Themen Geschlechts- und Gender-Unterschiede in
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21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.014 Basics in Gender Medizin VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Themen • Definition: Was ist eine Allergie Genderaspekte in der Allergologie • Geschichtliche Einführung Eva Untersmayr-Elsenhuber • Immunologische Grundlagen der Allergie • Klinik der Allergie Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Medizinische Universität Wien • Populationsstudien in der Allergie: Was lernen wir daraus? • Genderaspekte bei allergischen Erkrankungen Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechts- und Gender-Unterschiede in der Medizin Geschlechts-Unterschiede: Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechts- und Gender-Einfluss auf die Entwicklung der Immunantwort Gender-Unterschiede: • Biologische Unterschiede • Psychosoziale und kulturelle • Genetische Unterschiede Unterschiede • Anatomische Unterschiede • Unterschiedliche Exposition • Metabolische Unterschiede gegenüber Auslösern • Epigenetische Unterschiede • Ressourcen-Priorisierung • Unterschiede in Sexualhormon- • Männer und Frauenrollen spiegel und -Wirkung • Wahrnehmung, Typisieren, • Unterschiede in der Expression von Rezeptoren, Enzyme, … VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Bewältigungsstrategien bei Krankheiten Prävalenz Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Definition Allergie Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschichte der Allergie Erworbene Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit gegen ungefährliche körperfremde Substanzen Der erste bekannte Allergiker der Weltgeschichte: Pharao Menes von Ägypten ~2640 v. Chr. Tod nach Wespenstich 1550 v. Chr. Papyrus Ebers: Asthma-Therapie basierend auf Fehlreaktion des Immunsystems Erster Kontakt: Sensibilisierung (AK-Bildung, spezif. Immunzellen aktiviert) erneuter Kontakt: allergische Reaktion 1 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschichte der Allergie Meilensteine der Allergologie 1902 Paul Portier und Charles Richet: Anaphylaxie (Hunden Quallengift injiziert unbehandelt nach 2./3. Injektion anaphylaktischen Schock) • 1911 Leonard Noon und John Freeman: Hyposensibilisierungen mit Graspollenextrakten bei Heuschnupfen (1913 Nobelpreis für Medizin: C. Richet) 1906 verwendet Clemens v. Pirquet erstmals den Ausdruck Allergie, abgeleitet von „allos“ (anders) und „ergon“ (Werk) für eine unangemessene Reaktion auf eine harmlose Substanz VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Klinik der Allergie • 1921 Karl Prausnitz und Heinz Küstner entdecken die passive Übertragbarkeit von Allergie im Serum („Allergene“, spezif. Serumfaktoren, Gewebekomponenten) • 1966 Kimishige und Teruko Ishizaka und S.G.O. Johansson zeitgleiche Entdeckung IgE Antikörper + Allergen Soforttypreaktion Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Klinik der inhalativen Allergien • Respiratorische Symptome Obstruktive Atmung, Rhinitis Konjunctivitis Asthma Mild schwer In allen Altersgruppen Gibson PG et al. Lancet 2010 • Kutane und gastrointestinale Symptome http://www.raksar.com/shop/r/raksar/i mg-lib/con_20051229134550_i.JPG Ekzem Orales Allergie Syndrom Katelaris CH. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Klinik von Nahrungsmittelallergien • Gastrointestinale Symptome Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Klinik einer Medikamentenallergie • Respiratorische Symptome Niesen, Rhinitis Konjunktivitis Obstruktive Atmung, Asthma Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe • Respiratorische und kutane Symptome Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma, Ekzem, Urtikaria, Angioödem Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien • Kutane Symptome http://sip.uki.at/img/bauchschmerz/Schmerz_Bauchschmerz.jpg Ekzem Urtikaria Angioödem http://www.allergiewelle.de/wpcontent/uploads/2009/11/angioodem-fdgarrett.jpg • Generalisierte anaphylaktische Symptome • Generalisierte anaphylaktische Symptome Sicherer SH, Sampson HA. JACI 2010 2 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Zeitverlauf von allergischen Reaktionen Sofortreaktion Beginn innerhalb Sekunden durch vorgeformte oder schnell synthetisierte Mediatoren Vaskulärpermeabilität Kontraktion glatte Mm. Sofortreaktion Spätphase Reaktion Induzierte Synthese und Freisetzung v. Mediatoren Rekrut. Eosinophile und Th2 Lymphozyten 2.Phase mit Kontraktion glatte Mm., anhaltendes Ödem, AHR Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Zeitverlauf von allergischen Reaktionen Spätphase Sofortreaktion Sofortphase Spätphase www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi? book=imm&part=A1734 Spätphase Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006 Key players bei Sofotreaktionen IgE via FcεRI an Mastzellen und Basophile gebunden Mediator release www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Zeitverlauf von allergischen Reaktionen Sofortphase Spätphase Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Rhinitis, Asthma Verstopfte, juckende, rinnende Nase, behinderter Nasenatmung Asthma: Transiente, reversible Atemwegsobstruktion http://www.aerztezeitung.de/img.ashx?w=400&f=/docs /2007/11/30/1896659_212a1001.jpg Folge von Entzündung und bronchialer Hyperreaktivität www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734 Key players in der Spätphase Reaktion Netzwerk von Entzündungszellen: Eosinophile (50% des Infiltrats), Allergen-spezif. T-Zellen, Mastzellen, Basophile, Th1-Zellen Leitsymptom: Anfallsweise Atemnot Häufigste Auslöser: saisonale und perenniale inhalative Allergene Auch bei Nahrungsmittelallergien, vor allem bei Aerosolierung von Allergenen (Kochen!) Kinder>Erwachsene, außer Berufserkrankung (zB. http://www.irishhealth.com/content/image/ Bäckerasthma) 12437/shutterstock_4721035.jpg Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Orales Allergie Syndrom Urtikaria/Angioödem Pruritus, mildes Ödem begrenzt auf Mundhöhle Selten über Mundhöhle hinaus (~7%) oder Anaphylaxie (1-2%) Ev. stärkere Beschwerden nach Pollensaison relativ häufige Erkrankung, ausgelöst durch Mastzell-Mediatorfreisetzung Entzündung Vielfältige Auslöser: Infektionen, Autoimmun (Anti-FcεRI AK), physikalisch (Kälte, Wärme, Druck), Nahrungsmittel und HDM (Aufnahme od. direkten Hautkontakt (Kontakturtikaria),… Sensibilisierung gegen Pollenproteine über respiratorische Route IgE AK binden homologe, typischerw. labile NM-Proteins (zB. Bet v1 in Birke und Mal d1 im Apfel) NM häufiger Auslöser für akute (20%), aber selten für chronische Urtikaria (2%) Typisches Alter: Erwachsene> Jungendl.>Kind (Beginn nach etablierter Pollenallergie) Auslöser: rohe Früchte/Gemüse (in gekochter Form toleriert) Langwieriger Verlauf, Variationen mit Saison http://www.urticare.com/site/urticare/imag es/basic_theme/back.gif HAE: C1-INH Mangel http://images.teamsugar.com/files/upl2/1/ 12981/17_2009/3db65dff717f4bc6_apple. jpg http://www.skincareguide.com/images/gl ossary/hereditary_angioedema.jpg 3 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Anaphylaxie Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Mechanismen = Schwere allergische Reaktion mit schnellem Beginn, Todesursache mögl. Anaphylaxie ist unvorhersehbar, kann jeden betreffen, überall und zu jeder Zeit, von Patienten häufig nicht richtig bewertet und von Ärzten oft nicht diagnostiziert Inzidenz: Verdopplung von 21/100.000 Personen/Jahr (1980er) auf 50/100.000 Personen/Jahr (1990er) mit 70/100.000 Personen/Jahr in <19J. Auslöser: NM (Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier) Medikamente (β-lactam Antibiotika) Insektenstiche/-Bisse Gummi natürlichem Latex IgG-AG Komplexe Aktivierung des Komplement- und Koagulationssystems Training, kalte Luft od. Wasser, Medikamenteneinnahme http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Students/spring2006/Witcher/figure%2012-11.jpg Simons FER. JACI 2009 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Patient-spezifische