Seminar Abwehr I

Seminar Abwehr I
Dr. Eva Untersmayr
Inst. f. Pathophysiologie
Seminaraufbau
• Wiederholung ausgewählter Kapitel
zum Thema natürliche Abwehr
• Selbständiges Durcharbeiten der
SIP-Fragenbeispiele
• Besprechung der beantworteten
Fragen
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Natürliche Abwehr
Nicht antigenspezif., sofort (0-4 Std)
keine immunologische Memory
Adhärenz
Lokale
Infektion
Lokale
Infektion
Lymphogene A. Adaptive Imm.
Flora
Wundheilung
Komplement
Lokale
Faktoren
Antibakt. Prot.
Zytokine
γδ T Zellen
Phagozyten
Phagozyten
Zytotoxizität
Phagozyten
Infektion unter Kontrolle
halten bis adaptive Immunantwort entwickelt
Lokale Reaktionen
Akute Entzündung
1) Kapilläre Dilatation (Histamin), postkapillär Vasokonstriktion
RUBOR, CALOR
2) Permeabilitätssteigerung: Aufgrund metabol.
Unterversorgung Æ postkapilläre Dilatation und Exsudat
TUMOR
Auslöser: Schäden an Basalmembran oder Mediatoren
(Histamin, Substanz P, Prostaglandine)
3) Schmerz: direkt, Kalium, Histamin, Bradykinin,
Prostaglandine Æ Erregung nociceptiver Neurone Æ
Afferenz DOLOR
Substanz P (Rückkoppl.!)
4) Functio laesa
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Lokale Reaktionen auf Reize
Axonreflex
Antwort auf Verletzungen
• Vasodilatation (Rötung)
• Kapillarpermeablität
(Quaddel)
Substanz P
Histamin
Triple response:
Initiale Rötung,
initiale Schwellung (Quaddel),
diffuse Rötung der Umgebung
• Depolarisationswelle
ÆSubstanz P
Freisetzung
ÆVasodilatation und
Mastzellaktivierung Æ
pos. Rückkopplung
Lokale Reaktionen auf Reize
Chronische Entzündung
• Persistierende Reize
• Fremdkörper
• Tumore
Epitheloidzellen,
Riesenzellen
Makrophage
IL-1
FAF
LK
Fibroblasten Proliferation
Aktiv. T-Zelle
FAF
• Autoimmun
• Extrazelluläre
Mikroorganismen
EZ
Kollagen Sekretion
Fibrosierung
Granulom
Kapsel
• Chron. physikalische
und chemische Reize
3
Systemisch: Akute Phasen
Reaktion
Komplexe Allgemeinreaktion, Auslöser Gewebsschädigung
Lokale
Infektion
MakrophagenAktivierung
Leukozytose:
zirkulierende Neutrophile (IL-8)
Quelle: KM und haften an
Endothelzellen
GM-CSF Æ Linksverschiebung
(stabkernige Ganulozyten an
der Gesamtpopulation)
Fieber/ endogene Pyrogene:
TNF-α, IL-1, IL-6
Hypothalamus: Temperatur
(v.a. PGE2) Æ virale und bakt.
Replikation , spezifische
Immunantwort
Systemisch: Akute Phasen
Reaktion
Komplexe Allgemeinreaktion, Auslöser Gewebsschädigung
Lokale
Infektion
MakrophagenAktivierung
IL- 6,
IL-1,
TNF-α
v.a. in der
Leber
Surfactant
Protein A, D
Fibrinogen
Serumamyloidprotein
C-reaktives
Protein
Mannanbindendes
Lectin
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Akut Phasen Proteine
Funktionen: • Opsonisierung
• Aktivierung von Komplement
Funktionelle Eigenschaften von AK, aber nicht gezielt und spezifisch
Mannanbindendes Lektin
bindet an Phosphorylcholin
bindet an Mannosereste
Ba
kt
er
iu
m
bindet
C1q
Ba
kt
er
iu
m
C-reaktives Protein
Makrophage
bindet
C1q
Makrophage
Surfactant Proteine A und D: Phagozytose von
Atemwegspathogenen
Einteilung der natürlichen
Abwehr
Zellulärer Schenkel
• Phagozytose
• Mediatorausschüttung Æ
unspezifische Abwehr
• Zytotoxizität
Humoraler Schenkel
• Direkte Abwehr extrazellulärer
Erreger
• Chemotaxis
• Opsonisierung
• Entzündungseinleitung durch
Zellaktivierung und -neubildung
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Der humorale Schenkel
• Reaktive Sauerstoffmetaboliten
• Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, LT, PAF)
• Biogene Amine (Histamin, Serotonin)
• Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ,
TNFα)
• GM-CSF: KM Æ Leukozytenbildung
• Komplementsystem
• Kinin-Kallikrein, Gerinnungs- und fibrinolyt. System
Das Komplementsystem
Klassisch
Lektin
Alternativ
AG-AK-Komplex
Akute-Phase
Proteine (MBL,..)
