Block8_Abwehr Seminar1_Untersmayr
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Seminar 803.003 Block 8 Krankheit, Krankheitsursachen und Krankheitsbilder Abwehr Seminar Teil 1 Eva Untersmayr-Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergie Forschung Medizinische Universität Wien 1. Wie verläuft eine Sepsis? • Die Infektion wird vom Immunsystem lokal begrenzt. • Die Infektion wird systemisch, kann aber vom Immunsystem gut beherrscht werden. • Die Infektion wird systemisch und kann vom Immunsystem nicht beherrscht werden – sowohl die Infektion als auch das inadäquat arbeitende Immunsystem führen zu weiteren Organschäden Wie entsteht eine Sepsis? LPS, PG monomere, DNA Wiederholungen, Lipoproteine, Teichoic acid, Microbielle Toxine, (Superantigene) Pattern recognition receptors (e.g. TLRs) Zytokinstimulation Koagulopathie Kininstimulation Prostaglandin Leukotriene PAF TNF‐a IL‐1 IFN‐g IL‐6, IL‐8 IL‐10 Komplementaktivierung C5a C3a Leukozyten‐Chemotaxis Inflammation DIC Generalisierter endothelialer Schaden Vascular leak Gewebsödem Vasodilatation Leukozytenaktvierung Blutungen Temperatur‐Dysregulation Tachykardie, Hyperventilation Hypotension Blässe, periphere Vasokonstriktion Multiorganversagen (ARDS, Niereninsuffizienz) Schock Tod Rich, RR. Clinical Immunology, Principles and Practice 2008 Welche Kriterien müssen für die Diagnose einer schweren Sepsis erfüllt sein? SIRS: systemische inflammatorische Antwort auf unterschiedliche schwere klinische Insulte. Zumindest 2 der folgenden Bedingungen müssen vorliegen: Sepsis: Systemische Antwort auf eine Infektion. Zumindest 2 der links genannten Kriterien vorliegen + Nachweis oder Verdacht auf eine Infektion - Temperatur > 38 °C oder < 36 °C - Pulsfrequenz > 90/min - Atemfrequenz > 20 Atemzüge/min oder PaCO2 < 32 torr - Leukozyten > 12.000 Zellen/mm3, < 4.000 Zellen/mm3 oder > 10% unreife Formen - Klinische Zeichen peripherer Minderperfusion - Thrombopenie, Petechien - Hyperglykämien Schwere Sepsis: assoziiert mit Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotension. Septischer Schock: Sepsis mit Hypotension trotz adäquater Flüssigkeitszufuhr Multiples Organdysfunktionssyndrom: gestörten Organfunktionen bei akut kranken Patienten, Homöostase ohne Intervention nicht aufrechterhalten. Welche Therapieansätze gibt es? (a) Beseitigung des auslösenden Agens: z.B. antimikrobielle Therapie (b) Supportive Therapie: Bekämpfung der Hypotension (Flüssigkeit, kreislaufunterstützende Medikamente ...), Bekämpfung der Organschäden: Beatmung, Nierenersatztherapie ... (c) Immunotherapie (aktiviertes Protein C, anti-TNF ...) (d) Glukokortikoide „Sepsis Management Bundle“: 4 Punkte, sofort in Erwägung zu ziehen, innerhalb 24h zu vollenden - Niedrig dosierte Glukokortikoide - Aktiviertes Protein C - Glukose Kontrolle - Protektive Beatmung „Severe Sepsis Resuscitation Bundle“: 7 Punkte, sofort beginnen, innerhalb von 6h nach Diagnose beenden - Serum Laktat messen - Blutkulturen vor AB Gabe - Breitspektrum AB - Behandlung der Hypotension/Laktaterhöhung • • - Flüssigkeitsgabe Vasopressoren Zentralvenösen Druck >8 mm Hg zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) > 70% oder gemischte venöse Sauerstoffsättigung(SvO2) > 65% 2. Wie entsteht eine Tuberkulose? Übertragung: •Aerogen: in 80% der Fälle - Husten, Niesen, Sprechen - Bis zu 3000 infektiöse Partikel/Husten •Intestinal •Diaplazentar •kutan Latente Tuberkulose •Reaktion positiv nach 2-10 Wochen •Tuberkelbakterien können über viele Jahre schlafend im Körper sein •Nicht infektiös •In >90% keine Progression Welche Eigenschaften besitzt der Erreger? • Mycobacterium tuberculosis – Gram-positives, säurefestes Stäbchen – 0,5 x 3 µm – Wachsschicht – Extrem langsames Wachstum (Zyklus 20 h) Klinische Verlaufsformen der Tbc? Primäre Tbc: Bsp. primäre Tbc Erstinfektion, Großteil der Fälle heilt ab Mittlerer und unterer Bereich d. Lunge Plus hiliäre und paratracheale Lymphadenopathie Postprimäre Tbc: Bsp. f. Postprimäre Tbc Erwachsenen Typ, Reaktivierungs- und Sekundär Tbc Meist apikal im Oberlappen lokalisiert Ausbildung von Kavernen –Streuung in andere Lungenanteile Immer symptomatisch (Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit) Immer behandlungsbedürftig Extrapulmonale Tbc: Lymphknoten, Pleura, Urogenitaltrakt, Knochen, Gelenke, Meningen Welche Rolle spielen Zytokine bei der Entstehung der Tbc? • IFNγ: protektive Immunität gegen intrazelluläre Pathogene durch Aktivierung von Makrophagen • IL12 u. IL18: Makrophagenprodukte, helfen Typ 1 Zytokinen • Bei Tbc: IL12 und IFNγ stark erhöht lokal • Warum nicht protektiv? – Makrophagen antworten nicht auf IFNγ (M. tuberculosis inhibiert IFNγ-Signaltransduktion) • Systemisch: IFNγ und IL18 erhöht (produziert vom Gewebe, nicht von Immunzellen) • TNF-α: ausschlaggebend für die Granulomentstehung und – Instandhaltung • CAVE: Anti-TNF Therapie kann zu Reaktivierung führen • TGFb? IL4? • CAVE: Typ 1 Zytokine können zu unkontrollierter Inflammation u. lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen 3. Welche Formen der Toleranz gibt es? T Zell Toleranz? Klonale Deletion T-suppressorzellen und Toleranz Wie können T-Zellen anergisch gemacht werden? T‐Zell Anergie APC CD 80 MHC II Signal 2 Signal 1 CD28 TCR T‐Zelle ANERGIE B Zell Toleranz? or anergy (RAG 1&2) Warum kommt es nicht zur Immunantwort gegen Nahrung? Kein entzündlicher Stimulus T-Zellanergie wegen fehlendem Co-stimulatorischem Signal Immunsuppressive Zytokine T-Zellelimination wegen hoher zugeführten AG-Dosis Brandtzaeg et al. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2010 Wie kann man Toleranz für therapeutische Zwecke nutzbar machen? • Toleranzinduktion bei allergischen Erkrankungen: – subkutane Immuntherapie – sublinguale Immuntherapie • Toleranzinduktion bei Autoimmunerkrankungen: – z.B. orale Toleranz gegen Myelin Antigen bei MS – orale Gabe von Typ II Kollagen bei rheumatoider Arthritis 4. Was sind die Pathomechanismen, die zur IgE-vermittelten Allergie führen? Basophils, mast cells, NK T cells,… Airway Lymph nodes or mucosa Galli SJ et al. Nature 2008 Dendritic cell sampling Entrance through disrupted epithelia Protease activity cleaving of epithelial tight junctions Ablauf der IgE vermittelten Allergie? Sensibilisierung