Risikofaktoren Anaphylaxie und NM-Allergien Schwere bestehende allergische Rhinitis und Ekzem Schweres Asthma Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) Andere respiratorische Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Mastozytose und klonale Mastzell-Veränderungen Krankheiten die prompte Erkennung verhindern (ZNS, psychiatrisch,..) Rascher Verlauf (10-100 min nach Mahlzeit), multiple Organsystem Reaktion, mit kardiovaskulären Kollaps aufgrund massiver Mediatorfreisetzung (Histamin), Mastzell Tryptase Spiegel nicht immer erhöht, wichtige Rolle von PAF In US: 29.000 anaphylaktische Reaktionen nach NM Konsum, 125-150 letal Sampson et al. Br Med Bull 2000 http://www.welmedical.com/med ia/catalog/product/cache/1/imag e/5e06319eda06f020e43594a9c 230972d/f/i/file_7_3.jpg Kann in jedem Alter auftreten Erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche od. fatale Anaphylaxie Diagnose der Anaphylaxie: Histamin im Serum und 24h-Urin Tryptase Bestätigung der Anaphylaxie-Auslöser: Anamnese, SPTs, Allergen-spezif. IgE, Challenge Tests Simons FER. JACI 2009 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Trainings-induzierte Anaphylaxie Alter Milch 0-5 2 Erdnüsse Nüsse Walnüsse Meeresfrüchte andere 5-10 3 10-15 1 15-20 20-25 2 4 2 1 3 5 2 1 1 1 1 30-35 2 2 1 1 35-40 40-45 45-50 50+ 1 1 1 1 2 1 Sampson et al. Br Med Bull 2000 Häufigste Auslöser: Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Typ IV Überempfindlichkeitsreaktion Kontakt 12h NM-ausgelöste Anaphylaxie, tritt nur auf wenn Training dem Essen zeitlich folgt 2 1 25-30 48h 72h • anorganische Moleküle, Metalle, Proteine Immunpathologie: Training verändert Darmabsorption, Allergenverdauung, oder beides • Nur Zell-mediiert durch Th1und zytotoxische T-Zellen Beginn meist späte Kindheit/Erwachsenenalter Hauptauslöser: Weizen, Meeresfrüchte, Sellerie Dürfte bestehen bleiben entsprechende Schulung der Patienten wichtig http://fittipdaily.com/wp-content/uploads/ 2010/07/allergic-to-exercise.jpg Testung mit Atopie patch test, Erste Ablesung nach 24-48h, nochmals nach 72h 4 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Atopische Dermatitis Atopische Dermatitis chronische, rote, schuppende, ev. nässende Ekzemeherde, starker Juckreiz v.a. Beugeseiten der Gelenke, Gesicht, Nacken, Schulter, Brust betroffen Komplikationen: Superinfektionen mit Staph. aureus, Hefepilzen, Herpes simplex Ekzema herpeticatum Schubweiser Verlauf, individuelles, vom Lebensalter abhängiges Erscheinungsbild 5–20 % der Kinder und 1–3 % der Erwachsenen, oft verschwindet die Symptome mit dem Älterwerden Leung DYM et al. J Clin Invest 2004 Ätiologie: T-Zellen, IgE AK (IgE Produktion chron. erhöht, genet. determiniert stabilere Variante von IL13) IgE bindet an Langerhans-Zellen in der Haut (AG trapping, AG focusing) AG vermehrt an T Zellen präsentiert Chronifizierung Therapie: antientzündlich (Glukokortikoide, Cyclosporin A), antiprurinös (Antihistaminika), ev. diätisch, ev. Allergen-Immuntherapie Klinik: Juckreiz, Kratzen, Rötung Provokationsfaktoren: mechanische Reize, Schwitzen, Allergene (Nahrungsmittel, Aeroallergene), Alkohol, psychischer Stress VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Saisonale Allergie Ausprägung Pollenflugkalender Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Perenniale Allergenbelastung Pilzsporen www.pollenwarn dienst.at Hausstaubmilbe Nahrungsmittel Tierhaare http://www.allergien.com/content/22/68/de/pollenkalender.html VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Immunologische Grundlagen der Allergie http://asthma.about.com/od/asthmatriggers/ig/ Allergy---Asthma-Triggers/Animal-Dander.htm Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung IgE Antikörper IgE IgG Mittlere Serumkonzentration: IgE: 0.02-0.5 mg/ml IgG: 8-16 mg/ml Prozentsatz an Gesamt-Ig: IgE: 0.002 % IgG: 80 % HWZ im Serum: 2 Tage IgE Werte am höchsten 4-6 Wochen nach Höhepunkt der Pollensaison Total IgE >1000ng/mL Hauptdiagnosekriterium für allergische bronchopulmonäre Aspergillose 5 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Erkrankungen mit erhöhten IgE Spiegeln • Atopische Erkrankungen • Parasiteninfektionen (zB. Strongyloidiasis, Ascariasis, schistosomiasis) • Nicht-parasiten Infektionen (zB. EBV, CMV, HIV, M. tuberculosis) • Entzündliche Erkrankungen (zB. Kimura Krankheit, Churg Stauss Vasculitis, Kawasaki Syndrom) • CA (zB. Hodgkinlymphom, IgE Myelom) • Kutane Erkrankungen (zB. Bullöses Pemphigoid) • Zystische Fibrose • Nephrotisches Syndrom • Primäre Immundefizienzen (zB. Hyper-IgE Syndrom, WiskottAldrich Syndrom, Omenn Syndrom, Immundysregulation, atypisches DiGeorge Syndrom Basics in Gender Medizin Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Sensibilisierung gegen Allergene Basophile, Mastzellen, NK T Zellen,… Atemwege Ig switch: - Transcription der upstream konstanten Switchregion - DNA cleavage der ssDNA an Transkriptionstelle - DNA Reparatur: VDJ Domäne + neue C Domäne kombiniert 2 Signale für IgE switch 1) IL4 od. IL13 via STAT6: aktiviert Transkription bei Sε 2) CD40L (T-Zellen) und CD40 (B-Zellen): IgG1 exprimierende B-Zelle aktiviert DNA switch Rekombination VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Hochaffine IgE Rezeptor FcεRI Tetramerer FcεRIαβγ2 Antigen abhängige Effekte Lymphknoten oder Mucosa Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Immunoglobulin Klassenswitch IgM exprimierende B-Zelle Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien α γ2 β Mediator Freisetzung α β γ2 erhöhtes Zellüberleben Galli SJ et al. Nature 2008 Dendritic cell sampling Aufnahme durch zerstörtes Epithel Protease Aktivität epitheliale Tight junctions gespalten Antigen unabhängige Effekte Mastzellen, Basophile According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Trimerer FcεRIαγ2 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung FcεRI und IgE Interaktion α 1 FcεRIα Kette mit 2 asymmetr. IgE Interaktionsstellen: Mediator Freisetzung - 4 solvent-exposed Tryptophane große hydrophobe Oberfläche - C-C’ loop in der D2 Domäne des Rezeptors γ2 bindet dimere, symmetrische IgE Fc (Cε3) Garman SC et al. Nature 2000 Wan T et al. Nature Immunol 2002 MHC Klasse II Gould HJ et al. Nat Immunol Rev 2008 Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen, Langerhans Zellen, Eosinophile According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007 Ligand:Rezeptor = 1:1 hohe Affinität (1010 M-1) aufgrund niedriger Dissoziationsrate, jede Bindungsstelle hat niedrigere intrinsische Affinität Metzger H. Immunol Rev 1992 6 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Niedrigaffine IgE Rezeptor FcεRII/CD23 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung CD23 reguliert IgE Synthese Glykoprotein, 45 kDa, Einzelkette Homologie mit C-Typ (Ca2+-abhängigen) Lektinen IgE und CD21 bindet an Lektindomäne Hinaufregulation d. IgE Synthese Co-crosslinking mIgE und CD21 durch trimeren sCD23 Aubry JP et al. Nature 1992 Hibbert RG et al. JEM 2005 Mossalayi MD et al. EMBO J 1992 B-cell surface Niedrigere Affinität für IgE (107 M-1) Hinunterregulation d. IgE Synthese B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Eosinophile, Langerhans Zellen, intestinale Epithelialzellen, Plättchen Co-crosslinking von mCD23 und mIgE durch AllergenIgE-Komplex Inhibition der B-Zell Proliferation und IgE Luo HY et al. J Immunol 1991 Produktion Sherr E et al. J Immunol 1989 From Hibbert RG et al. JEM 2005 IgE Bindung an mCD23 schützt mCD23 gegen Proteolyse und verhindert Bildung von sCD23 Induktion v. B-Zell Apoptose B-Zell Population Hibbert RG et al. JEM 2005 reguliert VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Charakteristika von Allergenen Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung IgE – Allergen interaktion IgE Epitope auf Allergenen haupts. konformational Pollen Allergene Nahrungsmittel Allergens Glykoproteine niedrige Dosis Aktivierung von IL4-produzierenden CD4-T-Zellen niedriges Molekulargewicht (10-70 kDa) Diffusion durch