Sinnvoller Einsatz der GLP-1-Analoga

Schwerpunkt
309
Sinnvoller Einsatz der GLP-1-Analoga
Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes
GLP-1-Rezeptoragonisten stellen eine wichtige injektabile Therapieoption bei
Typ-2-Diabetes dar. Sie senken nicht nur Glykämieparameter ohne wesentliches eigenes Hypoglykämierisiko, sondern erlauben auch eine Körpergewichtsabnahme und führen zu einer leichten Senkung des systolischen
Blutdrucks. Aufgrund dieser positiven Eigenschaften wurden unterschiedlich
lang wirkende GLP-1-Rezeptoragonisten zur zweimal täglichen Injektion, zur
einmal täglichen Injektion und zur einmal wöchentlichen subkutanen Injektion eingeführt. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die verschiedenen
GLP-1-Rezeptorenagonisten und deren Einsatzmöglichkeiten zur Therapie
des Typ-2-Diabetes nach modernen Leitlinien.
entweder durch die Gabe von oral wirksamen
DPP-4-Hemmern genutzt werden, die die endogenen GLP-1-Plasmakonzentrationen durch eine
Abbauhemmung erhöhen oder durch die Gabe
von GLP-1-Rezeptoragonisten, die eine längere
Halbwertszeit als natives GLP-1 besitzen. Mit
DPP-4-Hemmern werden die endogenen GLP-1Spiegel um das 2–3-fache erhöht, die Gabe von
GLP-1-Rezeptoragonisten erhöht die Konzentration auf das etwa 8–10-fache [1]. Dieser Artikel
gibt einen Überblick über die in Deutschland
verfügbaren GLP-1-Rezeptoragonisten und deren sinnvollen therapeutischen Einsatz.
Bild: Fotolia; E. Wodicka
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ist ein von den
L-Zellen des Darms gebildetes Peptid, das nach
einer Mahlzeit sezerniert wird. Es stimuliert
unter Hyperglykämiebedingungen die Insulinsekretion und hemmt die Glukagonsekretion. Es
ist maßgeblich am Inkretin-Effekt beteiligt, der
das Phänomen beschreibt, dass oral verabreichte
Glukose zu einer ausgepägteren Insulinantwort
führt als intravenös gegebene Glukose. Unter experimentellen Bedingungen konnte durch eine
intravenöse Infusion von GLP-1 bei Patienten
mit Typ-2-Diabetes eine Hyperglykämie normalisiert werden. GLP-1 hat außerdem extrapankreatische Effekte, die bei Typ-2-Diabetes
vorteilhaft sein können: es senkt den Blutdruck,
es verzögert die Magenentleerung und es stimuliert zentralnervös die Sättigung. GLP-1 ist
jedoch aufgrund seiner kurzen biologischen
Halbwertszeit von wenigen Minuten selbst nicht
für die Therapie geeignet. Die kurze Halbwertszeit von GLP-1 ist durch die schnelle und effektive Degradation von GLP-1 durch das im Plasma
und im Gefäßendothel vorkommende Enzym
Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) bedingt. Die Eigenschaften von GLP-1 können therapeutisch
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Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Tübingen
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Schwerpunkt
Tab. 1
GLP-1 Rezeptoragonisten und ihre Eigenschaften
Exenatid 2-mal
täglich
Lixisenatid*
Exenatid 1-mal
wöchentlich
Albiglutid*
Liraglutid
Dulaglutid
Herkunftsmolekül
Exendin-4
Exendin-4
Exendin-4
GLP-1
GLP-1
GLP-1
Halbwertszeit
2,4 Stunden
ca. 3 Stunden
14 Tage
5 Tage
13 Stunden
4,7 Tage
Wirkung auf den
Rezeptor
Pulsatil
Pulsatil
Kontinuierlich
Kontinuierlich
Kontinuierlich
Kontinuierlich
Wirkung auf die
Nüchternblutglukose
Moderate
Reduktion
Moderate
Reduktion
Starke Reduktion
Starke Reduktion
Starke Reduktion
Starke Reduktion
Wirkung auf die
postprandiale
Blutglukose
Starke Reduktion
Starke Reduktion
Moderate Reduktion
Moderate
Reduktion
Starke Reduktion
Starke Reduktion
Magenentleerung
Deutlich verzögert Deutlich verzögert
Verlangsamt
Verlangsamt
Verzögert
Verzögert
Nebenwirkungen
Übelkeit
(Völlegefühl)
Übelkeit