Th2 Proliferation Class switch zu IgE IgE memory B-Zellexpansion Effektorphase Mastzellen Eosinophile Basophile Larché et al. Nature Reviews Immunology 2006 Spätphase der allergischen Entzündung? Larché et al. Nature Reviews Immunology 2006 Effektorzellen der allergischen Reaktion? Mastzellen Eosinophile Charakteristika von Allergenen? • Antigene, welche eine Th2 Immunantwort mit folgender IgE Produktion induzieren • Proteine, die über inhalativen, oralen oder perkutanen Weg zur Sensibilisierung führen • Charakteristika von Nahrungsmittelallergenen: – Hitzestabile, wasserlösliche Glykoproteine – Größe 10-70 kDa (relativ klein Diffusion durch Epithel erleichtert) – Verdauungsstabil – Geringe Dosis Aktivierung v. IL4 produzierenden T-Zellen Welche Formen der Diagnose und Therapie für IgE vermittelte Allergien gibt es? Diagnose: Anamnese Total IgE: PRIST >100 kU/L Allergenspezifisches IgE: CAP Skin-Prick-Test (SPT): Quaddelreaktion nach 20 min ablesbar Prick-to-prick Test Intrakutantest Doppelblind-Placebo-kontrollierte Nahrungsmittelprovokation = Goldstandard Therapie: Vermeiden des Allergens Notfallmedikation: Epi-Pen, Antihistaminika, Steroide Subkutane Immuntherapie (SCIT) Sublinguale Immuntherapie Therapieansätze 5. Welche Überempfindlichkeiten können Autoimmunerkrankunen zu Grunde liegen? Organspezifische und nicht organspezifische Autoimmunerkrankungen? AI-Erkrankungen mit Auto-AK? Autoimmunhämolytische Anämie Binden von selten Auto-AK, welche Komplement stark binden Membraneattact-complex intravaskuläre Hämolyse Morbus Basedow: Autoantikörper gegen Rezeptoren (TSH-Rez.) als Agonisten exzessive SD-Hormonproduktion Myasthenia gravis: Auto-AK geg. Acetylcholin-Rez. Acetylcholin kann nicht binden Muskelreaktion reduziert AI-Erkrankung mit autoreaktiven T-Zellen? Multiple Sklerose Aktivierung v. autoreaktiven CD4 T-Zellen welche für ein Antigen spezifisch sind Effektor T-Zelle gelangt über Zirkulation ins ZNS Autoreaktive Z-Zelle initiiert Myelin Zerstörung durch Aktivierung v. APCs Sekretion v. Zytokinen und Chemokinen Öffnen der Blut-Hirn-Schranke Rekrutierung von peripheren DCs und naiven T-Zellen Epitope Spreading: während Gewebszerstörung : AutoAntigene z.B. MBP freigesetzt Immunantwort Nature Reviews Immunology 2007. Autoimmunerkrankungen involvieren alle Bereiche des Immunsystems 6. Transfusionsreaktion als Paradigma für Hypersensibilitätsreaktion Typ II? AB0-Antikörper Isoagglutinine: natürliche Antikörper von CD5+ B-Zellen gebildet (IgM Klasse) Gerichtet gegen BG-Antigene A und B (immer gegen jenes Antigen gerichtet, welches Individuum nicht hat) IgG Antikörper gegen Bakterienwand Strukturen, welche mit BG-Antigenen kreuzreagieren IgG Antikörper auch bei Schwangeren durch fetale Erythrozyten entstehen (z.B. Mutter BG 0, Fetus BG A) plazentagängig potentiell gefährlich Blutgruppe Eigenschaften von Erythrozyten Eigenschaften des Serums 0 0 Anti‐A und Anti‐B A A Anti‐B B B Anti‐A AB AB ‐‐ Transfusionsreaktion als Paradigma für die Hypersensibilitätsreaktion Typ II Transfusionsreaktion: Gabe von Blutgruppenunverträgliches Blut Typ II Reaktion Klinik: Schüttelfrost, Temperaturanstieg, Blutdruckabfall, Schock Nierenversagen, Blutungsneigung (DIC) Reaktion Isoagglutinin mit Erytrozytenmembran Komplementaktivierung Intravasale Hämolyse Hb Nierenschädigung Welche Blutgruppensysteme werden bei den Bluttransfusionen berücksichtigt? •AB0 System •Rhesus-System • Testung auf seltene Antikörper Genetik und Biochemie des ABO Systems? Phänotypen Biochemisch sind AB0 Substanzen Zucker (H-Substanz) Unmodifiziert BG 0 +N-Acetylgalaktosamin BG A +Galaktose BG B + N-Acetylgalatosamin+ BG AB Galaktose AB0 Gen Lokalisation: langer Arm auf Chromosom 9 Codiert eine Glycosyl-Transferase, welche die H-Substanz (N-Acetylglucosamin, Galaktose und Fucose ) modifiziert A-Allel codiert ein Enzym (alpha 1-3-NAcetylgalactosaminyltransferase), das NAcetylgalactosamin an die H-Substanz anhängt. B-Allel codiert ein Enzym (alpha 1-3Galactosyltransferase), das D-Galactose an die H-Substanz hinzufügt. 0-Allel codiert eine mutierte Transferase, das die H-Substanz nicht modifizieren kann. Genetik und Biochemie Rhesus System? Rhesus (Rh) System Antigene (C,c,D,d,E,e,….) liegen auf Molekül RHCE und RHD (auf Chr.1) RHD Gen: Rhesus positiv (D) Rhesus negativ (dd) RHCE Gen: C, c E, e Funktion: Stabilisierung d. Erythrozytenform Wichtigstes Antigen für Transfusion: DAntigen (sehr immunogen) Unterschied AK gegen AB0 Moleküle versus AK gegen Rhesus-Antigene? Unterschiede AB0 vs. Rh AB0 Rh Natürliche AK Keine natürlichen AK Auch ohne vorhergehende Immunisierung Immer vorhergehende Immunisierung (Rh+ Blut an RhEmpfänger Rhesusprophylaxe Wie äußern sich Hypersensibilitätsreaktionen vom Typ II? Morbus haemolyticus neonatorum Vater Rh+ Mutter Rh- Fetus: Rh+ Anti-D Prophylaxe nach Geburt Hämolyse O2 Unterversorgung d. gesamten kindl. Organismus (Herzinsuffizienz, Pleuraerguss, Aszites, Ödeme, Hydrops fetalis) Untersuchungen vor Transfusion? Blutgruppe Labor Antikörpersuchtest Kreuzprobe Arzt Bedside Test Blutgruppe, Rhesusfaktorbestimmung Antikörpersuchtest: Suche nach irregulären Antikörpern Kreuzprobe: Erythrozyten d. Spenders werden mit Serum d. Empfängers vermischt Wenn Antikörper im Serum Agglutination Bedside Test: Dient Transfusionsreaktionen aufgrund von BG Unterschieden zu verhindern Testen d. BG des Spenders und BG d. Konserve mit Testsera Anti-A und Anti-B 7. Mechanismen des Asthma bronchiale? Inflamm. Mediatoren: -vaskuläre Permeabilität -Kontraktion bronch. glatter Mm. -erhöhte Mukussekretion Galli SJ et al. Nature 2008 Chronische Entzündung beim Asthma Bei längerer Allergenexposition Influx inflammatorischer Zellen (Eos, aktivierte Mastzellen u. Th2 Zellen): Zytokinsekretion Eosinophile stärker aktiviert weiterer Gewebsschaden Inflammatorische Zellen wandern ein Chronische Inflammation irreversibler Gewebsschaden • Mucus, verdicktes subepitheliales Gewebe • Hyperplasie der glatten Mm • Verengung Lumen Galli SJ et al. Nature 2008 Tissue remodelling bei Asthma bronchiale Galli SJ et al. Nature 2008 Normaler kleiner Bronchus Schweres Asthma Mukus gefülltes Lumen Zahlreiche Gobletzellen Verdickte Lamina reticularis Viele Eos & MZ in Submucosa Vermehrt Glatte bronchial Mm. Pathomechanismen