Epithel Löslichkeit Stabilität stabil geg. Hitze, Säure, Proteasen enzymatisch aktiv, Proteasen manche sind Enzyminhibitoren große Menge in NM Xia L et al. Mol Immunol 2010 Padavattan S et al. J Immunol 2009 Pedraza-Escalona M et al. Mol Immunol 2009 IgE Bindung gegen konformationale ( linearen) Epitopen korreliert mit Toleranz Entwicklung in Milch Järvinen KM et al. Allergy 2007 und Ei allergischen Kindern Vila L et al. Clin Exp Allergy 2001 wiederholte Epitoppräsentation auf Allergenoberfläche notwendig für Tan YW et al. J Biol Chem 2009 crosslinking Allergene sind Multimere Schöll I et al. J Immunol 2005 hohe Bindungsaffinität und langsame Dissoziatiosraten von IgE und Allergen Kim KE et al. Mol Immunol 1996 IgE: 10-10 bis 10-11 M Pierson L et al. J Immunol Meth 1998 IgG: 10-7 bis 10-8 M Jackola DR et al. Mol Immunol 2002 Hantusch B et al. Immunol Lett 2005 http://blog.friendseat.com/wpcontent/uploads/2010/09/Allergy-Foods.jpg http://www.umass.edu/tei/TEI/images/ UMassEnv/pollen.gif VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung IgE Affinität zu Allergen unter den höchsten biologisch Foote J et al. PNAS USA 1995 relevanten Bindungsstärke Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Morphologie der Mastzellen Mechanismen der Mastzell Aktivierung Entzündungszellen im Gewebe Signale der angeborenen und erworbenen Immunabwehr sofortige und verspätete Freisetzung von Entzündungsmediatoren • AG-Kreuzvernetzung von Oberflächen-gebund. IgE • Divalente AK gegen IgE Fc Region 7 C5a C3a • Anti-idiotypische AK http://www.bu.edu/histology/i/22602ooa.jpg 20 μm Durchmesser Eiförmige o. unregelmäßig längliche Zelle mit eiförmigen Nukleus reichlich metachromat. zytoplasmat. Granula (Metachromatische Färbung aufgrund schwefelhaltigen Proteoglykanen) cKIT (CD117) und FcεRI positiv Lokalisation/Aktivierung bestimmt Zell-Oberflächen Rezeptoren: FcγRIIa (im ruhendem Zustand) FcγRI (CD64) (wenn IFN-γ vorhanden) β2-adrenerge Rezeptor, Adenosin Rezeptor A2B, Prostaglandin E2 Rezeptor, C3a, C5a-Rezeptor, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, IFN- γR, CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, nerve growth factor R, TLRs, … • Anti- Fc Rezeptor AK • Kovalent vernetztes IgE • Lektine • Komplement (C3a, C5a) über C3aR, C5aR (CD88) • Nerve growth factor • IgG via FcγRI • TLR Liganden (zB. TLR3 dsDNA IFN-γ Produktion in Mastzellen) 7 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Effektor Funktion der Mediatoren Chemoattractants Anlockung von Neutros, • NCF Eos, Monozyten, • ECF-A Basophilen • LTB4 Aktivatoren • Histamin • PAF • Tryptase • Kininogenase Spasmogene • Histamin • PGD2 • LTC4 • LTD4 vergeformt VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Klinische Aspekte der Mastzell Aktivierung MCTC Allergen Dosis und Eintrittspforte entscheidend für klin. Reaktionen intravenös hohe Dosis Vasodil., Vaskul. Permeabilität Mikrothromben Proteolyt. Enzyme, aktiv. C3 Kinine Vasodil. Ödem • Kontraktion der glatten bronchial Mm. • Mukosales Ödem • Mukussekretion Mastzell Aktivierung Anaphylaxie neu gebildet Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung MCT subkutan Inhalation Aufnahme mit Niedrige Dosis Niedrige Dosis NM VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Erythem und Allerg. Rhinitis Quaddel Asthma Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Schmerzen Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Morphologie der Eosinphilen Zelloberflächen Rezeptoren Blut- und Gewebs-Eosinophilie Zeichen für • Wurminfektion • Allergie und Asthma, • Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen • Andere seltene Erkrankungen (zB. Hypereosinophilie Churg-Strauss Syndrom) http://student.nu.ac.th/wuth_web/ • IgG Rezeptor (FcγRII/CD32) • IgA Rezeptor (FcαRI/CD89) • Komplement Rezeptoren (CR1, CR3, CD88 für C3a und C5a) • Zytokin Rezeptoren (IL-3R, IL-5R; Rezeptoren für GM-CSF, IL-1α, IL-2, http://www.scq.ubc.ca/wpcontent/uploads/2006/07/cellsurfaceR.gif IL-4, IFN-γ, TNF-α) • Chemokin Rezeptoren (CCR1, CCR3) • Adhäsions Moleküle (very late antigen4, α2β7, siglec-8) • Leukotrien Rezeptoren (CysLT1R, CysLT2R, LTB4 Rezeptor) • PG Rezeptoren (PGD2 Typ 2 Rezeptor) • PAF Rezeptor • TLR7/8 • FcεRI Expression minimal, keine Aktivierung der Eosinophilen, unklare funktionelle Signifikanz eosinophil2.jpeg Bilobulärer Nukleus, stark verdichtetes Chromatin Angefärbt mit saurem Farbstoff Eosin 2 Granula Hauptarten: Spezifische Granula mit electron-dense core, kationische Proteine: Major basic protein MBP, eosinophil peroxidase EPO, eosinohil cationic protein ECP, eosinophil-derived neurotoxin EDN Primäre Ganula ähnlich der von anderen Granulozyten angereichert in Charcot-Lyden Kristall Protein VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Entwicklung und Aktivierung Effektor Funktion der Eosinophilen IL-5, IL-3, GM-CSF Eosinophilen Entwicklung aus CD34+ Vorläuferzellen Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren: Granula-gespeicherte kationische Proteine, neu synthetisierte Eikosanoide und Zytokine Freisetzung aus KM in Zirkulation nach IL-5 und CCL11 (eotaxin-1, via CCR3) Stimulation IL-4, IL-13 fördert Eosinophilen Einwanderung in Mukosa zur Eotaxin (CCL11, CCL26) Hinaufregulation Eosinophile chemotaktische Faktoren: PAF, LTD2, C5a, CCL5 (RANTES) http://www.tpub.com/content/medical/14 295/img/14295_284_1.jpg MBP 50% Proteine in Granula Aktivität gegen Parasiten (Würmer, Schistosoma) in Asthma: serum und BALF: MBP korreliert mit bronchialer Überempfindlichkeit EDN, ECP RNAse Aktivität toxisch gegen Parasiten und ssRNA Viren EPO 25% Proteine in Granula toxisch gegen Mikroorganismen und Wirtszellen http://www.ncbi.nlm.nih.go v/bookshelf/br.fcgi?book=i mm&part=A1233&rendert ype=figure&id=A1239 Eosinophile spielen bei Airway remodelling, AHR und Mukusproduktion wichtige Rolle 8 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Frühe Phase der Allergie Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Immunzellen der natürlichen und erworbenen Abwehr aktiv, Sekretion von Entzündungsmediato ren von Zellen im Gewebe Mediator Freisetzung Bronchokonstriktion, Vasodilatation, erhöhte vaskuläre Permeabilität, mehr Mukusproduktion Abbau von Typ III Kollagen, Verletzung der Epithelialen Zellen Bronchokonstrikition Übergang zur Spätphase: Leukozyten Recruitment Basics in Gender Medizin Basics in Gender Medizin Spätphase der Allergie Crosslinking Allergenspezif. IgE FcεRI Aggregation Mastzell Aktivierung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Galli SJ et al. Nature 2008 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Chronische allergische Entzündung Galli SJ et al. Nature 2008 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Tissue remodelling bei Asthma langer Allergen Exposition • Erhöhte Mukus Produktion, verdicktes subepithel. Gewebes • Bildung d. EMTU (epithelialmesenchymal tropic unit) • Hyperplasie der glatten Mm. • Einengung der Atemwegslumen Normaler kleiner Bronchus Galli SJ et al. Nature 2008 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Populationsstudien in der Allergie VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Galli SJ et al. Nature 2008 Schweres Asthma Mukus füllt Atemwegs Lumen Zahlreiche Gobletzellen Verdickte Lamina reticularis Viele Eos und MZ in Submukosa Mehr glatte Bronchialmuskulatur Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Epidemiologie der Allergie in Österreich 20% der österreichischen Bevölkerung entspr. 1,6 Mio. ÖsterreicherInnen Wiener Gesundheits- und Sozialsurvey: jemals Allergie: 27,6% Männer, 32,2% Frauen Allergie im letzten Jahr: 19,6% Männer, 22,4% Frauen bei Krankenuntersuchung: 20,8% Männer, 23,1% Frauen geben an allergisch zu sein Dorner T et al. WMW 2007 Mikrozensus 1999 (ganzjährige Befragung, nicht nur in Pollensaison): „Beschwerden durch Allergie“: 4,6% Männer, 5,1% Frauen Statistik Austria 2002 Schulärzte: 6-18% der Schüler und Schülerinnen Allergiker Allergische Erkrankungen betreffen alle Altersklassen, Gipfel um 30. Lj Thomas Dorner, Anita Rieder, Kitty Lawrence, Michael Kunze. Der österreichischen Allergiebericht 2006. 