Das Immunsystem

Das Immunsystem
Seminar Block 8
WS 07/08
Abwehr 1 + 2
Te
il 2
LV Nr 561056
Isabella Pali
[email protected]
Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt, aus
• Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007
• Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005
• Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim:
Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005
• Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai:
Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie und Immunologie 2006
• Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abwehr
Die spezifische Abwehr
- Überblick
1. Antigenprozessierung und –präsentation von Proteinen durch
APC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen
CTL
D8:
C
)
A
⇓
2. Aktivierung
von naiven T-Zellen
(Ag-spezifisch)
C
B)
D4
:T
,
h1
Th
2
⇓
3. diese können
A) entweder töten
(CTL=CD8+)
⇓
Töten betroffene
Zelle
B) oder andere Zellen
aktivieren (CD4: Th1 und Th2!)
⇓
aktivieren B-Zellen zur
Ig=Ak-Produktion oder
MΦ aktivieren zur Phagozytose
1
Dendritische Zellen
- Der Weg zu aktiven T- und B-Zellen
ig
A. Ant
senta
en-Prä
tion üb
e r DC
...
oder.
n
e
l
n
l
ö te
-Ze
e T und t
v
i
TL
t na
triff rden C
C
P
e
B. A iese w
d
C.
hier
ellen (
Z
e
r
e
n and
tiviere
D. ...ak
Dendritische Zellen
- Die professionellen APC
B-Zell
ktion)
Produ
k
A
r
en zu
A
Formen
Follikuläre dendritische Zellen: Keimzentren von Lymphfollikeln
Interdigitierende dendritische Zellen: T-Zell-Regionen der
Lymphknoten potenteste Stimulatoren der naiven T-Zellen
Langerhans-Zellen: in der Epidermis der Haut
2
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation
A
1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische Antigene,
z.B. virale Proteine
Proteasom: kleine Peptidfragmente
von Transporter namens TAP (transporter associated with
antigen processing) ad Endoplasmatisches Retikulum (ER)
mittels Adapter-Protein Tapasin ein MHC I-Komplex in
Nähe des TAP gebracht importiertes Protein präferenziell
an diesen MHC I-Komplex gebunden
MHC I+Peptid an Zelloberfläche MHC I präsentiert das
Antigenpeptid an CD8+ T-Lymphozyten Aktivierung der
CD8+ T-Zelle zum Zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation
A
1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische Antigene,
z.B. virale Proteine
3
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation
A
2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene
Peptid-Bindungsspalt durch Invariant chain blockiert Verschmelzung des MHC tragenden Vesikels mit Phagolysosom
+ HLA-DM + saures pH-Milieu verdrängen Invariant chain Bindung eines Peptid-Fragments (Ursprung extrazellulär –
Organismus, z. B. ein Bakterium, wurde durch Phagozytose im
Phagolysosom zerlegt)
Dendritische Zellen präsentieren über MHC II Peptifragmente
den CD4+ T-Lymphozyten
kann nun ihrerseits B-Zellen zur Antikörperproduktion
aktivieren oder Makrophagen dazu veranlassen, die
phagozytierten Erreger im Phagolysosom zu vernichten
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation
A
2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene
4
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Präsentation an T-Zellen
B
Die Lymphozyten
- Vielfalt ihrer Rezeptoren
Vielfalt durch
1. Rekombination der Gensegmente für Rezeptoren
2. Kombination der Ketten (alpha, beta bzw. schwere und leichte)
3. Verknüpfung an Verbindungsstellen
B
D
Transmembrane
Signaltransduktionsmodule
5
Dendritische Zellen
- Die Antigen-Präsentation an T-Zellen
B
Die T-Zellaktivierung
B
- Braucht Signal 1 (MHC+Ag/TCR) + 2 (Co-Stimulation)
6
Die Antigen-Präsentation an T-Zellen
- Naive T-Zellen erhalten Effektorfunktion
B
C
Die Effektor-T-Lymphozyten
- Töten oder aktivieren
C
D
(Th1)
(Th1+Th2!)
7
Die Effektor-T-Lymphozyten
- Töten ...
