MHC & T-Zellen

T-Lymphozyten
• T-Lymphozyten erkennen spezifisch nur zellständige Antigene (Proteine!) und greifen sie direkt
an.
• Sie sind für die zellvermittelte Immunität
verantwortlich.
Antigenerkennung
• B Zellen erkennen Antigene mit ihrem sIg
• T Zellen können Antigene nur im Kontext mit einem
MHC-Molekül auf der Oberfläche einer Antigenpräsentierenden Zelle erkennen. Die
Antigenerkennung erfolgt mit dem T-Zell-Rezeptor
MHC & T-Zellen
• T- Zellen müssen beides erkennen:
ANTIGEN und das MHC Molekül: Die
Struktur des MHC-Antigen-Komplexes ist so,
dass einige der polymorphen Aminosäuren
des MHC in direktem Kontakt mit dem TZellrezeptor stehen.
– Deshalb ist die Antigenerkennung der T-Zellen
“MHC-restringiert”.
Struktur des T-Zellrezeptors (TZR)
β-Kette
α-Kette
V
V
C
C
Gelenk
+
+
~ 30.000 Ag-Rezeptoren/ T -Zelle
+
Transmembranregion
cytoplasmatischer
Schwanz
TCR Gen Segmente & Proteine
V Region
V
CDR1
CDR2
V
V
CDR1
V
CDR2
C Region
α Kette
TCRα
DJ
β Kette
TCRβ
J
γ Kette
TCRγ
δ Kette
TCRδ
J
CDR3
CDR3
DDJ
TZR/CD3-Komplex und Corezeptoren
CD4
D1
TZR/CD3- Komplex
Vα Vβ
ε
γ
Cα Cβ
δ
ε
D2
CD8
D3
α
β
extrazellulär
D4
Membran
ζ ζ
p59
fyn
p56 lck
p56 lck
intrazellulär
Thymozyten Reifung
T C Rαβ-, CD3-
T C Rαβ+, CD3+
T C Rαβ+, CD3+ ,
C D 4+ , CD8+ ,
αTCR Genrearrangement
T C Rαβ+, CD3+ ,
C D 4+ , CD8- ,
oder
C D 4- , CD8+ ,
T C Rαβ+, CD3h i,
C D 4+ , CD8- ,
oder
C D 4- , CD8+ ,
βTCR Genrearrangement
Proliferation
+++
Proliferation
+++
Proliferation
+
T-Zellreifung im Thymus
Positive Selektion:
Nur T-Zellen, die Selbst-MHC erkennen (ohne oder mit Peptid,
auch Selbst-Peptide) überleben
Negative Selektion:
T-Zellen, die Selbst-Peptide (präsentiert auf Selbst-MHC)
erkennen, werden durch Apoptose (programmierten Zelltod)
eliminiert
Beispiele für T-Zell-vermittelte
Autoimmunerkrankungen
• Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (Typ I)
• Rheumatoide Arthritis ?
• Multiple Sklerose ?
MHC = Major Histocompatibility Complex
• MHC Klasse I
– Auf allen kernhaltigen
Zellen
– Sehr polymorph
– Präsentiert Peptide von
etwa 9 Aminosäuren
– Besteht aus einer Kette
von 3 Domänen und ist mit
ß-2-Mikroglobulin
assoziiert
• MHC Klasse II
– Konstitutiv nur auf wenigen
Zelltypen (B-Zellen, Makrophagen, dendritischen
Zellen)
– Auf anderen induzierbar (TZellen)
– Weniger polymorph
– Präsentiert Peptide bis 15
Aminosäuren
– Besteht aus einer polymorphen ß Kette und einer
α Kette
MHC Klasse I Struktur
Schwere Kette: α1-, α2-, α3-Domäne
sehr polymorph
α1-, α2-Domäne: Peptid-Bindung
α3-Domäne:
Transmembrandomäne
ß2-Mikroglobulin (ß2m)
Akzessorisches Molekül
nicht polymorph
In nicht-kovalenter Bindung zur
schweren Kette
MHC Klasse II Struktur
Zwei Polypeptidketten: α-Kette & ß-Kette
sehr polymorph
Peptid-Bindungsdomäne
Transmembrandomäne
MHC beim Mensch = HLA
Klasse I
A
B
Klasse II
C
DP
DQ D R
Antigen-präsentierende Zellen:
Klasse II („Professionell“)
Dendritische
Zellen
Makrophagen
B-Zellen
Dendritische Zellen (Haut =Langerhans Zellen:
- „Wächter“ des spezifischen Immunsystems
- Primäre Immunantwort (humoral + zellulär)
- Hohe (konstitutive) Expression von MHC
- Hohe (konstitutive) Expression von Ko-Stimulatoren
B-Zellen:
- Primäre humorale Immunantwort
zusammen mit dendritischen Zellen
- Antigenpräsentation in der
sekundären humoralen Immunantwort
- MHC II und Kostimulatoren konstitutiv
durch Entzündung Aufreguliert
Monozyten / Makrophagen:
- Antigenpräsentation nach Phagozytose / Aktivierung
- Konstitutiv wenig MHC II + Kostimulatoren
- Aufregulierung durch Aktivierung nortwendig
- Wichtigste Funktion:
- Aktivierung von Effektor-Helfer Zellen in der Peripherie
- Zytokine – Aktivierung myeloider Effektorzellen
(z. B. Makrophagen durch γ-Interferon)
Dendritische Zellen:
Trafficking und T-Zellaktivierung
2.