9 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Allergie bei Männer und Frauen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Prävalenz von allergischen Erkrankungen erhoben im Rahmen der Stellung Allergische Rhinitis Asthma Atopische Ekzem Dorner T et al. WMW 2007 Dorner T et al. WMW 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Krankenhausentlassungen mit der Diagnose „Allergie“ VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Volkswirtschaftliche Aspekte von Allergien Durch Asthma verursachte Kosten für das österreichische Gesundheitswesen 2004: € 227,7-455,4 Millionen Jährliche Asthmakosten in Europa € 18 Milliarden + €10 Milliarden durch Produktivitätsverluste; € 3 Milliarden entfallen auf Asthma im Kindesalter Medikamentenkosten: Krankenkassenkosten für System. Anthistaminika € 8,9 Millionen für Rhinologika € 4,4 Millionen für Antiobstruktiva € 71,6 Millionen Umsatz mit Antihistaminika 2004 € 64 Millionen Produktivitätsverluste (Krankenstandstage x Einkommen) durch allergische Erkrankungen 2005: € 3,6 Milliarden Stein V et al. WMW 2007 Dorner T et al. WMW 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Persönliche Lebensqualität VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gesundheitsgefühl Männer und Frauen Gesundheitsbeeinträchtigung durch Allergien im letzten Jahr Subjektives Gesundheitsgefühl 0 = schlechtmöglichstes 100 = bestmöglichstes Saisonale allergische Rhinitis Perenniale allergische Rhinitis Urtikaria Asthma Gastrointestinale Allergien Allergische Hautbeschwerden Andere Allergien sehr ziemlich etwas nicht Dorner T et al. WMW 2007 Dorner T et al. WMW 2007 10 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Österreich in internationalen Studien International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) Prävalenz von Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und Atopie in Adoleszenz, weltweit in 56 verschiedenen Ländern In Schulen als Fragebogenstudie durchgeführt Allergische Rhinitis: 6-8 Jahre: Buben 15,5%, Mädchen 11,2% 12-15 Jahre: Buben 19,7%, Mädchen 25,3% Eder W et al. WMW 1998 European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Prävalenz der Allergien in Deutschland • Erhoben im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS), Bestandteil des Gesundheitsmonitorings des Robert Koch-Instituts • von 2008 bis 2011 durchgeführt • 8152 Teilnehmer • Alter der Teilnehmer: 18 bis 79 Jahren • standardisierten, computergestützten ärztlichen Interviews Ausmaß von allergischem Asthma, asthma-ähnlichen Symptomen und allergischer Rhinitis in EU, Schweiz, Estland, Algerien, Indien, Neuseeland, Australien, USA 1500 Männer und 1500 Frauen zw. 20-44 Jahren aus jeder Region Fragebogen mit 10 Fragen Allergische Rhinitis bei 18,3% Wiener Männer und 14,4% der Wiener Frauen Popp W et al. WMW 1993 Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Prävalenz der Allergien in Deutschland Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Internationale epidemiologische Daten International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) Asthma Asher et al. Lancet 1998 and CEA 1998 European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) Heuschnupfen Burney et al. Eur Respir J 1994 Neurodermitis Rhinitis: 1,4%-28,9% Kinder 9%-42% Gesamtbevölkerung Urtikaria Kontaktekzem Asthma: 1,6%-36,8% Kinder 5%-10% Erwachsene NM-Allergie Insektengiftallergie Nahrungsmittelallergie: 6-8% Kinder 3-4% Erwachsene Allergische Erkrankungen Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Kindesalter VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Sensibilisierung bei Kindern Tot: overall; GP: mixed grass pollens; TP: tree pollens; Alt: Alternaria tenuis; SPT in 981 britischen Kindern mit 4 Jahren: Buben signifikant mehr pos. SPT (22.5% zu 16.5%, v.a. HSM, Graspollen, Hundehaare) und obstruktive Atmung Tariq SM et al. JACI 1998 <8 J. vor allem Buben betroffen von Asthma, allergischer Rhinokonjunktivitis, pos. Sensibilisierungen >8 J. vor allem Buben betroffen, aber die Zahl der sensibilisierten Mädchen steigt signifikant an Shamssain M. Pediatr Allergy Immunol 2007 Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol 2007 Ausnahme: atopische Ekzem signifikante Dominanz bei Mädchen (8,7% zu 6,1% bei Buben) Life-style Hypothese: Spielen in geschlossenen Räumen Endotoxin Exposition geringer? Butland BK et al. BMJ 1997 Mortz CG et al. Br J Dermatol 2001 Duhme H et al. Eur Respir J 1998 Weiland SK et al. Eur Respir J 1999 Möhrenschlager M et al. Br J Dermatol 2006 Jungs Mädchen Yao TC et al. Associations of age, gender, and BMI with prevalence of allergic diseases in children: PATCH study. J Asthma. 2011 Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol. 2007 Abramson M et al. Respirology 1996 Strachan DP et al. BMJ 1996 11 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Erwachsene Israelische Studie: Spezif. IgE Antiköper gegen Aero- und Nahrungsmittel Allergene signifikant erhöht in Frauen über 21 Jahre gegenüber Männer Kornizky Y et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 Schwere Nahrungsmittelallergie in Norwegen Ratio Frauen:Männer 60:40 ab Adoleszenz Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004 In US 75% der hospitalisierten erwachsenen Patienten mit Asthma sind Frauen Skobeloff EM et al JAMA 1992 Anaphylaktische Reaktionen in australischen Notaufnahme Ratio Frauen:Männer 3:2 Brown AF et al. JACI 2001 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gender und Atopisches Ekzem Widersprüchliche epidemiologische Daten: • Männliche Dominanz in der Kindheit… Moore MM et al. Pediatrics 2004 Böhme M et al. Acta Derm Venerol 2001 Smidesang I et al. Pediatr. Dermatol 2008 Driven-Meijer PC et al. Br. J Dermatol 2008 … und weibliche Dominanz ab der Adoleszenz Stender M et al. World Health Oragnization 1999 Leynaert B et al. JACI 2004 Saeki H et al. J Dermatol 2006 Zar HJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2007 Lee YL et al. Clin Exp Allergy 2007 Harrop J et al. Clin Exp Allergy 2007 • Weibliche Dominanz auch in Kindheit (vor allem intrinsisches AE) Kusel MM et al. JACI 2005 Möhrenschlager M et al. Br. J Dermatol 2006 • Keine Gender-Unterschiede (in Kindheit) Wadonda-Kabondo N et al. Br J Dermatol 2003 Purvis DJ et al. Br. J Dermatol 2005 Halkjaer LB et al. Arch Dermatol 2006 Peroni DG et al. Br. J dermatol 2008 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gender und allergische Rhinokonjunktivitis Männliches Geschlecht signifikanter Risikofaktor für Rhinitis in: • Vorschulkindern Peroni DG et al. Clin Exp Allergy 2003 • Schulkindern Lima RG et al, Clincs 2007 Erhöhte Inzidenz im Alter zwischen 16-32 Jahren bei Männern (13,4/1000 Personen-Jahre) gegenüber Frauen (11,4/1000 PersonenJahre), bei beiden Geschlechtern höchste Inzidenz zw. 17-22 Jahren Huurre TM et al. J Asthma 2004 Bei Frauen schwerere psychosoziale Effekte wie soziale Verlegenheit und Depression bei allergischer und nicht-allergischer Rhinitis Rydén O et al. Allergy 2004 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gender und Nahrungsmittelallergien Insektengiftallergie Fragebogenstudien: signifikant mehr Frauen als Männer berichten selbstdiagnostizierte Nahrungsmittelallergien Keine Genderunterschiede in Kindern zw. 6 J.