(Völlegefühl)
Weniger Übelkeit
(Völlegefühl)
Weniger Übelkeit
(Völlegefühl)
Übelkeit
(Völlegefühl)
Übelkeit
(Völlegefühl)
Anwendung
2-mal täglich
1-mal täglich
1-mal wöchentlich
Mahlzeitenunabhängig
1-mal wöchentlich 1-mal täglich
Mahlzeitenunabhängig
1-mal wöchentlich
Mahlzeitenunabhängig
* In Deutschland derzeit nicht verfügbar
Einteilung und Klassen
der GLP-1-Rezeptoragonisten
Die GLP-1-Rezeptoragonisten können aufgrund
ihrer Aminosäuresequenz in 2 Klassen eingeteilt
werden: zum einen die humanen GLP-1-Rezeptoragonisten, bei denen die Peptidkette dem humanen GLP-1 sehr ähnlich ist und die im Gegensatz zu nativem GLP-1 eine längere biologische
Halbwertszeit haben, weil sie vor dem schnellen
Abbau durch DPP-4 geschützt sind. Zum anderen
gibt es GLP-1-Rezeptoragonisten mit einer ca.
50 %igen Ähnlichkeit der Peptidkette mit humanem GLP-1, deren Sequenz sich jedoch aus dem
bei Reptilien vorkommenden Peptid Exendin-4
ableitet, das an den GLP-1-Rezeptor bindet und
dort GLP-1-Wirkung hervorruft. Aufgrund seiner
Sequenz ist Exendin-4 jedoch kein Substrat für
DPP-4 und hat daher eine längere Halbwertszeit
von einigen Stunden.
Neben dieser möglichen Einteilung aufgrund der
Peptidstruktur können GLP-1-Rezeptoragonisten
auch nach ihrer klinischen Wirkdauer in kurzund langwirksame GLP-1-Rezeptoragonisten
eingeteilt werden (zweimal tägliche Injektion
oder einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche
Injektion). Die langwirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten aktivieren den GLP-1-Rezeptor kontinuierlich, wohingegen die kurzwirksamen
GLP-1-Rezeptoragonisten dies nicht vermögen.
Die pharmakokinetischen Unterschiede zwischen lang- und kurzwirksamen GLP-1Rezeptoragonisten führen auch zu deren wichtigen verschiedenen Charakteristika in den
pharmakokinetischen Profilen. Die kurzwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten senken vor allem
die postprandiale Glukose, da sie einen starken
hemmenden Einfluss auf die Magenentleerung
und damit die Anflutung von Kohlenhydraten
haben, die langwirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten haben wahrscheinlich über einen Tachy-
phylaxieeffekt bei langer Wirkdauer deutlich
weniger Einfluss auf die gastrointestinale Motilität. Dafür haben die langwirkenden Verbindungen einen stärkeren Effekt auf die Senkung der
Nüchternglukose, die vor allem durch die insulinotropen und glukagonostatischen Effekte bedingt sind. Auch die Nebenwirkungsprofile der
kurz- und langwirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten sind verschieden. Die gastrointestinalen
Nebenwirkungen sind bei den langwirkenden
GLP-1-Rezeptoragonisten meist weniger stark
ausgeprägt. Die unterschiedlichen Wirkungen
der kurz- und langwirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten sind in Abbildung 1 dargestellt. Die individuellen Eigenschaften der einzelnen GLP-1Rezeptoragonisten können somit individuell für
die Therapie des Typ-2-Diabetes je nach Patientenbedürfnis eingesetzt werden. Tabelle 1 zeigt
eine Übersicht der GLP-1-Rezeptoragonisten [2,
3].
Einzelne Substanzen
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310
Exenatid
Exenatid war der erste zur Behandlung zugelassene GLP-1-Rezeptoragonist und wurde 2006
eingeführt. Exenatid ist synthetisch hergestelltes
Exendin-4. Exendin-4 wurde Anfang der 1990er
Jahre im Speichel der Krustenechse entdeckt,
weist eine 53 %ige Aminosäuresequenzhomologie mit GLP-1 auf und ist ein gut wirksamer
GLP-1-Rezeptoragonist. Die biologische Halbwertszeit von Exenatid beträgt etwa 3,5 Stunden, sodass es mit einer zweimal täglichen Injektion therapeutisch angewandt werden kann.
