Dendritische Zellen als immunologische Schaltstelle
zwischen Leber und Darm
A. Kaser
Klinische Abteilung für Gastroenterologie
Univ.-Klinik für Innere Medizin Innsbruck
Antigen-präsentierende Zellen in der Leber:
– Leber-sinusoidale Endothelzellen (LSEC)
– Kupffer-Zellen
– Dendritische Zellen
• Primär unreif, nicht aktiviert
• Kupffer-Zellen & LSEC präsentieren
Antigen aus portaler Zirkulation
• Aktivieren Th Zellen
• Induzieren Th0 Phänotyp
(IFNg, IL-4, IL-10)
Knolle Gastroenterology 1999
• LPS in portaler Zirkulation
(100pg/ml – 1ng/ml)
Allostimulatorische Aktivität von dendritischen
Zellen aus der Leber ist reduziert
Khanna J Immunol 2001
Leber-DCs induzieren kaum zytotoxische T
Lymphozyten gegen allogene Zielzellen
Khanna J Immunol 2001
Leber-DC sezernieren IL-10
Leber-DC
Knochenmarks-DC
Khanna J Immunol 2001
Tolerogene DCs sind charakterisch für
Schleimhäute
Darm: Peyer‘s patch DC vs Milz-DC
TGF-beta
IL-10
Iwasaki J Exp Med 1999
LPS- (10ng/ml) stimulierte hepatische DCs sind
geringer allostimulatorisch aktiv als Milz-DC
De Creus J Immunol 2005
Höher als physiologische Konz. von LPS steigern
die Alloreaktivität von hepat. DC
De Creus J Immunol 2005
Geringere TLR4 Expression auf hepatischen DC
De Creus J Immunol 2005
Hepatische DC haben keinen Aktivierungs“Defekt“
De Creus J Immunol 2005
LPS-stimulierte Leber-DC induzieren Th0 T
Lymphozyten in vivo
De Creus J Immunol 2005
• Was macht Leber-DCs tolerogen?
Aus Makrophagen,
– IL-10
Hepatozyten,
– TGF-beta Endothelzellen
– Subtypen dendritischer Zellen
Intestinaler Antigentransport
Langerin
MIP3α
J Clin Immunol 2004
Yoshida Immunity 2004
Hepatische dendritische Zellen
• Antigene aus dem Darm werden über
dendritische Zellen in die Leber
transportiert
• Induzieren in der Leber primär tolerante
Immunantwort
Pathogene werden in dendritischen Zellen im
mesenterialen Lymphknoten zurückgehalten
● MLN, bacteria intragastric
■ MLN, bacteria intravenous
○ spleen, bacteria intragastric
□ spleen, bacteria intravenous
○ spleen, intragastric, MLN removed
MacPherson Science 2004
DC & HCV Infektion
• Eintrittsrezeptoren
– CD81
– DC-SIGN (auf DC)
– L-SIGN (auf LSEC)
Pöhlmann J Virol 2003
Gardner PNAS 2003
Lozach JBC 2004 & 2003
Ludwig J Virol 2004
HCV wird von DCs mittels DC-SIGN
aufgenommen
DC-SIGN-mediierte Aufnahme von HCV
dirigiert HCV in früh-endosomales
Kompartiment & verhindert lysosomale
Degradation
Gardner PNAS 2003
Pöhlmann J Virol 2003
Lozach JBC 2004 & 2003
Ludwig J Virol 2004
Lectin Rezeptor DC-SIGN auf DCs
– DC-SIGN & L-SIGN mediieren Transinfektion von
Hepatozyten
Gardner PNAS 2003
Pöhlmann J Virol 2003
Lozach JBC 2004 & 2003
Cormier PNAS 2004
Hepatische dendritische Zellen
• Antigene aus dem Darm werden über
dendritische Zellen in die Leber
transportiert
• Induzieren in der Leber primär tolerante
Immunantwort