C
einmalig aktivierter CTL kann nun seinerseits
MHC I auf Oberfläche kernhaltiger Körperzellen
erkennen, sobald diese das Peptidfragment
(z. B. von einem Virus-Protein) exprimieren,
mit dem der CTL aktiviert wurde
die virusbefallene Zelle wird von CTL getötet =
zellvermittelte Zytotoxizität (CMC)
Die Effektor-T-Lymphozyten
- ... oder aktivieren
zelleigene Programme
angeregt zerstören
vesikuläre Pathogene
D
AntikörperProduktion
8
Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2
- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend
B
Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2
- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend
B
9
Aktivierung der T-Zellen
- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend
B
Das Schicksal der naiven T-Zellen im Lymphknoten wird durch 3 Signale
(von DC) bestimmt:
1. MHC I-, MHC II-Peptid Liganden Erkennung durch TCR (Signal 1):
a. Geringe Interaktion, Selbstpeptide Anergie oder Apoptose oder Treg
b. Mittlere Stärke oder Dauer der Interaktion Effektorzellen + central
memory T-Zellen
c. Starke, lange Interaktion Effektor-Zellen, die besten werden dann zu
memory Effektorzellen
2. Co-stimulatorische Moleküle (Signal 2):
*
Aktivierung der T-Zellen(!), Polarisierung, Beeinflussung und Timing
der Zytokinbildung
*
In Abwesenheit dieser Signale wird die T-Zelle anerg, was zur Toleranz
führen kann (wichtig bei Selbstpeptiden).
3. Zytokine und Treg (Signal 3):
*
Polarisierung der TH-Antwort. Die Art der gebildeten Zytokine kann
vom Subtyp der DCs, von der Art des Ag, der Entzündungsreaktion und
dem Mikromilieu abhängen.
Aktivierung der T-Zellen
- DC/T-Zell-Interaktion
B
Entwicklung einer adaptiven Immunantwort (T-Zell Aktivierung,
Polarisierung der TH-Antwort TH1, TH2, Toleranz, Memory)
abhängig von:
1. Subtyp, Funktion und Lokalisation der DC
2. AG-Konzentration, Art der AG, Art der AG-Aufnahme
(welche TLR benutzt werden)
3. Stärke einer Entzündungsreaktion Information mit DC in
Lymphknoten
10
Aktivierung der T-Zellen
- DC/T-Zell-Interaktion
B
Die B-Lymphozyten
D
- Treffen in Lymphorganen auf spezifische T-Zellen
Nächste Folie
11
Die B-Lymphozyten
D
- Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern
Die B-Lymphozyten
D
- Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern
1
3
2
12
Die B-Lymphozyten
D
- Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern
4
Die Immunglobuline
- Humoraler Teil der spezifischen
extrazellulären
Abwehr
D
Antikörper gegen Antigene
Glykoproteine, bestehend
aus Polypeptidketten mit
unterschiedlichen Zuckeranteil
B-Zellen exprimieren Ig an
ihrer Oberfläche = BCR!
Antikörper-produzierende
Zellen, die Ig an Umgebung
abgeben = Plasmazellen
13
Die Funktionen der Immunglobuline
Funktionen
Antikörper neutralisieren
binden an andere Zelltypen
aktivieren das Kompliment
Antigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an
ein bestimmtes Antigen binden an die spezifische
antigene Determinante = Epitop)
Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10
Die Funktionen der Immunglobuline
Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine
unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen
erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen
(abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein
Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)
Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden
und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine,
Oberfläche von Viren oder Bakterien)
Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten,
Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten,
Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche
Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich
besser
14
Die Funktionen der Immunglobuline
binden auch an derartige Rezeptoren auf den
Throphoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch
die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das
Ungeborene vor Infektionen
Komplementbindung und – aktivierung: Antikörper können
durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten
zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse
der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von
biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung
der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten
noch bessere Opsonisierung
Die unterschiedlichen Immunglobuline
unterschiedliche Funktionen brauchen unterschiedliche
Antikörper: erreicht durch Klassenswitch über Zytokine diese beeinflussen das von den T-Zellen geschaffene
Zytokinmilieu
spezifische DNA-Sequenzen (switch-region) regulieren die
Rekombination
Isotyp-switch wird durch Transkriptionsfaktoren (Switchfactors) induziert
