Die NK-Zellen
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Abwehr I/2. Seminar Block 8 WS 09/10 Dr. Mag. Krisztina Szalai [email protected] Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten - Neutrophile Eosinophile Makrophagen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen) Die NK-Zellen – natürliche Killerzellen Im peripheren Blut: 5-10% der Lymph. Sind im Blut und im Milz Funktion: - töten infizierte und tumor Zellen - Maktophagen Aktivierung (durch Produktion von IFN-γ) Oberflächen-Antigen: CD56 CD16 (FcγRIII) Î IgG1, IgG3 Zytotoxische Substanzen: Perforin (zerstört Zellmembran), Granzyme Î Tumorzellen, Virusinfizierte Zellen töten (ADCC) Aktivität steigt nach Kontakt mit IFN-α, -β, IL-12, IL-15, IL-2 Die NK-Zellen - Mechanismen Rezeptoren: • NKR (NK-Zell-Rezeptor) Î zytotoxische Aktivität • KIR (Killer cell Ig-like receptor) Î inhibitorisches Signal NK-Zelle (NKG2D) 1. NK erkennt MHC I mit KIR oder CD94:NKG2 auf gesunden Zellen Î inhibitorisches Signal CD94/NKG2D 2. NK findet oder erkennt MHC I nach Virusbefall nicht Î inhibitorisches Signal fehlt Î Apoptose induziert e s o t p o p CD94/NKG2D A Die NK-Zellen - Mechanismen An "NK" cell (N) attached to a "target" cell "T". (Dr. G. Arancia and K. Malorni, Rome) NK-Zellen erkennen MHC I-Moleküle Die NK-Zellen - Mechanismus bei Erythrozyten Erythrozyten 1. NK-Rezeptor (NKR) erkennt kein Antigen auf Erys Î kein aktivierendes Signal 2. und/oder Erys fischen lösliche MHC I Î inhibitorisches Signal „geborgt“ 1. 2. ? ? löslich Ery Die NK-Zellen - Zusammenhang mit spezifischer Abwehr: ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Zellulär Humoral Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Komplements., T-Lymp. einige Zytokine, Zytotoxizität T-Helfer Zellen Enzyme ... APC Humoral B-Lymp. Antikörper Der humorale Schenkel der natürlichen Abwehr Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren aus Zellen • reaktive Sauerstoffmetaboliten • Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, PAF) • Biogene Amine (Histamin, Serotonin) • Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα) • GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) • Komplementystem Funktion • direkte Abwehr extrazellulärer Erreger • Chemotaxis • Opsonisierung • Entzündungsleinleitung durch Zell-aktivierung und Zellneubildung Das Komplementsystem Komplement: wärmelabile Serumproteine (inaktiv) Zelloberfläche-Proteine Definition Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, die mit gebundenen Antikörpern und Oberflächenrezeptoren interagieren, um bei der Beseitigung von Krankheitserregern zu helfen. Das Komplementsystem 3 Aktivierungs-Wege Konnex zum Spezifischen Immunsystem! 1. 2. 3. 1. Der klassische Weg Eigentlich spezifische Abwehr, wegen Beteiligung von Immunoglobulinen. C1: Komplex aus C1q, C1r, C1s Bindung an Fc-Domäne aktivierte C1q-Molekül C1q bindet an IgM/IgG und Aktiviert Serinprotease C1s Der klassische Weg C3 Konvertase deponiert große Menge an C3b Molekülen an Pathogenoberfläche 2. Der Lektin-Weg • braucht gleiche Komponenten wie der Klassische Weg • Resultate: Anaphylatoxine, Opsonisation, MAC • binding of mannose-binding-protein (MBL) or ficolin • to MBL-associated serine protesases MASPs (MASP1, MASP2, MASP3) • MASP2, MASP3 – spalten C4 und C2 3. Der alternative Weg • C3b oder „iC3b“, ein ohne Spaltung verändertes C3b, sind Voraussetzung • Autoaktivierung andauernd • Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen, Tumorzellen aktiv Protease C3-Konvertase Das Komplementsystem Die Effekte 1) Entzündung 3) Zerstörung 2) Markierung Das Komplementsystem 1) Die Entzündungsmediatoren • Erhöhen vaskuläre Permeabilität und Adhäsionsmoleküle • Extravasation von Immunglobulinen und Komplementfaktoren • Migration von MΦ, PMN, Lymphozyten • erhöhte mikrobizide Aktivität von MΦ und PMN Das Komplementsystem 2) Opsonizierung C3b + IgG Î Phagozytose Nur C3b IgM Î keine Phagoz.Î Hilfe von C5a nötig Das Komplementsystem 2) Opsonizierung Opsonine: Stoffe, welche an Oberfläche von Bakterien, Viren, Parasiten adherieren und durch spezializierte Rezeptoren von Phagozyten erkannt werden. • Komplementfragmente • Akute-Phase-Proteine • Kollektine • Antikörper Das Komplementsystem 3) Membrane attack complex (MAC) - Zerstörung Das Komplementsystem - Zellen mit passenden Rezeptoren Anaphylatoxine Das Komplementsystem - Kontrollmechanismen Plus Mycobacterium intrazellulär lebenden Bakterien Replication innerhalb der Makrophage Mycobacterium resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom: „reduced phagosomal acidification” „exclusion of the vacuolar H-ATPase” „altered signal pathway” Mycobacterium Veränderungen von Makrophagen intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Î Granulomen bilden sich Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem Zentrum CD4+ T-Zellen rund um die Kern ? HIV Infektion HIV Infektion Zielzelle: sind die CD4-Rezeptor tragenden Zellen des Menschen: T-Zellen Langerhans’sche-Zellen der Epidermis Follikuläre dendritische Zellen antigenpräsentierende Zellen Gehirnmikroglia CD4-Zellen des Darms Rhesus Faktor Antigengruppe an der Erythrozyten Häufigste Allel: D dominant gegenüber d Genotyp: Rh+ / DD, Dd Rh- / dd 85% der Bevölkerung ist Rh-positiv Person RhD-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv kann Alloantikörper gegen RhD bilden. Rhesus Faktor Mutter: Rh- Fater: Rh+ Fetus: Rh+ Prohylaxe: Anti-D-Antikörper Fieber Viele Funktionen der neutrophilen Granulozyten, der Makrophagen, der Lymphozyten die für die Infektabwehr wichtig sind, wie z. B. Beweglichkeit, Phagozytose, Vermehrung, Antikörperbildung usw. sind bei Temperaturen von 38 bis 41 °C verstärkt beobachtbar und nehmen bei Temperaturen über 41 °C wieder ab. ADCP - Antibody dependent cellular phagocytosis Human monocytes express the two IgE receptors: the high-affinity receptor, FcRI the low-affinity receptor, CD23 CD23b expression is induced by IL-4 CD23 has been shown to act in IgE Ab-dependent phagocytosis (ADCP) Evasionsmechanismen von Parasiten Entweichen in unzugängliche Lokalisationene: Lyse des Phagosoms durch Parasiten Antigenmaskierung: Parasit bedeckt seine Oberfläche mit Wirtsproteine (Schistosoma mansoni) Antigenvariation: rasche Veränderung der Oberfläche der Mikroorganismen (Sporozoiten) Abstoßung von gebundenen Antikörpers: duch eine verschwimmende Oberfläche sind die an Oberfläche gebundenen Antikörper verschiebbar (Entamoeba histolyca) Antigene können Immunantwort verschieben: Leishmanien-Ag shiften Th1 zu Th2 (Antikörper ist wirkungslos) (Leishmania)
