biosyn Arzneimittel GmbH FLUTAMID biosyn

Entwurf: Wortlaut der Fachinformation
Fachinformation
biosyn Arzneimittel GmbH
FLUTAMID biosyn
1. Bezeichnung des Arzneimittels
FLUTAMID-biosyn
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Nichtsteroidales Antiandrogen
3.2 Bestandteile
3.2.1 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Tablette enthält 250 mg Flutamid.
3.2.2 Sonstige Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Lactose 1 H2O, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid,
Magnesiumstearat.
4. Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Suppression der
Testosteronwirkungen indiziert ist: Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung
mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon
behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.
Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine
solche Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.
5. Gegenanzeigen
FLUTAMID-biosyn darf bei Überempfindlichkeit gegen Flutamid, den Wirkstoff von FLUTAMID-biosyn, oder
einen anderen Bestandteil von FLUTAMID-biosyn nicht angewendet werden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Therapiedauer im Einzelfall über die Anwendung von
FLUTAMID-biosyn nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Die Behandlung mit
FLUTAMID-biosyn sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2bis 3fache der Normalwerte überschreiten. Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder
Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist FLUTAMIDbiosyn abzusetzen. Bei klinischem Hinweis auf Gelbsucht oder bei Übersteigen der Serum-Transaminasenwerte
über das 2- bis 3fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte FLUTAMID-biosyn ebenfalls
abgesetzt werden.
FLUTAMID-biosyn sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Flutamid auftreten, muss FLUTAMID-biosyn sofort abgesetzt
werden.
Flutamid kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention
führen, so dass dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht eingesetzt
werden soll.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:
Flutamid ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten
schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.
Stand der Information: Juli 2005
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6. Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapie mit FLUTAMIDbiosyn sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhö einhergehend. Kleinknotige
Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten. Diese Nebenwirkungen sind reversibel,
wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.
Initial ist unter einer Monotherapie mit FLUTAMID-biosyn ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich,
außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.
Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer
Wahrscheinlichkeit.
Gelegentlich wurden berichtet: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Appetit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit,
vorübergehende abnorme Leberfunktion und Hepatitis, Osteoporose.
Selten treten auf: verminderte Libido, Magenverstimmung, Anorexie, ulkusähnliche Schmerzen, Sodbrennen,
Obstipation, Ödem, Ekchymose, Herpes zoster, Pruritus, lupusähnliches Syndrom, Kopfschmerzen,
Hitzewallungen, Schwindel, Schwäche, Unwohlsein, verschwommenes Sehen, Durst, Brustschmerzen, Angst,
Depression und Lymphödem, Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe.
Verringerte Spermienproduktion wurde selten berichtet.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapie von
Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und
Erbrechen. Mit Ausnahme von Diarrhö sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LHRH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.
Die unter Flutamid-Monotherapie häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich
reduziert. In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit
zwischen der Placebo/LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.
Gelegentlich trat Hepatitis auf.
Selten traten auf: Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, unspezifische gastrointestinale Störungen, Anorexie,
Ausschlag, neuromuskuläre Symptome, Ikterus, Urogenitaltrakt-Symptome, Hypertonie, Ödem und ZNSNebenwirkungen (Somnolenz, Depression, Verwirrung, Angst, Nervosität).
Sehr selten traten Lungensymptome (wie z. B. Dyspnö) auf.
Zusätzlich wurde über folgende weitere Nebenwirkungen von Flutamid berichtet: Hämolytische Anämie,
megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie, Thromboembolien,
Photosensibilitätsreaktionen – einschließlich von Erythemen, Ulzerationen, Blasenbildung, epidermaler
Nekrolyse.
Ebenso wurden cholestatischer Ikterus und, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen, hepatisch
bedingte Enzephalopathie und Leberzellnekrose beobachtet. Gewöhnlich bildeten sich diese Nebenwirkungen
nach Absetzen der Therapie zurück. Es wurde jedoch von Einzelfällen einer Leberschädigung mit letalem
Ausgang im Zusammenhang mit der Einnahme von Flutamid berichtet.
Sekundäre Malignome: In 2 Fällen wurden unter der Behandlung mit Flutamid männliche Mammatumoren
beobachtet. Bei einem der Fälle, einem Patienten mit benigner Prostatahypertrophie, verschlimmerte sich ein
Brustknoten, der bereits 3–5 Monate vor Beginn der Flutamid-Behandlung festgestellt worden war. Nach
operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem
anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem neben einer
Gynäkomastie ein Knoten ungefähr 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9
Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor
diagnostiziert, Metastasen traten nicht auf.
Stand der Information: Juli 2005
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Zu den berichteten abnormen labordiagnostischen Werten gehörten erhöhte Leberfunktionswerte, erhöhter BlutHarnstoff und – selten – erhöhte Serumkreatininwerte.
In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der
Therapie.
Hinweis für Verkehrsteilnehmer:
Mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit und Verwirrtheit können die Fähigkeit zum Autofahren und zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Hinweis:
Es kann zu bernsteinfarbener oder grünlich-gelber Verfärbung des Urins kommen, die auf Flutamid und/oder
dessen Metaboliten zurückzuführen ist.