Isotyp-switch findet im Lymphknoten (Keimzentrum) statt
erfordert ein spezifisches Milieu aus Zytokinen, die
ihrerseits die Switchfaktoren aktivieren
15
Die unterschiedlichen Immunglobuline
unterschiedliche Funktionen brauchen unterschiedliche
Antikörper: erreicht durch Klassenswitch über Zytokine diese beeinflussen das von den T-Zellen geschaffene
Zytokinmilieu
spezifische DNA-Sequenzen (switch-region) regulieren die
Rekombination
Isotyp-switch wird durch Transkriptionsfaktoren (Switchfactors) induziert
Isotyp-switch findet im Lymphknoten (Keimzentrum) statt
erfordert ein spezifisches Milieu aus Zytokinen, die
ihrerseits die Switchfaktoren aktivieren
Die unterschiedlichen Immunglobuline
...Klassenswitch über Looping-out
16
IgG: Der universale Antikörper
Monomere
universiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen
der Immunglobuline ausüben)
häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörper
häufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum
(Gewebe)
einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann
(Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am
schlechtesten)
Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach
Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)
Makrophagen, Monozyten, PMN und manche Lymphozyten
haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden
unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) IgG ist somit
ein gutes Opsonin
IgM: Der erste Antikörper
Pentamere
jeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz
beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die
durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden ist
Größe verhindert Diffusion ins Gewebe
IgM wird als erstes vom Fetus produziert
auch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle
produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wird
Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das
Komplement besonders gut binden
IgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper
verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert
17
IgA: Der sezernierte Antikörper
im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimer
auch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren
(alpha) Ketten verbunden
In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, dem
sekretorischen Stück (ist der verbleibende Rest des poly-Ig
Rezeptors für den Transport durch die Epithelzellen
notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrer
basalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt
das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werden
IgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen,
Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur
Ausbildung der lokalen (mukosalen) Immunantwort
(Neutralisation)
IgD: Der unbekannte Antikörper
nur als Monomere
IgD:
IgD nur in sehr geringen Mengen im Serum
Mission unknown
Bedeutung ist unklar
IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellen
gefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor
18
IgE: Der allergische Antikörper
nur Monomere
IgE ist das seltenste Immunglobulin im Serum
auch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen
und Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI+II)
an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an z
wei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle
Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die
die klinische Symptomatik der Allergie hervorrufen
wichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären
Wurmerkrankungen
gute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den
Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen
an Abtöten der Parasiten
Die Funktionen der Immunglobuline
+++
++
+
*
dominierend
weniger wichtig
sehr selten
Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp
(50% der weißen Bevölkerung)
19
Die Verteilung der Immunglobuline
Die Produktion der Immunglobuline
Spezifische Immunfaktoren
• Sekretorisches Immunglobulin A (sIgA)
• IgA: der (mg/Tag)
prominenteste Isotyp
Produktion
IgA in der Mukosa
IgG
• Meist produzierte Ig-Klasse, 2/3 davon ist sIgA
Zirkulation
2100
2100
• Hauptquelle: Knochenmark
Saliva
200
2
Tränen
5
?
Galle
400
160
Kleines Intestinum
5200
600
Grosses Intestinum
1200
140
Nasopharynx
45
15
Urin
3
3
Total
9200
3000
sc
J
Mestecky 1986;
Clin Immunol
Immunopathol.
20
Immunologisches Gedächtnis
1. humoral:
1. Prä-existierende Antikörper
2. Gedächtnis-B-Zellen in sek. Lymphorganen exprimieren hoch-affine BZR (IgM-IgD-CD27+) rasche
Sekundär-AK-Antwort
3. Langlebige Plasmazellen in KM kaum BZR
(ausdifferenziert, können nur mehr AK in bestimmter
Menge und Art produzieren ohne Ag-Stimulation,
lebenslang?)