Pathogenoberfläche
C1q, C1r, C1s,
C4, C2
MBL, MASP-1,
MASP-2, C4, C2
C3, B, D
C3 Convertase
Lokale
Entzündung
Opsonisierung
MAC
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Bildung von C3-Konvertase
C1q bindet 2 IgG bzw. 1 IgM
IgM und
Bakterium
C3 convertase
Alternativer Weg: Selbstschutz
durch regulatorische Proteine
CD59
(Protectin)
MAC Bildung
unterbunden
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Die Wirkung der C3-Konvertase
C3 convertase
C4a
Peptidmediatoren
„Anaphylatoxine“ triggern
Mastzell-Mediator release
Permeabilitätssteigerung, Zahl
der Adhäsionsmoleküle steigt
C5a
C3a
Komplementwirkungen
• MAC Æ Lyse von Zellen
• Vereinfacht Phagozytose (Über Fc- und
Komplementrezeptoren bzw. C5a Anlagerung)
• Anaphylatoxine (C3a, C5a)
• Entzündungsmediatoren
Chemotaxis, Gefäßpermeabilität
• Entfernung von Immunkomplexen
aus der Zirkulation (CR1 bindet
C3b Æ CR1 auf Erys ÆImmunkomplexelimination)
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Zytokine
v.a. Glykoproteine oder Proteine, Größe ca. 25 kDa,
Funktion lokaler Hormone
Parakrin oder autokrinÆ Richtung, Intensität oder
Dauer der Immun- und Entzündungsreaktion
Nomenklatur: Neurokine Æ Wirkung auf ZNS
Chemokine Æ Chemotaktaxis
Interleukine Æ
sezerniert v. Leukozyten
Interferone Æ
Tumor-Nekrose-Faktoren
Kolonien-stimulierende Faktoren
transform. Wachstumsfaktoren (TGF)
Stressproteine
Makrophagen und Zytokine
Von aktivierten
Phagozyten
produziert
IL-1 lokal: aktiviert Gefäßendothel und Lymphozyten,
GewebszerstörungÆ Zugang verbessert
systemisch: Fieber, IL-6 Produktion, Akute Phase
Proteine
IL-8 lokal: Chemotaxis von neutrophilen, basophilen,
T-Zellen (über Bindung durch β2 Integrine)
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Makrophagen und Zytokine
Von aktivierten
Phagozyten
produziert
IL-6 lokal: Lymphozytenaktivierung, AK-Produktion
systemisch: Fieber, Produktion von Akute Phase
Proteine
IL12 lokal: aktiviert NK-Zellen, Induziert
Differenzierung von CD4-T-Zellen zu Th1-Zellen
Makrophagen und Zytokine
Von aktivierten
Phagozyten
produziert
TNF-α lokal: aktiviert Gefäßendothel, Permeabilität
Æ IgG, Komplement, Zellen ins Gewebe
systemisch: Fieber, Produktion von Akute
Phase Protein, Schock
Lokal schützend (Gerinnung, Infektionsbeseitigung)
systemisch toxisch (DIC, Endotoxinschock)
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Der zelluläre Schenkel
Phagozytose
Makrophagen
polymorphkernige Granulos
(Neutrophile, Eosinophile)
Mediatoren
Mastzellen
basophile Granulozyten
Zytotoxizität
NK-Zellen
K-Zellen
Phagozytose
Makrophagen
Neutrophile, eosinophile Granulozyten
Expression von
Rezeptoren
Bindung Æ Zytokin- und
Entzündungmediatoren
Phagozytose und
Zerstörung
Attachment Æ Engulfment Æ Phagolysosom
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Intrazelluläres Killing in
Phagolysosomen
Ansäuerung