7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulanzien kann die Prothrombinzeit verlängert sein. Deshalb
empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des
Antikoagulanz erforderlich.
8. Warnhinweise
Keine. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalabsorption sollten FLUTAMID-biosyn nicht einnehmen.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet: 3mal täglich 1 Tablette FLUTAMID-biosyn (entsprechend 750 mg Flutamid
täglich).
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.
Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines TumorFlare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit FLUTAMID-biosyn reduzieren. Deshalb wird
empfohlen, mit der 3mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette FLUTAMID-biosyn mindestens 3 Tage vor
der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.
Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten
über 4,5 Jahre behandelt.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Die Flutamiddosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu
betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis
– dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.
Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie
hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung cyanotisch sein.
Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.
Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung
des Patienten sind indiziert.
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Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt
werden.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit,
soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser
antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den
Zielorganen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht
wird, erreicht man eine Suppression der Androgenaktivität sowohl testikulären als auch adrenalen Ursprungs.
Nach Absetzen von Flutamid bei therapieresistenten Patienten kann es häufig zu einem Abfall von PSA und zu
einer Tumorrückbildung kommen (“Flutamid-Entzugssyndrom”).
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Maus, Katze, Meerschweinchen (p.o., i.p.) und Hund
(p.o.) durchgeführt. Die Symptome waren Hypoaktivität, Piloerektion, Dyspnö, Ataxie, Lakrimation, Anorexie,
Sedierung, Emesis und Methämoglobinämie.
b) Subchronische und chronische Toxizität
Die subchronische Toxizität wurde bei Affen überprüft, die chronische Toxizität bei Ratten und Hunden
untersucht. Bei der Autopsie wurde Atrophie von Prostata, Hoden und Samenblasen sowie reduzierte
Spermatogenese beobachtet.
Bei Ratten und Hunden wurden Gewichtszunahme der Leber und bei Hunden vermehrte Transaminasenaktivität
gefunden. Männliche Ratten, die mit Flutamid allein behandelt wurden, entwickelten eine Hyperplasie und
gutartige Tumoren der Leydig-Zellen, und zwar vermutlich wegen andauernder Stimulation durch erhöhte LHSekretion. Über Tumoren dieser Art wurde nicht berichtet im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit
Prostatakarzinom, wenn die endogene LH-Sekretion durch die gleichzeitige Gabe des LH-RH-Analogons
supprimiert war.
c) Mutagenes und kanzerogenes Potential
Flutamid zeigte keine mutagenen Wirkungen in vivo an Säugern (Ratten, Hamster) oder in vitro an Bakterien.
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen (ab 30 mg/kg KG) eine
dosisabhängige Zunahme von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen festgestellt.
d) Reproduktionstoxizität
Eine adäquate Fertilitätsstudie, bei der männliche Tiere mit unbehandelten Weibchen verpaart wurden, liegt
nicht vor. Eine Untersuchung an der Ratte, in der beide Geschlechter oral exponiert wurden, ergab
Fertilitätsstörungen bis hin zur vollständigen Infertilität ab der niedrigsten geprüften Dosis (25 mg/kg/Tag). Diese
Dosis führte auch zu einer Feminisierung der männlichen Nachkommen. Die niedrigste Dosis, bei der eine
Spermatogenesestörung beobachtet wurde, betrug 15 mg/kg/Tag beim Hund. Beim Menschen sind
Libidoverluste und verringerte Spermienproduktion beobachtet worden.
13.3 Pharmakokinetik
Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv
markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird,
die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten zwei Tage
werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der
radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in
Form tritiierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die
Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im wesentlichen abgeschlossen.
13.4 Bioverfügbarkeit
Siehe Tabelle sowie Mittelwert-Kurven auf S. 6
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13.4 Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum
Referenzpräparat:
Testpräparat
Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration
(cmax):
361 ± 102,5 n[nano]g/ml
360 ± 108,5 n[nano]g/ml
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration (tmax):
2,63 ± 1,17 h
2,16 ± 0,81 h
Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve (AUC):
3228 ± 887 n[nano]g/ml x h
3066 ± 1026 n[nano]g/ml x h
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-ZeitDiagramm:
Mittelwert-Kurven
(linear)
Konzentration [ng/ml]
400
350
300
250
FLUTAMID-biosyn
Referenzpräparat
200
150
100
50
0
0
6
12
18
24
30
36
Zeit [h]
14. Sonstige Hinweise
Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im allgemeinen nach Absetzen der
Therapie mit FLUTAMID-biosyn reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden
Verlauf der Störungen der Leberfunktion im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist
vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der
Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen
erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz,
dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische
"grippeartige Symptome") auftreten.
Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in
regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.
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Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Vor Licht geschützt aufbewahren.
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Originalpackung mit 21 Tabletten (N1)
Originalpackung mit 84 Tabletten (N3)
18. Stand der Information
Juli 2001 2005
19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
biosyn Arzneimittel GmbH
Schorndorfer Straße 32
D–70734 Fellbach
Tel. (0711) 575 32 00
Fax (0711) 575 32 99
E-Mail: [email protected]
http://www.biosyn.de
Stand der Information: Juli 2005
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