exazerbiertes Asthma European Journal of Dermatology 2006, Review article Zelluläre u. humorale Faktoren v. Asthma? Allergen triggert Epithelzellen TSLP (Thymic stromal lymphopoeitin) Produktion DC Aktivierung Rekrutierung v. Th2 Zellen und Eos Release von IL4, IL5, IL13, TNF Mast-Zellen Release von IL5, IL13, GM-CSF, IL6 DC Reifung Th2 Rekrutierung und Polarsierung Hammad et al. Nature Reviews Immunology 2008 Welche klinische Ausprägung kann ein Asthmaanfall haben (Symptome)? Symptoms/Day Symptoms/Night PEF or FEV1 (Peak expiratory flow) PEF variability < 1 time a week STEP 1 Intermittent STEP 2 Asymptomatic and normal PEF between attacks > 1 time a week but < 1 time a day Mild Persistent Attacks may affect activity STEP 3 Daily Moderate Persistent Attacks affect activity STEP 4 Continuous Severe Persistent </= 2 times a month >/= 80% < 20% > 2 times a month >/= 80% 20-30% > 1 time a week 60%-80% > 30% Frequent </= 60% > 30% Limited physical activity Presence of one of the features sufficient for categorisation of patient Klinische Ausprägung von Asthma • • • • Anfallsweise auftretende Atemnot (exspiratorischer Stridor) Chronischer Husten Im Anfall: Dyspnoe, verlängertes Exspirium Tachykardie, Pulsus paradoxus • • • • • • Trigger: Antigenexposition Respiratorische Virusinfekte Asthmaauslösende Medikamente (ASS, Betablocker) Körperliche Anstrengung Kalte Luft Inadäquate Therapie Innere Medizin. Herold. 2007 Therapie des Asthmaanfalls Guidelines of the Global Initiative for Asthma GINA Report 2009. http://www.ginasthma.org/GuidelinesResources.asp?l1=2&l2=0 Therapie des Asthmaanfalls GINA Report 2009. http://www.ginasthma.org/GuidelinesResources.asp?l1=2&l2=0 Stufentherapie bei Asthma bronchiale Am J Manag Care 2005 Prävention eines Asthmaanfalls • Asthma-Therapie Plan folgen • Asthma Trigger identifizieren und ausweichen • Regelmäßige Lungenfunktionskontrollen • Asthmaanfall früh erkennen und therapieren • Medikation regelmäßig nehmen 8. Verlaufsformen einer chronischen HBV Infektion? Verlausformen •Asymptomatische Infektion (65%) 99% •Akute Hepatitis (25%) •Tod an fulminanter Hepatitis (1%) 80% Niedrig replikative Form http://g-f-v.org/inhalt_de.php?lmnop=1&modul=TEXTE&aktion=LIST&rubrik=21 •Viruspersistenz (HBs Ag Träger) Gesunde HbS Träger Chronische Hepatitis Viruslast und Immunantwort Assoziierte klinische Erscheinungsbilder? Akute Hepatitis Extrahepatische Manifestation: immunkomplexvermittelte Phänomene (abhängig von Viruslast u. Immunantwort) Arthritiden, Panarteriitis nodosa, membranöse Glomerulonephritis, Dermatitiden Chronische Hepatitis (>6 Monate) Was bedeuten die unterschiedlichen Verläufe für den Patienten? Welche Komplikationen können auftreten? • HBV Infektion Ausgang abhängig von: – – – – – – Alter Genetische Prädisposition Infektionsdosis Geschlecht Immunsuppression Präsenz anderer Viren • Leberzirrhose • Primäres Leberzellkarzinom Was kann man zur Vorbeugung einer HBV Infektion tun? • Übertragung – Parenteral – Sexuell – Perinatal (vertikal) • Prävention – Hepatitis B Impfung (aktive Immunisierung) – Hepatitis B Immunglobuline (passive Immunisierung) bei