pH = 3,5-4,0 (bakteriozid,-statisch)
Toxische Sauerstoffderivate
Toxische Stickstoffoxide
NADPH-Oxidasen
respiratory burst
Antimikrobielle Peptide: Defensine, kat. Peptide
Enzyme
Lysozym (Zerstörung der Wand
grampos. Bakterien)
saure Hydrolase (Bakterienabbau)
Kompetitoren
Lactoferrin (bindet Fe)
Vit. B12-bindendes Protein
ROS - Sauerstoffradikale
Schädliche Form des Sauerstoffs
Entsteht bei oxidativem Stress, Erkrankungen,
Alterungsprozess, physiologisch
Physiologisch Mitochondrien Æ Atmungskette
Entzündungszellen
Formen:
Superoxid O2Wasserstoffperoxid H2O2
Singlettsauerstoff O2
Hydroxylradikal OH▪
Hypohalit OCl
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Wirkung von O2-Radikalen
Depolymerisierung von Kollagen,
Proteoglykanen,
Hyaluronsäure
Zersetzung von Lipiden (Oxidation Membranlipide Æ Zelllyse)
Denaturierung von Enzymen
Inaktivierung von Serin-Protease-Inhibitoren
Migration der Leukozyten
Adhäsion über Selektine (Ca2+ abhäng.)
Sialyl-Lewis
Selektin
Rolling Æ feste Bindung Æ Diapedese
1)Selektine (KHEpitope auf Leukos)
2)Integrine +
Endothelmoleküle
β1 Integrine Æ VLA
LFA Æ ICAM-1, -2, -3
CR3 Æ iC3b
3)Diapedese
4)Wanderung
Chemotaxis
IL-8
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Zytotoxizität – NK- und K-Zellen
Im Gesunden 100% LGL (Large granulated Lymphos)
Schutz: killerhemmende Rezeptoren (KIRs)
IL-2 und IL-12 aktivieren NK-Zellen (ÆLAK)
oder IFN-α, -β Aktivität um 20-30fache gesteigert
1) Zielzellerkennung: Oberflächen-Glykoproteine, MHCI
2) Lysisprogramm: zytoplasmat. Rearrangement
zytolytische Granula mit lysosom. Enz.
Pore forming protein
3) Zielzelluntergang: Exozytose der NK-Granula
PFP Æ Löcher Æ Proteaseneindringen
Apoptoseinduktion (Fas-Ligand/Fas)
Unspezifische Killer Zellen
NK und LAK Zellen
ADCC (K) Zellen
Aktivierte Makrophagen
Eosinophile
Æ Ziel: fremd und „altered self“
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Natürliche Killer (NK) Zellen
• Auch „large granular lymphocytes“ (LGL)
genannt
• Killen infizierte und maligne Zellen
• Sind CD56 und CD16, aber nicht CD3 positiv
• Werden durch IL2 und IFN-gamma aktiviert und
zu LAK
Killer (K) Zellen
• Morphologisch nicht definiert
• Habe IgE Fc Rezeptoren
• Erkennen AK-beladene Zielzellen
• Mögliche Phänotypen: NK Zellen (IgG),
Makrophagen (IgG), Eosinophile (IgE), andere
Zellen (IgG)
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ADCC – spezifische Abwehr
Antibody dependent cell mediated cytotoxicity
AK bindet an AG
Fc Rezeptoren an NK
Zellen binden AK
Crosslinking d.
von
FcR
FcÆ
Æ
Zielzelle
Mediatorgetötet
release
FcRIII
(CD16)
Æ spezifische Abwehr
Weiterführende Literatur
• Skript Prof. Erika Jensen-Jarolim:
Die natürliche Abwehr
• C.A. Janeway et al.: Immunologie
Spektrum, 5. Auflage
• G.-R. Burmester, A. Pezzutto:
Taschenatlas der Immunologie,
Thieme
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