Die gebräuchlichste Indikation ist der Einsatz
bei Versagen einer Metformin-Monotherapie.
Es kann aber auch sehr gut mit Metformin und
Basalinsulin eingesetzt werden. Die DreifachKombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff ist auch zugelassen. Klinische Studien haDiabetes aktuell 2015; 13 (7): 309–316
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Schwerpunkt
Liraglutid
Liraglutid ist der erste humane GLP-1-Rezeptoragonist mit lediglich 2 Aminosäure-Modifikationen in der Sequenz des humanen nativen
GLP-1. Liraglutid besitzt ferner eine FettsäurenSeitenkette, die an die Peptidkette gebunden
ist, um eine Albuminbindung und eine längere
Halbwertszeit in vivo sicherzustellen. Liraglutid
hat eine Halbwertszeit von ca. 13,5 Stunden und
ist damit für die einmal tägliche Injektion geeig-
Biologische Wirkungen kurzwirksamer
GLP-1 Rezeptoragonisten
transpylorischer
Fluss ↓
Gehirn
Appetit ↓
Völlegefühl ↑
Magen
Magenmotilität ↓
Pankreas
Intestinale GlukoseResorption ↓
Kurzwirksame
GLP-1
Rezeptoragonisten
Glukagon ↓
postprandiale
Glukose ↓
Insulin ↓
Biologische Wirkungen langwirksamer
GLP-1 Rezeptoragonisten
Gehirn
Appetit ↓
Völlegefühl ↑
Langwirksame GLP-1
Rezeptoragonisten
Magen
Pankreas
Glukagon ↓
Insulin↑
net, mit der es über den Tag gleichmäßig hohe
„GlP-1-Spiegel“ erreicht. Aus diesem Grund ist
Liraglutid funktionell ein langwirkender GLP1-Rezeptoragonist. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsstadien des
Typ-2-Diabetes eine gute Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid in Monotherapie, mit
einem oder mehreren oralen Antidiabetika oder
mit Basalinsulin und Metformin gezeigt. In den
beiden Dosierungen von 1,2 bzw. 1,8 mg täglich
senkte Liraglutid den HbA1c in diesen Studien um
1,0–1,5 %. Die Standarddosis für die Behandlung
ist 1,2 mg, eine Dosiserhöhung auf 1,8 mg kann
bei den Patienten vorgenommen werden, die
mit 1,2 mg nicht ein volles Ansprechen zeigen.
Mit Liraglutid wurden ebenfalls ein Gewichtsverlust und eine Blutdrucksenkung beobachtet,
die ähnlich der von anderen GLP-1-Rezeptoragonisten sind. Die Hypoglykämierate unter
Liraglutid ist auch ähnlich niedrig wie bei anderen GLP-1-Rezeptoragonisten, Hypoglykämien
werden vor allem in der Kombination mit Sulfonylharnstoffen beobachtet. Aus diesem Grund
sollte in dieser Kombination die Sulfonylharnstoffdosis reduziert werden oder der Sulfonylharnstoff wenn möglich sogar abgesetzt werden.
Nüchternglukose ↓
Abb. 1 Unterschiedliche
Wirkung von kurz- und
langwirkenden GLP-1 Rezeptoragonisten [3].
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ben eine dauerhafte HbA1c-Reduktion von etwa
1 % und eine Abnahme des Körpergewichts von
2,5–4,5 kg unter der Therapie mit Exenatid in
der Standarddosierung von 2 × 10 µg täglich gezeigt. In einer Langzeitstudie mit über 4 Jahren
Beobachtungsdauer war bei Metforminversagen
Exenatid dem Sulfonylharnstoff Glimepirid bezüglich der Effektivität und Dauerhaftigkeit der
HbA1c-Senkung überlegen und führte auch zu
signifikant weniger Hypoglykämien [4, 5].