- Einwandern in Lymphknoten
- Chemotaxis durch konstitutive Exprimierte
Chemokine in die T-Zell Zone
- Interaktion mit antigen-spezifischen T-Helfer Zellen
- Aktivierung und Proliferation der T-Helfer Zellen
- T-Helfer Zellen wandern in B-Zell Zone (Follikel)
- Interaktion der T-Helfer Zellen mit B-Zellen
1.
- Pathogen / Gewebeschädigung
- Entzündung / Zytokine / „Gefahr*
- Aufnahme der Proteine Aktivierung
gewebeständigen Dendritischen Zellen
- Aktivierung und Export des
- MHC-Peptid-Komplexes auf Membran
- Aufregulierung von Chemokin-Rezeptoren
- Emigration in die Lymphgefässe
Klinische Relevanz des HLA
•Immunabwehr: Antigenpräsentation
•Transplantation: Allo-Antigene
•Autoimmunität: Assoziation mit HLA
Stadien der T-Zell Aktivierung, zellulären Expansion
und Effektor-Funktion:
Antigen-Erkennung und Aktivierung: TZR-vermittelt, „spezifisch“
• Proliferation und Expansion: Antigen-unabhängig („unspezifisch“),
vermittelt über Wachstumsfaktoren (IL-2) und ihre Rezeptoren
• Effektor-Funktion (z.B. Zytotoxizität): TZR-vermittelt, „spezifisch“
•
T Zellen
• Teilpopulationen werden durch Oberflächen-marker
und ihre Zytokinmuster unterschieden
• CD8+ Zellen sind zytotoxische T Zellen; sie
erkennen das Antigen im Kontext mit MHC Klasse I.
Sie töten z.B. virus-infizierte Zellen.
• CD4+ Zellen bezeichnet man Helferzellen; sie
erkennen das Antigen im Kontext mit MHC Klasse II.
Sie produzieren Zytokine, die andere Zellen
aktivieren.
Effektor T-Zellen
CD8 Killer T-Zelle
CD4 Effektor Helfer TH1
CD4Effektor Helfer
TH0 / TH2
Auslösung von programmiertem Zelltod (Apoptose) in Zielzellen
durch CTL (Chromatin-Kondensierung, apoptotische Körperchen)
Mechanismen der Zytotoxizität: Perforin und FasL
Perforin:
Homologie mit Komplement C9
Formen Poren in Plasmamembran
Ähnlicher Mechanismus
Fas-Ligand:
Todesligand, der nach Bindung an
seinen Rezeptor (Fas/CD95)
Apoptose = Programmierten Zelltod
auslöst
Zellvermittelte Immunität
CTL
Infizierte Zelle
Helfer T Zellen
• Th1
– Produzieren Zytokine,
die vor allem
Makrophagen aktivieren
zu phagozytieren und
extrazelluläre
Pathogene zu töten
• Th2
– Produzieren Zytokine, die
Plasmazellen stimulieren
Antikörper zu sezernieren.
Makrophagen-Aktivierung
durch T-Helfer 1 (TH1) Zellen
Wichtig für die Abwehr
Von intrazellulärer Pathogene
(z.B Tuberkulose)
Wichtigstes Zytokin:
Interferon-gamma
Andere:
TNF / LT / IL-1
Aktivierter Makrophage
Aufgaben der T-Lymphozyten