-13,5 J. bei pos. SPT Marklund B et al. Health Qual Life Outcomes 2004 DunnGalvin A et al. Allergy 2006 Asthma und Nahrungsmittelallergie: Prävalenz höher in Buben vor Pubertät, nachher inverse Ratio Becklake MR et al. Thorax 1999 Keine Gender Unterschiede in Schulkinder in Frankreich und England Rancé F et al. Pediatric Allergy Immunol 1999 Clark AT et al Allergy 2007 Ab Adoleszenz: Frauen:Männer = 60:40 Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004 Population-basierte Studie: NM Allergie/ Intoleranz: Frauen: 27,5%, Männer 14% Schäfer T et al. Allergy 2001 Novembre E et al. Clin Exp Allergy 1998 In Schweden: pos. Korrelation einer Biene/Wespe Sensibilisierung mit Atopie, männl. Geschlecht, Alter Björnsson E et al. Allergy 1995 Ländliche Gegenden im östlichen Spanien und Türkei: Keine GenderUnterschiede bezüglich Schwere der Reaktion Fernandez J et al. Clin Exp Allergy 2005 Kalyoncu AF et al. Ann Allergy Asthma immunol 1997 Weibliche Patienten haben öfter Nebenwirkungen bei Biene/Wespe Immuntherapie Youlten LJ et al. Clin Exp Allergy 1995 NM-assoziierte, Trainings-induzierte Anaphylaxie: va. Frauen zw. 15-35 Jahre Sampson HA et al. JACI 2004 12 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Medikamentenallergie Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gender und anaphylaktische Reaktionen Häufigste Anaphylaxie-Auslöser während Anästhesie: Muskelrelaxantien (>50%), Antibiotika, Latex Signifikante weibliche Dominanz bei Reaktionen Patienten einer australischen Notfallaufnahme im Jahr 1998/99: 162 akute allergische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2 142 anapylaktische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2 Mertes PM et al. Anesthesiology 2003 Brown AF et al. JACI 2001 In Norwegen: Frauen: 71% der Fälle IgE-mediiert, in 93,2% der Fälle Muskelrelaxantien als Auslöser Populations-basierte Evaluierung der Todesfälle aufgrund von Anaphylaxie 1996-2005 in Florida: Anzahl Männer zu Frauen 42:42 Harboe T et al. Anesthesiology 2005 Simon MR, Mulla ZD. Allergy 2008 Bei Penicillinallergie: weibliche Dominanz Verschreibung von Epinephrin Autoinjektor als Surrogat für anaphylaktische Reaktionen in Singapore 1999-2004: Männliches Geschlecht signifikanter Tham EH et al. Allergy Asthma Proc 2008 Risikofaktor Romano A et al. Allergy 1997 ICSSA study group. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003 Zw. 1999 und 2001 in US: 60% der Patienten mit tödlichen Röntgenkontrastmittel-Reaktionen weiblich Wysowski DK et al. Am J Roentgenol 2006 Akute allergische Reaktionen auf iv. Kontrastmittel mit Gadolinium: 63% der Erwachsenen und 83% der pädiatrischen Patienten weiblich Dillman JR et al. Am J Roentgenol 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechtsunterschiede in der AsthmaPrävalenz Asthma Prävalenz Anstieg US 1982-1992: CDC. Morb. Mortal. Wkly Rep 1995 M: 29%, F: 82% 1977: 10 Jahre: M:W=3:1, 30-40Jahre: M:W=1:1,6 Wormald PJ. J Hyg 1977 ECRHS Studie (18000 Pat., 16 Ländern): 5-10 Jahre M:W=1:0,56 40 Jahre M:W=1:5,91 Keine regionalen Unterschiede! Choi IS. AAIR 2011 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Unterschiede im Studienaufbau Probleme der Vergleichbarkeit der Studien durch • Unterschiedlichen Aufbau • Unterschiedliche Parametererhebung • Unterschiedliche Zeitpunkte • Unterschiedliche Kohorten verglichen De Marco R et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 2007: 260.000 Patienten des General Practice Research Database: Prävalenz mit 5 Jahren: M: 9.8/100 Patienten, W:7,3/100 Patienten Prävalenz mit 15 Jahren: M: 6.7/100 Patienten, W:6,7/100 Patienten Prävalenz mit 25 Jahren: M: 2.9/100 Patienten, W:3,6/100 Patienten Prävalenz mit 55 Jahren: M: 2.3/100 Patienten, W:3,2/100 Patienten http://www.teaching-learning.eu/aktuelles/einzelansicht/article/ectsgrades-hilfsmittel-zur-besseren-vergleichbarkeit-von-noten.html Osman M et al. Prim Care Respir J 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Psychogene Faktoren beeinflussen das Empfinden von Asthma • • • • • • VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Arztgespräch 165 erwachsene Asthma-Patientinnen Mildes bis schweres persistierendes Asthma Spirometrische Tests Dyspnoe erhoben mit Borg-Skala Assessment des psychologischen Gesundheit mittels Goldberg 28-item General Health Questionnaire (GHQ-28) Lügen-Skala vom Eysenck Personality Questionnaire. Es gibt eine positive Korrelation zwischen Dyspnoe und der Tendenz zu lügen bei Frauen, eine negative bei Männern. Weibliche Dominanz im Berichten von klinischen Symptomen im Arztgespräch Benyamini Y et al. Psychosom Med 2000 Nowobilski R et al. Gender gap in psychogenic factors may affect perception of asthma symptoms. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(3):193-8. 13 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Soziokultureller Hintergrund der Genderunterschiede Allergische Kontaktekzem auf Nickel, Kobalt und Kosmetika häufiger in Frauen aufgrund des erhöhten Kontakts Fors R et al. Contact Dermatitis 2008 Warshaw EM et al. J Am Acad Dermatol 2009 Handekzem bei Frauen häufiger irritative Kontaktdermatitis, bei Männern häufiger allergische Kontaktdermatitis Diepgen TL et al. Br J Dermatol 2009 Männliche Dominanz bei Haut- und systemischen Infektionen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderunterschiede in Struktur und Funktion der Haut hinsichtlich Allergien Männern: dickere Dermis und mehr Kollagen; Männer: graduelle Abnahme der Hautdicke zwischen 12 und 93 Jahren Frauen: konstant bis in die 5. Dekade, anschließend Abnahme Tur E. Clin Dermatol 1997 Giacomoni PU et al. J Dermatol Sci 2006 Frauen: Größere Empfindlichkeit für kleine Temperaturveränderungen und Schmerzreize durch Hitze, Kälte, Stiche; stärkere Schmerzempfindlichkeit und –Wahrnehmung Genderbias bei Schmerzerkennung und zentralen Gazerani P et al. Pain 2006 Verarbeitung Henderson LA et al. Neuroimage 2008 Allerding: größere Schmerztoleranz auf Verhaltensebene wie auch auf physiologischer Ebene bei Frauen Lamagni TL et al. Epidemiol Infect 2001 Assi MA et al. Medicine 2007 und viele mehr! Garofalo et al. Pain Pract 2006 Signifikate Unterschiede im Pruritus-induzierten Kratzverhalten bei weibl. Green AD et al. Pain 2006 Mäusen im Tiermodell VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Geschlechts- und Gendereinflüsse auf die Immunantwort VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Das X Chromosom und Immunkompetenz Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Biologische Unterschiede über Geschlechtshormone VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Der Einfluss von Östrogen auf die Immunkompetenz http://www.xonk.de/biologie/studium/zoologie/themen/sexualhormone/ Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008 14 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogen Östrogenrezeptoren Steroidhormon, durch Aromatase aus Androgenen hergestellt 2 verschiedene Formen: ERα und ERβ, von versch. Genen codiert, Hormon-aktivierte Rezeptoren bilden (Homo- oder Hetero-)Dimere Sowohl nukleäre, wie auch membranäre/ zytoplasmatische Expression Wichtigsten weiblichen SteroidSexualhormone aus der Klasse der Hauptproduktionsort: Ovarien, Follikel, Gelbkörper, geringerer Anteil NNR, in Schwangerschaft auch in Plazenta Auch Männer produzieren im Hoden zu geringen Anteil Östrogene + Umwandlung Testosteron durch Fettgewebsaromatase Wirkung: Eizellreifung, Epiphysenfugenschluss (bei Mangel: Osteoporose), stimuliert Immunsystem, erhöht im Hirn die Hörleistung, essentiell für Speichern von Gedächtnisinhalten von Geräuschen und Sprache VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gewebeverteilung: ERα: Endometrium, ovariale Stromazellen, Hypothalamus, Brust-krebszellen, geringer Expression auf vielen Immunzellen ERβ: Niere, Hirn, Knochen, Herz, Lunge, intestinale http://www.cancer.gov/cancertopics/under standingcancer/estrogenreceptors/page4 Mukosa, Prostata, Endothelzellen Versch. Affinität der Liganden zu α- und β- Isoform Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert Transkiption Nicht-genomische Wirkung: Schnelle Aktivierung der Zellen durch Östrogene (über z.B. G-Proteine, Tyrosin Kinasen,…) VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Androgene Androgenrezptor Sexualhormone mit virilisierender Wirkung über Androgenrezeptoren NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4) Große Ähnlichkeit mit Progesteronrezeptor, Blockierung durch hohe Dosen Progestin Bildungsort: Mann: Leydig-Zellen des Hodens, NNR; Frau Ovarien, NNR 2 Isoformen: Zu den Androgenen gehören: Testosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion, Androstendiol, Androsteron, Dihydrotestosteron (DHT) Androgenfunktion: Entwicklung des männlichen Phänotyps und der männlichen Gonaden, Spermiogenese, Hemmung der Fettablagerung (Hemmung der Signaltransduktion in Adipozyten), Vergrößerung der Skelettmuskelzellen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung AR-A (N-Terminal truncated) AR-B (gesamte Länge) Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert Transkiption Nicht-genomische Wirkung: Interaktion mit Proteinen der Signaltransduktion, Auswirkung auf Ionentransport, indirekte Wirkung auf Transkription durch Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Progesteron Immunologische Fakten Steroidhormon, aus Cholesterin synthetisiert Basisstruktur der synthetisch hergestellten Gestagenen Frauen: Corpus luteum, Plazenta, NNR Männer: Gonaden, NNR Umbau in Gonadenzellen zu Androgenen und Östrogenen Expression (auch membranär) von Östrogenrezeptoren auf Leukozyten und Entzündungszellen wie dendritische Zellen, Makrophagen, BVorläuferzellen, B- und T-Zellen, Neutrophile, Mastzellen, sowie auf Smithson G et al. J Immunol 1995 Thymozyten und nicht-hämatopoetischen KM-Zellen Stimson WH. Scand J Immunol 1988 Wirkung: über intrazellulären Progesteronrezeptor, potenter Antagonist der Mineralocorticoidrezeptors (Affinität höher als Aldosteron, Cortison und Corticosteroide), physiologische Wirkung durch Östrogen amplifizierit Effekt: Uterusschleimhaut: Vorbereitung auf Einnistung, während Einnistung und Gestation: mütterliches Immunsystem unterdrückt, verringerte Kontraktilität der Uterusmuskulatur, Vorstufe des Neurosteroids Allopregnanolon: Synapsenfunktion, neuroprotektiv, Myeliniserung, verbesserte der Merk- und kognitive Fähigkeit Regulierung apoptotischer Gene, antiinflammatorisch, reguliert die Immunantwort Igarashi H et al. PNAS USA 2001 ERα in Basallevels auf unstimulierten Zellen, erhöhte Werte nach Stimulation Stygar D et al. Clin Endocrinol 2006 durch Östrogen Inui A et al. Clin Rheumatol 2007 Einfluss auf Funktion und Reifung, Zytokinproduktion, Zytokinrezeptor ML. Current drug targets 2004 Expression, Aktivierung der Effektorzellen Salem Karpuzoglu E, Zouali M. Clin Rev Allergy 2009 Östrogene wirken als Immunmodulatoren (unterdrücken T Zell Effektorfunktion, erhöhen Th2 Funktion und AK Produktion Frauen stärker AK-Antwort Auch Androgenrezeptoren auf Leukozyten und Entzündungszellen 15 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Immunologische Fakten - Mausstudien Lupus: erhöhte AK-Spiegel durch erhöhte Östrogen oder Prolaktin Spiegel Überleben und Aktivierung von autoreaktiven B Zellen Grimaldi CM. Curr Opin Rheumatol 2006 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Östrogene und B-Zellen B-Zellen exprimieren sowohl ERα und ERβ, viel ERβ weniger ERα Funktion der beiden Rezeptoren unklar Vermutung, dass Expression die Funktion beeinflusst Phiel KL et al. Immunol Lett 2005 Carlsten H et al. Cell Immunol 1992 Fehlendem ERα Entwicklung von Auto-AK und Glomerulonephritis Shim GJ et al. PNAS USA 2004 Lupusmodell in ERα KO: signifikante Attenuierung der Erkrankung Bynote KK et al. Genes Immun 2008 und verlängertes Überleben Svenson JL et al. Clin Immunol 2008 Ovarektomierte oder Östrogen-Antagonist behandelte Mäuse Allergie Riffo-Vasquez Y et al. CEA 2007 mit vermind. IL5-abhängige Eosinophilie Männliche Mäuse : mehr CD4+/CD25+ T Zellen Asthmamodell schwer zu etablieren; weniger Allergen-spezif. IgE, IL-4, IL-13, CD4+ T Zellen, BZellen und Eosinophile als weibliche Mäuse Melgert BN et al. Clin Exp Allerg 2005 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung http://www.roche.com/de/ med-cor-2010-06-17 Östrogene sind entscheidend für Lymphopoese: In vitro: Lymphozytenvorläufer neg. Regulation durch Östrogen In vivo: In Schwangerschaft Reduktion der Lymphozyten Kouro T et al. Blood 2001 Medina KL et al. J Exp Med 1993 Östrogen-mediierte Inhibition der B-Zell Expansion durch ERSmithson G et al. J Immunol 1998 Antagonisten blockiert ERα entscheidend für die Regulation der B-Zell Anzahl Stimulation der Immunglobulin-Produktion allein durch ERα reguliert Thurmond TS et al. Endocrinology 2000 Erlandsson MC et al. Immunology 2003 Progesteron hat Asthma exazerbierenden Effekt, verstärkt durch Rauchen Mitchell VL et al. CEA 2007. VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogen und T-Zellen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogen- und Progesteronwirkung auf T-Zell Antwort während des Zyklus Weniger bekannt; niedrige Expression von gleichen Mengen ERα und ERβ Phiel KL et al. Immunol Lett 2005 Östrogen scheint Rolle im Thymus und in der frühen T-Zell-Entwicklung zu spielen, kann ERα abhängig zu Thymus Atrophie führen OkashaSA et al. Toxicology 2001 Staples JE et al. J Immunol 1999 Niedrige Östrogen Dosen fördern eine Th1 Antwort, hohe Dosen eine Th2 Antwort in Schwangerschaft ist Th2 Antwort Maret A et al. Eur J Immunol 2003 Schutz vor Abortus Deply L et al. J Immunol 2005 Stimulation der Produktion von T regs (erhöhte Expression von Fox p3 und IL10 Genen) wahrscheinlich über ERα Tai P et al. J Cell Physiol 2008 Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Regulatorische T-Zellen im weibl. Zyklus Tregs Tregs VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogene und dendritische Zellen Sowohl ERα wie auch ERβ auf den meisten APCs (Makrophagen, Monozyten, DCs, DC-Vorläufer) Verschiedene Östrogen-Spiegel beeinflussen Anzahl und Funktion der APC Mao A et al. J Immunol 2005 Verteilung von ERα und ERβ auf DCs entscheidend für Expression von Co-stimulatorischen Molekülen, MHC und Antigen-Internalisation Komi J et al. Blood 2000 Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012 Tregs relevante Rolle bei der Erhaltung der immunologischen Toleranz während Schwangerschaft und Verhinderung der Autoimmunität Östrogen-abhängige Expansion des CD4+CD25+ Kompartments und Treg Proliferation Treg Expansion in follikulären Phase Spitzenwerte präovulatorisch signifikanter Abfall in lutealen Phase Campell DJ et al. Nature Rev Immunol 2011 Östrogen fördert DC Differenzierung im KM Paharkova-Vatchkova V et al J Immunol 2004 http://idw-online.de/de/news122792 Prieto GA et al. Immunology 2006 Arruvito L et al. J Immunol 2007 16 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogen und Makrophagen Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogenrezeptoren auf Mastzellen Steroid-Sexualhormone beeinflussen wie Chemokine und Zytokine die Makrophagen und Monozyten Funktion Bouman A et al. Hum Reprod Updat 2005 Mastzellen des respiratorischen und gastrointestinalen Epithels exprimieren Zhao XJ et al. Thorax 2001 ERα und ERβ Nicovani S et al. Biocell 2002 Jiang YA et al. World J Gastroenterol 2002 Harnish DC et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004 TNFα und IL-1β Spiegel abhängig von Menstruationszyklus (vermehrt in lutealer Phase) Östrogenbehandlung Stimulierung von Mediatorfreisetzung aus Mastzellen Bouman A et al. Fertil Steril 2001 Brannstrom M et al. Reprod Biol 1999 Cannon JG etal. Science 1985 Klinik hereditäres Angioödem ERs exprimiert auf Monozyten, Östrogen-Antwort und die Expression von ERα und ERβ abhängig von Differenzierungsstadium Binkley KE et al. Transfus Apher Sci 2003 Östrogenrezeptorpolymorphismus Überempfindlichkeit bei weibl. Dijkstra A et al. JACI 2006 Asthmatiker http://www.nuvomanufacturing.de/wundheilu ng/informationen.html Mor G et al. J Immunol 2003 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Östrogene haben priming effect auf Histaminfreisetzung bei AllergenNarita S et al Environ Health Perspect 2007 induzierter IgE Quervernetzung Zaitsu M et al. Mol Immun 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Östrogeneffekt auf Mastzellen Definition von Endokrine Disruptoren Inkubation von Mastzellen mit 17-β Östradiol bei IgE Kreuzvenetzung verstärkten Ca2+ Influx Effektorphase der Allergie Mediator Freisetzung threshold levels erniedrigt Endokrin aktive Substanzen sind Stoffe die auf die normale Hormontätigkeit Einfluss nehmen Allergen Beeinträchtigungen: endokrine Disuptoren http://www.babybfree.de/bpa.php Bei endogenen oder exogenen Östrogenen IgE 17-beta Östradiol Ca2+ Östrogen-Rezeptor alpha Menschen und Tiere Vielzahl von endokrin wirksamen Stoffen ausgesetzt Beispiele: Phytoöstrogene in Soja Pestizide, Dioxine, Polychlorierte Biphenyle Substanzen in Lebensmittelkontaktmaterialien wie Bisphenol A hormonell wirksame Medikamente in oralen Kontrazeptiva oder Schilddrüsenhormon-Ersatzpräparaten http://www.efsa.europa.eu/de/topics/topic/eas.htm Mastzell-Mediatoren β-Hexosaminidase, Leukotrien C4 Regelung mit Verboten für bestimmte Phtalate in EU seit 2000 Bergé A et al. Environ Sci Pollut Res 2013 Narita S et al Environ Health Perspect 2007 Zaitsu M et al. Mol Immun 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Einfluss von Östrogenmimetika auf das Immunsystem Einfluss von Östrogen-ähnlichen Substanzen in Umwelt und Nahrung auf Immunsystem und Entwicklung von Erkrankungen zu beachten! Viele Umweltschadstoffe Östrogen-ähnliche Aktivität Newbold RR et al. Endocrinology 2006, Wozniak AL et al. Environ Health Perspect 2005 Synthetische Östrogene (z.B. Beta-Hexachlorcyclohexan, Polychlorinierte Bisphenyle, o,p,p‘-DDT, 4- Nonylphenol) und Phytoöstrogene (z.B. Isoflavon) stabiler, akkumulieren im Gewebe In niedrigen Konzentrationen: schnelle und teilweise Degranulation von Mastzellen Narita S et al. Environ Health Perspect 2007 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Umwelt-Toxine aktivieren Mastzellen ähnlich wie Östrogene Dioxine, DDT, Dichlorodiphenylethylen (DDE), Hexachloro-Cyclohexan, Polychlorierte Biphenyle (PCBs), Alkylphenole und Derivative (Nonylphenol, Octylphenol, Bisphenol A). Dieldrin Endosulfan Nonylphenol Umweltöstrogene kombiniert mit 17β- Östradiol additiven Effekt auf Mastzelldegranulation, aber unterschiedliche Einflüsse auf Östrogen-Effekte selbst (Mimick, Blockierung, Beendigung) Tapiero H et al. Biomed Pharmacother 2002 Narita S et al. Environ Health Perspect 2007 17 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Wirkung von (Xeno)-Östrogenen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Umweltbelastung mit Phthalaten • auf Proteasen aus Magenzellen über Östrogenrezeptoren (ERα) • auf Dendritische Zellen und Tregs im Gastrointestinaltrakt Th1-Th2 Polarisierung • auf Enterozyten und ihre Barrierefunktion Campbell-Thompson et al. Journal of Endocrinology 2001 Guo TL. J Immunotoxicol 2008 Perrier et al. Clin Exp Allergy 2010 Ubiquitär als Umweltschadstoffe in allen Kompartimenten zu finden In Europa vor allem frühere Verschmutzung entscheidend Belastung in China nimmt stark zu Bergé A et al. Environ Sci Pollut Res 2013 Brandtzaeg P. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Endokrine Disruptoren: Risiko oder nicht? VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Und die Männer? Zusammenhang endokrine Disruptoren und Infertilität, HormonSeidman DS et al. Fert Steril 2009 Überempfindlichkeit O‘Connor JC et al Pure Appl Chem 2003 Okada H et al. Environ Health Perspect 2008 Benachour N et al. 2009 Dolinoy DC et al. Proc Nat Acad Sci USA 2007 Marques-Pinto A et al. Endocrine Connect 2013 Entsprechende Risiko-Bewertung von Chemikalien, die als endokrine Disruptoren wirken Testai E et al. Toxicol 2013 Gesundheitsrisiko durch niedrige Konzentration von exogenen chemischen Substanzen mit schwacher Hormonwirksamkeit ist nicht-beweisen und unwahrscheinlich Nohynek GJ et al. Toxicol Lett 2013 Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Androgen-Einfluss auf Immunantwort Bis jetzt weniger klar definiert, eher immunsuppressive Effekte: • Reduzierte Lymphozyten-Proliferation • Inhibierung der Synthese von Pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNFα und NO-Synthase • Suppression der Synthese von proinflammatorischen Signalweg Komponenten wie NF-κB und p38 MAP kinase • Erhöhte Synthese von anti-entzündlichen Zytokinen wie IL10 • Reduzierte Leukotrien Biosynthese in stimulierten PBMCs oder Neutrophilen von Männlichen Spendern VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Allergische Krankheitsbilder Mit Gender-Einfluss Choudhry MA et al. Injury. 2007 Immunsuppressive UV Dosis bei Männern 3x niedriger in einem humanen experimentellen Modell Damian DL et al. J Invest Dermatol. 2008 18 21.01.2015 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Genderaspekte bei allergischem Asthma Menstruationszyklus und Asthma Zusammenhang zw. Menstruation, Schwangerschaft, Hormontherapie und Schweregrad der allergischen Reaktionen Während Menstruationszyklus verändert: - SPT auf Allergene - ausgeatmete NO-Spiegel - Adenosin-AHR Kalogeromitros D et al. CEA 1995 KS et al. AJRCCM 2997 - Metacholin-AHR Tan Mandhane PJ et al. Chest 2009 40% der asthmatischen Frauen: prä- und perimenstruelles Asthma Vrieze A et al. JACI 2003 erster Bericht 1938 Hormoneinflüsse auf glatte Muskulatur und βCiray M et al Presse Med 1938 adrenerge Rezeptorfunktion Balzano G et al. Allergy 2001 Vrieze A et al. JACI 2003 Asthma und Heuschnupfen assoziiert mit unregelmäßiger Menstruation, ohne Einfluss durch antiallergische Medikation Svanes C et al. Thorax 2005 Prämenstruelle Asthma-Exazerbation ist assoziiert mit Eosinophilie Siroux V et al. JACI 2004 Dratva J et al. JACI 2010 Progesteron und Östrogen erhöhen IL4, PG et al. Immunology 1987 total IgE Spiegel Holt Hamano N et al. Acta Otolaryngol 1998 Mitchell Vl et al. CEA 2007 Allerdings: Progesteron inhibiert MZ-Histamin release , Östrogen induziert T-regs Vasiadi M et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2006, Tai P et al. J Cell Physiol 2008, van der Berge M et al. CEA 2009 Prämenstruelle Asthmaexazerbation 59,6% jeden 2. Zyklus 22,3% jeden Zyklus Assoziation zwischen NFA (near-fatal asthma) und Menstruation Lenoir RJ. Anaesthesia 1987 Skobeloff EM et al. Arch Intern Med 1996 Pereira Vega A et al. Eur Respir J 2010 Bessere Patientinnenschulung und Martinez-Moragon E et al. JACI 2004; -Information sowie weitere Studien dringend notwenig! Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Menstruationszyklus und NFA-Besuch aufgrund von akutem Asthma Fast 50% der NFA-Besuche wegen Asthmaanfall bei weiblichen Patienten Skobeloff EM et al. Arch Intern Med 1996 während Menstruation Basics in Gender Medizin 288 Frauen eingeschlossen: 33% vor Ovulation (Tag 5-11) 25% während Ovulation 21% nach Ovulation 21% perimenstrual Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Orale Kontrazeptiva Nebenwirkungen: - Thromboserisiko, Insultrisiko - Verstärkung der Allergie (Total-IgE erhöht unabhängig von Alter und Rauchen) MARC Studie (Multicenter Airway Research Collaboration) 1997-1998 932 Patienten mit akutem Asthma, Schwanger und Patienten mit Hormontherapie ausgeschlossen Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Siroux V et al. JACI 2004 Bei gesunden Frauen: orale Kontrazeptiva obstruktive Atmung Salam MT et al. JACI 2004 Allerdings: - Keine zyklusabhängige Veränderung der SPT, AHR, NO-Spiegel Tan KS et al. AJCCM 1997, Dratva J et al. JACI 2010 - Asthmarisiko sinkt um 7% pro Jahr unter oralen Kontrazeptiva Jenkins MA et al. CEA 2006 Bei Patientinnen mit perimenstruellem Asthma orale Kontrazeptiva als Therapieoption Tan KS et al. AJCCM 1997 van den Berge M et al. CEA 2009 Dratva J et al. JACI 2010 Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 From: Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Menopause und Asthma Schwangerschaft und Asthma Fragebogen Studie: 8588 Antworten 2206 Frauen zw. 46–54 Jahren in Studie eingeschlossen Atemfunktion mechanisch eingeschränkt: Untersuchung des Zusammenhangs zw. HRT, BMI, Asthmarisiko -Hoher BMI hohes Asthmarisiko - Niedriger BMI protektiv gegen Asthma - HRT erhöht Risiko für Asthma, spastische Atmung, Heuschnupfen auch in Frauen mit niedrigen BMI Hendler I et al. Obstet Gynecol 2006 Gomez Real F. et al. Thorax 2006. Asthmarisiko durch HRT um das 2,29-fache erhöht Barr RG et al. Arch intern Med 2004 abdominelle Volumen thorakales Volumen Hyperventilation in 