Eine langsam resorbierbare Retard-Form für
die einmal wöchentliche Injektion von Exenatid
wurde 2012 für den Indikationsbereich Metformin-Monotherapieversagen oder Versagen
einer dualen oralen Kombinationstherapie eingeführt. Die Retardierung in dieser galenischen
Form von Exenatid besteht aus einer Suspension
von biologisch abbaubaren Mikrosphären, in die
Exenatid eingelagert ist. Die einmal wöchentliche langwirkende Form von Exenatid zeigte
in einem Direktvergleich zu der kurzwirksamen Form eine stärkere HbA1c-Reduktion und
einen stärkeren absenkenden Effekt auf die
Nüchternglukose. Exenatid zweimal täglich
konnte jedoch den postprandialen Glukoseverlauf besser senken und normalisieren. Völlegefühl, Übelkeit und seltener Erbrechen sind
typische transiente und meist leicht ausgeprägte Nebenwirkungen von Exenatid, die bei den
meisten Patienten wenige Tage bis Wochen nach
Therapiebeginn wieder nachlassen. Aufgrund
dieser Nebenwirkungen soll kurzwirksames
Exenatid auch einschleichend mit der halbierten Standarddosis über die ersten 4 Behandlungswochen dosiert werden. Bei der einmal
wöchentlichen Formulierung kann gleich mit
der Standarddosis von 2 mg begonnen werden,
da sich der Wirkspiegel ohnehin langsam über
ca. 6–8 Wochen aufbaut [6].
Da Exenatid kein humanes Peptid ist, wird bei
ca. 40 % der Patienten unter der Therapie eine
Bildung von Anti-Exenatid-Antikörpern beobachtet. Die Antikörperbildung scheint jedoch im
klinischen Alltag kaum eine Rolle zu spielen, da
sie nicht zu einer Verminderung der Effektivität
der Therapie oder zu anderen Nebenwirkungen
führt. Die Antikörper kreuzreagieren auch nicht
mit nativem GLP-1, nach Beendigung der Therapie verschwinden die Antikörpertiter wieder [7].
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Schwerpunkt
Die gastrointestinalen Nebenwirkungen sind
bei einer Therapie mit Liraglutid im Direktvergleich einer Studie weniger stark ausgeprägt als
mit kurzwirksamem Exenatid, in den klinischen
Studien wurde bei ca. 8–9 % der Patienten Antikörperbildung unter der Therapie mit Liraglutid
beobachtet. Eine leichte- bis mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion verändert das
pharmakokinetische Profil von Liraglutid nicht,
sodass es hier in unveränderter Dosierung gegeben werden kann. In einem Direktvergleich
mit dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin waren beide
Dosierungen von Liraglutid bezüglich der Effektivität der HbA1c-Senkung überlegen. Liraglutid
verbessert die erste Phase der Insulinsekretion nach intravenöser Glukosegabe oder einer
maximalen Betazell-Stimulation mit Arginin.
Liraglutid hat kürzlich die Zulassung zur Adipositastherapie in einer Dosierung von 3 mg täglich
erhalten [8, 9].
Dulaglutid
Dulaglutid ist ein humaner GLP-1-Rezeptoragonist zur einmal wöchentlichen Injektion.