2. zellulär:
1. CD8 T-Gedächtniszellen unterschiedliche Subsets effektor memory T (Tem) und central memory (Tcm):
a. TCM in sek. Lymph., wenig Effektorfunktion
b. TEM in peripherem Gewebe rasche zytotoxische
Antwort
Kalia et al., Differentiation of memory B and T cells, Curr Opin Immunol 2006
Überempfindlichkeits-Reaktionen
21
Autoimmunreaktionen Typ II
Autoimmunreaktionen Typ II - Beispiel
Effekte von Typ II:
Komplementaktivierung (klassisch)
und dadurch Zelllyse
ADCC (NK, MΦ
Φ, Neutros, Eos, Monos)
Opsonisierung und weiters
Phagozytose
betrifft nur Gewebe/Zellen/Organe,
welche das Antigen tragen
22
Autoimmunreaktionen Typ III
Autoimmunreaktionen Typ IV
23
Toleranzmechanismen
Antikörper-Moleküle und T-Zellen-Rezeptoren können jedes andere
Molekül erkennen, ob fremd oder körpereigen, sogar künstlich
synthetisierte das Immunsystem ist bezüglich seiner Eigenschaft
Antigene zu erkennen vollständig Toleranzmechanismen gegenüber „selbst“ sowie „fremd-ungefährlich“
von entscheidender Bedeutung
T-Zellen
B-Zellen
Zentrale
Toleranz
(rezessiv)
Im Thymus: mTEC-Ag
erkannt Apoptose =
klonale Deletion,
Elimination
Im KM: Stromazelle
klonale Deletion=
Elimination oder
neuer Rezeptor
Periphere
Toleranz
(dominant)
• klonale Anergie
• mangelnde Kommunikation
= Ignoranz
• klonale Anergie
• klonale Ignoranz
Toleranzmechanismen
- Zentrale Toleranz der T-Zellen
24
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
1.
2.
3.
4.
Apoptose = klonale Elimination, Deletion
Anergy = funktionelle Nicht-Reaktivität
Aktive Suppression durch regulatorische T-Zellen
Mangelnde Kommunikation = klonale Ignoranz:
isolierte Moleküle in ZNS und Augen; fehlende MHC IIMoleküle; Antigen unterhalb Schwellenwert exprimiert spezifische T-Zellen weder aktiviert noch deletiert
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
1. Apoptose
Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von
T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivierten CD4+
T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (FasL) und Fas
bei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder durch nahe
T-Zellen Apoptose
Verstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen aktiviert werden
Deletion-induzierte Toleranz
(FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorzellen
exprimiert)
25
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
2. Anergy
* Geringe Interaktion von DC und T-Zellen
* Geringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen und
MHC Molekülen
* Geringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid Komplex
* Antigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28
(auf T-Zellen) und B7 (auf DC)
26
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
3. Regulatorische T-Zellen
* Charakterisiert durch die Produktion von
immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF-β
* T-reg entstehen im Thymus (erkennen Selbst-Antigen)
* T-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten
27
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
28
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der T-Zellen
!
Lucy S.K. Walker & Abul K. Abbas: THE ENEMY WITHIN: KEEPING SELF-REACTIVE T CELLS AT BAY IN THE PERIPHERY
Nature Reviews Immunology 2, 11-19 (2002); doi:10.1038/nri701
Toleranzmechanismen
- Zentrale Toleranz der B-Zellen
Bindung von multivalenten, membranständigen
Liganden (Zellmembran-Moleküle, dsDNA...)
Elimination im KM
oder Veränderung des Rezeptors (2. Chance)
29
Toleranzmechanismen
- Periphere Toleranz der B-Zellen
B-Zelle erkennt lösliches Antigen und/oder Antigen ohne T-Zell-Hilfe
1. Anergie und
2. Ausschluss aus Lymphfollikel
(durch Verlust der Chemokin-Rezeptoren) daher keine Aktivierung zur
Ak-Produktion möglich (wichtig für Toleranz von NM und Kommensalen)
Selbst-Toleranzmechanismen
- Zusammenfassung
Feature
T lymphocytes
B lymphocytes
Principal sites of tolerance
induction
Thymus (cortex); periphery
Bone marrow;
periphery
Tolerance-sensitive stage of
maturation
CD4+CD8+ (double positive)
thymocyte
Immature (IgM+IgD-)
B lymphocyte
Stimuli for tolerance induction
Central: high-avidity recognition of
antigen in thymus
Central:
recognition of
multivalent antigen
in bone marrow
Peripheral: antigen presentation
by APCs lacking costimulators;
repeated stimulation by self
antigen
Peripheral: antigen recognition
without T cell help or second
signals
Principal mechanisms of
tolerance
Central tolerance: deletion
(apoptosis); development of
regulatory T cells
Peripheral tolerance: anergy,
apoptosis, suppression
Peripheral tolerance: block in signal
transduction (anergy); failure to
enter lymphoid follicles; apoptosis
Central tolerance:
deletion
(apoptosis);
receptor editing
30
Ergänzung Spezifische Abwehr
[email protected]
1. Warum E. coli im Darm harmlos aber im Urogenitaltrakt problematisch?
Das Keimspektrum der Harnwegsinfektionen setzt sich aus fakultativ anaeroben Bakterien der Darmflora
zusammen, wobei E. coli als Leitkeim zu nennen ist. 80 Prozent der unkomplizierten HWI und etwa 40
Prozent der komplizierten HWI werden durch E. coli vom uropathogenen Typ (UPEC) verursacht.
