopathien,
Malabsorptionssyndromen, lymphoprolif.
Erkrankungen, rezidivierenden infektionen der
oberen u unteren Luftwegen
viele Probanden scheinen allerdings gesund =>
Kompensation durch sekretorisches IgM
–
Wiskott-Aldrich-Syndrom
prävalenz 1:12k , männl.
Trias:
– Blutungsneigung
– Ekzemneigung
– Infektanfälligkeit
pathognomonisch: zu kleine Thrombozyten
(Dysfunktion) – neben Mengenverminderung
Genetik
locus Xp11.2 WASP-Gen, exprimiert in
Lymphozyten & Thrombozyten
Funktionen:
– zytoskelett-reorganisation
– signaltransduktion
– thrombzytenbildung
– reifung hämatopoetische zellen
merke: thrombos sind pathologisch klein und
in Funktion gestört
Isoagglutinine fehlen), ekzematöse Hautveränderungen u.
Neigung zu allergischen Reaktionen, später Auftreten von
überwiegend lymphoretikulären Neoplasien; Diagnose
molekulargenetisch, auch pränatal; Therapie Antibiotika,
evtl. Splenektomie, Knochenmarktransplantation;
Prognose Lebenserwartung i.Allg. nicht über 10 Jahre;
Todesursache meist Infektionen, seltener Blutungen od.
Tumoren.
Therapie: Transplantation
bisher: vollidenter allogener Spender nötig
helfen tun auch Antibiotika, regelmäßig
Interferon-gamma
http://www.immundefekt.de „wer sich dafür
interessiert“ „über links kommt man da auch
auf andere webseites“ „sie können anklicken
für eltern oder für ärzte“
http://www.kinderimmunologie.de
mal zum Vgl: Pschyrembel Wiskott-Aldrich-Syndrom
X-chromosomal-rezessiv erbl. Erkrankung mit
Gerinnungsstörung u. Immundefekt (Genlocus Xp11.23p11.22, Mutationen im WAS-Gen);Häufigkeit 1:250000
männl. Lebendgeborene; Pathogenese möglicherweise
Entwicklungsstörung der hämatopoetischen
Stammzellen; Symptome Manifestation nur bei
Männern bereits im Säuglingsalter; vermehrt
Hautblutungen (Thrombozytopenie, Größen- u.
Strukturveränderungen der Megakaryozyten u.
Thrombozyten), Infektanfälligkeit bes. des Mittelohrs u.
der Lunge (erniedrigtes IgM, erhöhtes IgA u. IgE,
istgut.net 16
10.1.
Bienen - /Wespengiftallergie
Frühstückstisch eher Wespe
Blumen Garten eher Biene
Biene Feb-Okt, Wespe Apr-Nov
~100% Kreuzreaktivität Wespe – Hornisse
keine Kreuzreaktivität zw Biene – Wespe
Wespen – die aggressivsten („ein räuberisches
Insekt“)
Biene – der „steckende Stachel“
Labor
– IgE im Serum – Gesamt IgE spez IgE gegen
Biene, Wespe
– Zusatz – Basophilenaktivierungstest,
Immunoblot
– Tryptase im Serum – Systemische Reaktion
> Grad III, Mastozytose
Hauttest _ Prick / Intrakutan
Diagnose
– Anamnese
– Labor : IgE
– Hauttest: Prick , Intrakutan
Anamnese
wowannwie
Lokalreaktion
– erythem, ödem, infiltration
– lymphangitis, fieber
systemische reaktion
– grad I-IV
häufigkeit anaphylaxie: 2-3% bevölkerung
allergene: best proteine im bienen oder
wespengift,wie hyaluronidasen und so quark
hihi, ich schnarche hier gemeinsam mit christian
und kilian...unglaublich was uns studenten für
unnütze vl angeboten werden!!!
istgut.net 17