2 humane GLP-1-Analoga sind jeweils über ein
kurzes Linker-Peptid mit einem IgG-Molekül
gekoppelt. Die biologische Halbwertszeit von
Dulaglutid beträgt so ca. 90 Stunden, was die
einmal wöchentliche Gabe ermöglicht. Mit den
Dosierungen von 0,75 mg und 1,5 mg einmal
wöchentlich wurde das Studienprogramm für
die Zulassung von Dulaglutid durchgeführt,
die Standarddosis ist 1,5 mg. In diesem Studienprogramm zeigte sich für Dulaglutid die zu
erwartende Effektivität eines GLP-1-Rezeptoragonisten auf die Glykämieparameter. In einer
direkten Vergleichsstudie mit Liraglutid zeigte
sich eine Nicht-Unterlegenheit für Dulaglutid
bezüglich der HbA1c-Senkung und bezüglich der
Gewichtsabnahme. In einer anderen Studie, in
der die zusätzliche Gabe von Insulin glargin zu
einer oralen Therapie bei Metforminversagen
mit der zusätzlichen Gabe von Dulaglutid verglichen wurde, waren 1,5 mg Dulaglutid der Gabe
von Insulin glargin sogar überlegen. Erstmals
wurde im Studienprogramm mit Dulaglutid
auch die Kombination dieses langwirksamen
GLP-1-Rezeptoragonisten mit kurzwirksamem
Insulin zu den Mahlzeiten untersucht. Die Patienten hatten bei Studienaufnahme bereits eine
Insulintherapie, waren jedoch damit nicht ausreichend gut eingestellt und wiesen einen durchschnittlichen Ausgangs-HbA1c von ca. 8,5 % auf. In
dieser Studie zeigte sich, dass diese Kombination
von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro
eine wirksame und sichere Therapiealternative
für die Patienten darstellt, die mit einer einoder zweimaligen Insulininjektion am Tag nicht
zufriedenstellend eingestellt sind. Die Mehrzahl
der Patienten erreichten so einen HbA1c von un-
ter 7,0 %. Dies war auch die erste „Proof of principle“ Studie, die zeigte, dass langwirksame GLP1-Rezeptoragonisten auch mit kurzwirksamen
Insulinanaloga kombiniert werden können [10].
Fixe Kombination von GLP-1Rezeptoragonisten und Basalinsulin
Insulin degludec plus Liraglutid (IDegLira) wurde 2015 zur Therapie des Typ-2-Diabetes für
Patienten mit oralem Therapieversagen oder
unter unzureichender Therapie mit Basalinsulin
zugelassen. IDegLira ist die erste fixe Kombinationslösung, die einen GLP-1-Rezeptoragonisten
(Liraglutid) und das Basalinsulinanalog Insulin
degludec in einer Lösung enthält. Hierbei sind
1,8 mg Liraglutid und 50 E Insulin degludec in
1 ml Lösung enthalten. Die Injektion erfolgt einmal täglich in Dosisschritten, bei denen man sich
am Nüchternblutzucker in der Titrationsphase
orientiert. Die maximale Dosis für eine Injektion
sind 1,8 mg Liraglutid und 50 E Insulin degludec.
In klinischen Studien betrug die HbA1c-Senkung
der Kombination etwa 1,9 % bei signifikant niedrigerer Hypoglykämieinzidenz im Vergleich zu
einer Basalinsulintherapie. Der HbA1c-senkende
Effekt von IDegLira ist fast additiv zu den einzelnen Komponenten, auch die Gewichtsentwicklung ist günstig, und es wurde in den meisten
Studien unter IDegLira eher eine Gewichtskonstanz beobachtet [11].
Extrapankreatische Effekte von
GLP-1-Rezeptoragonisten
Magenentleerung und gastrointestinale
Transitzeit
Pharmakologische Dosen von GLP-1 verlangsamen dosisabhängig die Magenentleerung. Dies
führt oft zu Völlegefühl und dosisabhängig zu
Übelkeit und auch Erbrechen. Mit den GLP-1Rezeptoragonisten werden ca. 8–10-fach höhere
„GLP-1-Spiegel“ als die physiologischen erreicht,
sodass diese Nebenwirkungen unter der Therapie besonders bei Behandlungsbeginn auftreten
können. Kurzwirksame GLP-1-Rezeptoragonisten, deren Behandlung mit ausgeprägteren Spiegelschwankungen verbunden ist als die mit langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten, führen
eher zu diesen Nebenwirkungen, die im Verlauf
der Therapie nach Tagen oder wenigen Wochen
meist abklingen und nur selten zu Therapieabbrüchen führen [3, 12].
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312
Körpergewichtsabnahme mit
GLP-1-Rezeptoragonisten
In klinischen Studien zeigte sich unter der
Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten ein
durchschnittlicher Gewichtsverlust von 1–3 kg
in Studien von mindestens 6 Monaten Dauer,
wobei die Streubreite in den Studien groß war
und nicht zwingend mit der Reduktion der Gly-
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kämieparameter einhergeht. In der Praxis sind
deutlich ausgeprägtere Gewichtsabnahmen oft
zu beobachten. Die Gewichtsabnahme erreicht
in der Regel nach ca. 6–12 Monaten ein Plateau,
nach Absetzen der Therapie mit einem GLP-1Rezeptoragonisten steigt das Körpergewicht
meist wieder an. Die Gewichtsabnahme wird
zum einen über einen direkten Wirkeffekt von
GLP-1 als zentralnervösem Mediator der Sättigung erklärt, zum anderen auch durch die periphere Wirkung mit Verlangsamung der Magenentleerung und entsprechendem Völlegefühl.