Im Unterschied zu anderen fäkalenE. coli-Stämmen exprimieren sie typische Pathogenitäts- und
Vitalitätsfaktoren:
1. fimbrielle Adhäsine (P-, S-, F1C-Fimbrien) (Kolonisation von Harnwegsepithel),
2. Polysaccharidkapseln (Resistenz gegen Serumkomplement und Phagocytose),
3. porenbildende Cytotoxine (Hämolysine),
4. spezifische Eisenkomplexone, zum Beispiel das Siderophor Aerobaktin.
Darüber hinaus findet man die O-Serotypen O4, O6, O18 und O75 gehäuft bei UPEC. Bei anderen HWIErregern wie Proteus mirabilis und Staphylococcus saprophyticus scheint auch die Ureasebildung, die
durch Harnstoffhydrolyse den Harn alkalisiert und die Phosphatsteinbildung begünstigt, zur Uropathogenität
beizutragen. Für die Kolonisierung ist die Interaktion von bakteriellen Adhäsinen mit Wirtszellrezeptoren von
Bedeutung. Wirtsfaktoren, die insbesondere Reinfektionen begünstigen, sind die Blutgruppenzugehörigkeit,
der Sekretorstatus und die Fähigkeit, bestimmte Glykoproteine (zum Beispiel Tamm-Horsfall-Protein, THP)
auszuscheiden. Da das P-Blutgruppenantigen auf den Uroepithelzellen den Rezeptor für P-Fimbrien darstellt,
zeigen Personen, die für diese Blutgruppe negativ sind (p-Status), ein vermindertes Risiko für
Harnwegsinfektionen. Das THP wiederum bindet S-Fimbrien und dient somit als "Falle" für potentiell
uropathogene Bakterien; erhöhte THPSekretion senkt also das Risiko für eine Harnwegsinfektion.
Siehe auch: http://www.mpiib-berlin.mpg.de/research/neisseria_VL2.pdf
2. Gibt es Anergie im Thymus?
Ja. Auch die natürlich vorkommenden T-regulatorischen (CD4+CD25+) Zellen sind anergische T- Zellen aus
dem Thymus.
Papers:
* Roberts JL et al: Clonal deletion and clonal anergy in the thymus induced by cellular elements with
different radiation sensitivities. J Exp Med. 1990 Mar 1;171(3):935-40.
Abstract: The present study demonstrates that immune tolerance can be achieved in the
thymus both by clonal deletion and by clonal inactivation, but that the two tolerant states are
induced by cellular elements with different radiation sensitivities. TCR engagement of self
antigens on bone marrow-derived, radiation-sensitive (presumably dendritic) cells induces
clonal deletion of developing thymocytes, whereas TCR engagement of self antigens on
radiation-resistant cellular elements, such as thymic epithelium, induces clonal anergy. The
nondeleted, anergic thymocytes can express IL-2-Rs but are unable to proliferate in response
to either specific antigen or anti-TCR antibodies, and do develop into phenotypically mature
cells that emigrate out of the thymus and into the periphery.
* Misako Itoh et al.: Thymus and Autoimmunity: Production of CD251CD41 Naturally Anergic and
Suppressive T Cells as a Key Function of the Thymus in Maintaining Immunologic Self-Tolerance1. J
Immunol 1999
* Ramsdell, F., and B. J. Fowlkes. 1990. Clonal deletion versus clonal anergy: the role of the
thymus in
inducing self tolerance. Science 248:1342.
3. Anergische T-Zellen führen auch andere T-Zellen in die Anergie?
Ja (siehe Skriptum Prof. Stockinger Block 8, Seite 19)
4. Müssen Protein, welche über MHC I präsentiert werden und daher zur Beladung ins ER gelangen,
vorher ubiquitiniert werden?
Nicht unbedingt. Mechanismus noch nicht genau geklärt.
Dissertation: Antje Voigt: Prozessierung des pp89 MCMV MHC Klasse I Epitops durch das Proteasom.
2004. Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité.
“….Demzufolge ist für die Generierung von viralen Epitopen ein Proteasom-abhängiger, aber Ubiquitinunabhängiger Abbauweg denkbar.“