Neugeborenen HBsAg pos. Mütter innerhalb von 12 h post partal (200 IE i.m.) (auch bis zu 7 Tage post partal möglich) 9. Rolle der Genetik bei Multipler Sklerose? • • • Geschlecht: f:m=2:1 Familiäre Häufung Verwandte 1., 2., oder 3. Grades von MS Patienten erhöhtes Risiko MS zu entwickeln – 20-40x höheres Risiko bei Verwandten 1. Grades – Zwillingsstudien: • Konkordanz Monozygoter Zwillinge: 25-30% • Konkordanz Dizygoter Zwillinge 3-5% • • • • • Stärkste genetische Faktoren: HLA-DR und –DQ (v.a. HLA-DR15 haplotype (DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102, DQB1*0602) Geringere Assoziation mit HLA Klasse 1 Allelen (HLA-A3 und B7 überexprimiert in MS, während HLA-A201 protektiv) IL7R Polymorphismen assoziiert mit MS IFN-g Polymorphismen erhöht MS Prädisposition Apolipoprotein E (APOe) assoziiert mit MS Schweregrad Nach Clinical Immunology – Principles and Practice. Rich. 2008 Welche exogenen Faktoren sind mit MS assoziiert? • Umweltfaktoren – Nord-Süd Gradient in MS Prävalenz – Migrationsstudien: Auswanderung von Gebieten mit hoher Prävalenz vor 15. Lj geringeres Risiko MS zu entwickeln Belastung mit bestimmten Umweltfaktoren in Kindheit wichtig für Krankheitsentwicklung Infektionen?, Vitamin D?, Freie Fettsäuren in Nahrung? • Infektionen: Viren (HHV-6 und EBV assoziiert) – Molekulare Mimicry von schwach selbst-reaktiven T-Zellen mit fremden Antigenen Aktivierung d. T-Zelle – Bystander activation: Autoreaktive T-Zellen aktiviert durch unspezifisches inflammatorisches Event (Zytokine, Superantigene, Pro-inflammatorische Moleküle). z.B. LPS Welche Evidenz gibt es für Autoimmunität? Multiple Sklerose Aktivierung v. autoreaktiven CD4 T-Zellen welche für ein Antigen spezifisch sind Effektor T-Zelle gelingt über Zirkulation ins ZNS Autoreaktive Z-Zelle initiiert Myelin Zerstörung durch Aktivierung v. APCs Sekretion v. Zytokinen und Chemokinen Öffnen der Blut-Hirn-Schranke Rekrutierung von peripheren DCs und naiven T-Zellen Epitope Spreading: während Gewebszerstörung : AutoAntigene z.B. MBP freigesetzt Immunantwort Nature Reviews Immunology 2007 Evidenz für Autoimmunität? 10. Welche Arten von Abstoßungsreaktionen gibt es? Abstoßung Betroffene Immunologische Reaktion Beginn Prophylaxe Akute Reaktion NichtSensibilisierte T-Zell mediiert Antikörper Nach 1 W Immunsuppression Hyperakute Reaktion Sensibilisierte Komplement, Gerinnung, DIC Min-Std. Crossmatch bei Transplantation Panel reactive antibodies etc. Antikörper Interstitilelle Fibrosierung, geringe Infiltration, Gefäßveränderungen Spätphase (>60 Tage) Keine Akut od. chronisch Höchste HLA Kompatibilität Chronische Reaktion Graft-versus Host Reaktion Knochenmarkstransplantierte Transplant rejection Graft versus host disease Was sind die immunologischen Mechansimen? Was sind die therapeutischen Ansätze? Abstoßung Therapie Akute Reaktion Steroidbolus, poly/monoklonale Antikörper (ATG, OKT3), evtl. Sirolimus, ggf. Plasmaspiegelkorrektur Hyperakute Reaktion Kaum möglich, ev. Plasmapherese Chronische Reaktion Keine spezifischen Maßnahmen Graft-versus Host Reaktion Immunsuppressive Therapie BEI FRAGEN… [email protected]