In den klinischen Studien zum Einsatz von Liraglutid bei Adipositas zeigte sich bei einer Dosis
von 3,0 mg Liraglutid täglich ein Gewichtsverlust
von ca. 10 kg unter den kontrollierten Studienbedingungen [3, 12].
Effekte auf das kardiovaskuläre System
Die GLP-1-Rezeptoragonisten haben in tierexperimentellen Untersuchungen und auch in klinischen Studien verschiedene günstige Effekte auf
das kardiovaskuläre System und auf kardiovaskuläre Risikomarker gezeigt. Kardiovaskuläre Endpunktstudien mit den GLP-1-Rezeptoragonisten
sind aufgelegt und werden in der nächsten Zeit
sukzessive Ergebnisse liefern. In lang angelegten
klinischen Studien mit Exenatid und Liraglutid
wurden signifikante Reduktionen der Plasmakonzentrationen von Biomarkern, die mit einem
erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind,
beobachtet. So wurden Verminderungen der
Plasmaspiegel von hochsensitivem C-reaktivem
Protein (hsCRP), brain natriuretic Protein (BNP)
und Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) in
diesen Studien gefunden. Langzeitdaten aus der
Nachbeobachtung der Kollektive aus den klinischen Studien mit Exenatid zeigten außerdem
dauerhafte und signifikante Verbesserungen des
Gesamtcholesterins, des LDL- und HDL-Cholesterins sowie der Triglyzeride unter Behandlung
auch noch nach 3,5 Jahren Therapie.
In präklinischen und tierexperimentellen Studien zeigten die GLP-1-Rezeptoragonisten kardioprotektive Effekte wie z. B. eine Verbesserung
der kardialen Auswurfleistung, eine Reduktion
des Infarktareals unter künstlichen Ischämiebedingungen und eine Verbesserung der Mortalität
danach. Weitere mechanistische Studien müssen
diese Effekte weiter charakterisieren und aufklären.
Eine klinisch relevante Senkung des systolischen
Blutdrucks von 2–7 mmHg wurde ebenso in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten
beobachtet, für den diastolischen Blutdruck
war die Senkung weniger stark ausgeprägt und
nicht konsistent in allen Studien signifikant. Die
Verminderung des systolischen Blutdrucks ist
unabhängig vom Gewichtsverlust und bei der
Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten schon
nach wenigen Tagen zu beobachten, wenn noch
kein Gewichtsverlust stattgefunden hat.
Ein Anstieg der Herzfrequenz von etwa 2–4
Schlägen pro Minute wurde in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet.
Dieser Effekt ist dauerhaft, jedoch dosisunabhängig unter Therapie. Der genaue molekulare
Mechanismus, der für die Pulsbeschleunigung
unter der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet wird, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Hierzu müssen noch zusätzliche
mechanistische Studien durchgeführt werden.
In einer bislang noch nicht als Manuskript
publizierten, jedoch auf dem Amerikanischen
Diabeteskongress vorgestellten kardiovaskulären Sicherheitsstudie mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten Lixisenatid zeigte sich diesbezüglich
kein negativer Effekt auf die kardiovaskuläre
Sicherheit [3, 12].
Effekte auf die kardiovaskuläre Sicherheit und
auf harte kardiovaskuläre Endpunkte
Analysen der „major adverse cardiovascular
events“ (MACE) wurden bei allen klinischen
Studien mit den GLP-1-Rezeptoragonisten erhoben. In diesen Analysen zeigten sich bislang keine Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres
Risiko unter der Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten. In den nächsten Jahren bis 2019 werden die prospektiven kardiovaskulären Sicherheitsstudien zu den GLP-1-Rezeptoragonisten
sukzessive veröffentlicht werden [3, 12].