60-70% der Schwangerschaften behinderte Nasenatmung 22-70% der Schwangerschaften Ca. 33% der Patientinnen Verbesserung des Asthma in Schwangerschaft, bei 33% Verschlechterung, v.a. bei schwerem Juniper EF et al. 1993 Asthma Gluck JC et al. Ann Allergy 1976 Betrifft 3-8% Schwangerschaften in USA davon 9 – 11 % Hospitalisierung Häufig im 2. Trimester Schatz M. JACI 1999 19 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Asthmatherapie in der Schwangerschaft Genderaspekte der Asthmatherapie Asthmaexazerbation in der Schwangerschaft ist assoziiert mit: bedeutende Geschlechtsunterschiede bei Asthma Annahme Anti-Asthma Medikation bei beiden Geschlechtern verschiedene Effizienz Montelukast besser wirksam bei Mädchen zw. 6-17 J. als Jungen, bei Buben zw. 2-5 Jahren sogar Verschlechterung • mütterliche Komplikationen (Eklampsie, vorzeitige Wehen) • kindliche Komplikationen (Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, Bronchiolitis) Alle Patienten mit mehr als mildem intermittierendem Asthma: Ausreichende Behandlung mit Kurzzeittherapie (inhalative β2 Agonisten) und Langzeittherapie mit tägliche Cortikosteroiden entscheiden für Gesundheit von Mutter und Kind Luskin AT. JACI 1999 Hanania & Belfort. Crit. Care Med. 33, 2005. Dewyea et al, Allergy Asthma Proc. 26, 2005 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Szefler SJ et al. JACI 2005 Johnston NW al. Pediatrics 2007 Theophyllin männliche Kinder höhere Clearance, niedrigeres Ansprechen bei Asthma Exazerbation, aber bessere Asthmakontrolle Igarashi T et al. Biol Pharm Bull 2009 Sunderberg R et al. Respir Med 2010 Hermosa JL et al. J Asthma. 2010 Perimenstruellen Asthma: orale Kontrazeptive DHEA (schwaches Androgen, Testosteron und Östrogenvorläufer) korreliert signifikant mit IFN-γ sekretierenden Zellen, verminderte Serumspiegel bei Asthmapatienten und AE inhalative Gabe? (bei SLE signifikante Reduktion von Steroidbedarf, NW.: milde Akne) inhibiert die AHR, Atemwegs-Eosinophilie, TNF-α Produktion, Neutrophile Reviewed in: Choi IS et al. AAIR 2001 Entzündung VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Sexualhormone und chronische Urtikaria Menstruationszyklus und chronische Urtikaria Ätiologie der chron. Urtikaria häufig unklar chron. idiopath. Urtikaria, in über 33% Autoimmungeschehen Hide M et al. N Engl J Med 1993 vermutet Tong LJ et al. JACI 1997 Verschlechterung vor Menstruation, jedoch Mechanismus nicht bekannt Theorie: Änderungen des Neuro-endokrinen Immunsystems aufgrund von Stress und anderen Faktoren Bertinotti et al. Scand J Rheumatol 2002 Häufige Assoziation mit Autoimmun-Thyroiditis Höher Expression des CTRH- Rezeptors 1 in Haut von Aversano M et al. Allergy 2005 Patienten mit Chron. Urtikaria Papadopoulou N et al. J Invest Dermatol 2005 Sexualhormonfluktuation iR. des Zyklus, Schwangerschaft, K et al. AM J Med 2003 Menopause, HRT HAE Attacke Bork Agostoni A et al. JACI 2004 Visy B et al. Clin Endocrinol 2004 Chron. Urtikaria 2x häufiger bei Frauen als bei Männern Greaves MW . N Engl J Med 1995 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Gibbs CJ et al. Thorax 1984, Beynon HLC et al. Lancet 1988, Kemmett D. Br J Dermatol 1989 Östrogen-induzierte Urtikaria/Östrogen-Dermatitis: zyklische Exazerbation (Papulovesikuläre Eruptionen, Urtikaria, Ekzem, u./od. generalisierter Pruritus), pos. intradermalen Hauttest auf Östrogen Verlauf: täglich, ohne Remission, prämenstruelle Peaks Shelley WB et al. J Am Acad Dermatol 1995 CD1a-pos. Langerhanszellen und DCs aktiviert in Hautläsionen DCmediierte Immunantwort Yotsumoto S et al. Dermatology 2003 Hormonstatus: Hyperandrogener Status, Serum Progesteron signif. erniedrigt, Prolaktin oder DHEA-S nicht verändert Leylek OA et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997 Behandlung: Antiöstrogentherapie (Tamoxifen), Eliminierung einer oralen Östrogentherapie, Progestin und Progesteron-Therapie Shelley WB et al. J Am Acad Dermatol 1995, Yotsumoto S et al. Dermatology 2003, Rendall K et al. Arch Dermatol 2005 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Progesteron und chronische Urtikaria Veränderte Sexualhormon-Spiegel Autoimmun Progesteron-Dermatitis: zyklische prämenstruelle Exazerbation von Urtikaria und Angioödem Wahrscheinlich Auto-allergische Reaktion auf Progesteron (Hauttest pos., in manchen Pat. Progesteron-Auto-AK) teilweise Entstehung nach Hormontherapie (Kreuzreaktion des synthetischen Progesterons), teils Entstehung oder Verschlechterung AJ et al. J Am Acad Dermatol 1995, Vasconcelos C et al. während Schwangerschaft Herzberg Gynecol Endocrinol 2000, Stephens CJ et al. Br J Dermatol 1989 Bei chon. Urtikaria Pat. Serum Konz. DHEA-S signifikant erniedrigt Unabhängig von Geschlecht und ASST Ergebnis Diagnose: intradermale Hauttesung oder intramuskuläre od. orale Challenge Therapie: Ovulationshemmer (postovulatorische Progesteronanstieg Moghadam BK et al. OSOMOPORE 1998 unterdrückt) Ursache: psychologischer Distress? Hypothese: Durch Defizienz der immunmodulatorischen und antientzündlichen Substanz Rolle in Urtikaria-Pathogenese Dehydroepiandrosteron (-Sulfat) – DHEA, DHEA-S: Produziert in NNR Umwandlung in andere Hormone wie Östrogen, Testosteron Moduliert endokrine und Immunfunktion Bei einigen Autoimmunerkrankungen zu beobachten Reviewed in: Kasperska-Zajac A et al. J Dermatol Sci 2008 Chronic cyclic progesterone-responsive urticaria: Beginn nach Menses, keine Beschwerden Postovulatorisch bei Progesteronanstieg Therapie: Medroxy-Progesteron oral Mittman RJ et al. JACI 1989 20 21.01.2015 VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Hormonelle Kontrazeption - HRT Einfluss von hormoneller Kontrazeption und HAE gut dokumentiert, erworbene C1-INH Defizienz unter HRT Niedriger C1-INH Plasmaspiegel unter oraler Kontrazeption Agostoni A et al. JACI 2004, Yip J et al. Austral J Dermatol 1992, Mechanismus unklar Visy B et al. Clin Endokrinol 2004, Kumar MA et al. Indian J Med Sci 2005 Sonnenurktikaria: Assoziation mit Progesteronkomponenten (Levonorgestrel, Ethynodiol-Diacetat) Auftreten schwerer Urtikaria auch nach Implantation subdermaler Kontrazeptiva mit Normegestrel und Levonorgestrel Morison WL. PPP 2003, Arowojolu AO et al. AJMMS 2003 Hypothese: hormonelle Kontrazeptiva beteiligt an Ätiologie von Angioödem und Urtikaria Andre F et al Toxicology 2003 Allerdings: Andere Studien sehen keinen Zusammenhang VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Chron. Urtikaria in Menopause und Schwangerschaft Peak der chron. Urtikaria zw. 11-40 Jahren, dann Abfall der Prävalenz Theorie: fehlende endogene Sexualhormon-Fluktuationen während Menopause Humphreys F et al. Br J Dermatol 1998 In Schwangerschaft: teilweise Verbesserung, teilweise Verschlechterung Im 3. Trimester: PUPPP pruric urticarial papules and plaques of pregnancy Schatz M et al. Clin Perinatol 1997 Brzoza Z et al. J Midwifery Womens Health 2007 Bork K et al. Am J Med 2003 Weitere Studien dringend notwendig VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Allergie gegen Sexualhormone 270 Patientinnen mit perimenstruellen Beschwerden (Asthma, Migräne, Gelenksschmerzen) erhöhte Östrogen oder Progesteron spezif. IgE, IgG und IgM 29 Patientinnen mit wiederholten Aborten: 23 pos. intradermale Hauttesungen mit Sexualhormonen Roby RR et al. Am J Reprod Immunol 2006 Itsekson AM et al. Am J Reprod Immunol 2007 klinische und persönliche Auswirkungen VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin VO 896.019 der Medizinischen Universität Wien Basics in Gender Medizin Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Weiterführende Literatur • Jensen-Jarolim E, Untersmayr E. Gender aspects in allergology. 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Hum Reprod Updat 2005;11:411-23 Genderaspekte in der Allergologie Eva Untersmayr‐Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Fragen und Vorlesungsunterlagen E-Mail: [email protected] http://www.meduniwien.ac.at/hp/ipa/ studium-lehre/lernunterlagen/dozuntersmayr-elsenhuber/ Schönen Abend! 21