Pankreassicherheit der
GLP-1-Rezeptoragonisten
In der Vergangenheit war immer wieder die
Pankreassicherheit von GLP-1-Rezeptoragonisten und von inkretinbasierten Therapien diskutiert worden. Die Zulassungsbehörden in den
USA und in Europa haben aber nach gründlicher
Untersuchung und Diskussion die Empfehlungen zum Einsatz von inkretinbasierten Therapien nicht geändert und sehen derzeit keinen
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Bild: Thieme Verlagsgruppe;
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Options for GLP-1 receptor agonists – type 2 diabetes therapy
GLP-1 receptor agonists (GLP-1RA) are an important therapeutic option for
an injectable therapy for type 2 diabetes. GLP-1RA do not only lower glycaemic parameters with a very low own risk of hypoglycaemia, but also allow
body weight loss and a reduction of systolic blood pressure. Due to their favorable therapeutic profile different GLP-1RA with short and long duration
for twice daily, once daily or once weekly subcutaneous injection were developed. This article gives an overview on the different GLP-RA and their use
in the differential therapy of type 2 diabetes according to modern guidelines.
Key words
Type 2 diabetes – therapy – GLP-1 receptor agonists – incretin
sche Minipumpen, die GLP-1-Rezeptoragonisten
langsam über Monate freisetzen und weitere
ultralang wirkende Moleküle.
Literatur
1
2
3
4
Handlungsbedarf bezüglich einer Änderung
des Verschreibungsverhaltens. Zahlreiche retrospektive Studienanalysen und Metaanalysen
fanden keine signifikante Erhöhung des Pankreatitisrisikos, allenfalls einen nichtsignifikanten
Trend für eine Assoziation zwischen dem Einsatz von GLP-1-basierten Medikamenten und
dem Auftreten einer Pankreatitis. Das Risiko für
Pankreaskarzinome ist nicht erhöht. Die Daten
aus den bis 2019 beendeten kardiovaskulären
Sicherheitsstudien werden bezüglich der Pankreassicherheit auch zusätzliche Daten in großen
Kollektiven von mehr als 60 000 Patienten liefern [12].
5
6
7
8
9
10
Perspektiven und Ausblick
Die Entwicklung der GLP-1-Rezeptoragonisten
hat Patienten mit Typ-2-Diabetes eine wichtige
neue Behandlungsmöglichkeit eröffnet, nicht
nur um die Glykämielage ohne zusätzliches Hypoglykämierisiko zu verbessern, sondern auch
mit der Möglichkeit Gewicht zu reduzieren und
eine leichte Senkung des systolischen Blutdrucks
zu erreichen. Der Anteil der Patienten, der mit
einer Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten die
Therapieziele erreicht, ist größer als mit anderen
Behandlungsformen. Dies gilt besonders für die
Therapie mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten
und Insulin, da sich beide Therapieprinzipien
gut ergänzen. Diese Kombination ist auch in der
diesjährigen Aktualisierung der Behandlungsempfehlungen der Amerikanischen und der Europäischen Diabetesgesellschaft (ADA und EASD)
aufgenommen. Auch die extrapankreatischen
Effekte der GLP-1-Rezeptoragonisten sind für die
Therapieentscheidung mit dieser Substanzklasse
wichtig und betreffen vor allem kardiovaskuläre
Surrogatparameter und die Lipide [12, 13].
In Zukunft könnten sich darüber hinaus neue
Indikationen für die GLP-1-Rezeptoragonisten
ergeben, z. B. in Kombination mit einer Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes oder ein fester
Stellenwert in der medikamentösen Adipositastherapie. Neue Applikationsformen sind in Entwicklung, so z. B. implantierbare kleine osmoti-
11
12
13
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Korrespondenz
Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz
Medizinische Klinik IV
Universitätsklinikum Tübingen
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen
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Autorenerklärung
Prof. Dr. B. Gallwitz führt Vortragstätigkeiten für
AstraZeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim,
Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk, Lilly und Sanofi
durch, ist Mitglied in Advisory Boards bei AstraZeneca,
Boehringer-Ingelheim, Lilly, MSD, Novo Nordisk und
erhält Forschungsunterstützung von Novo Nordisk
DOI: 10.1055/s-0041-107862
Diabetes aktuell 2015; 13 (7): 309–316
Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York
ISSN 1861-6089
Diabetes aktuell 2015; 13 (7): 309–316
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