Grundlagen der Immunologie
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Grundlagen der Immunologie 23-24. Vorlesung Toleranz und Autoimmunität Zelluläre und molekulare Mechanismen der immunologischen Toleranz Grundlegende Eigenschaften der Autoimmunität TOLERANZ - AKTIVE - PASSIVE AUTOIMMUNITÄT - Zerstörung der PHYSIOLOGISCHEN REGULIERUNG - AUTOIMMUNERKRANKUNGEN TOLERANZ und AUTOIMMUNITÄT Immunologische Toleranz ist die Entwicklung einer „Nichtreaktivität” gegen ein Molekül, das vom Immunsystem erkannt wird. Menschen und Tiere tolerieren in der Regel ihre eigenen Gewebe. Die gleichen zellulären und molekularen Bestandteile bilden die Targettypen und Toleranztypen der Immunantwort, der Unterschied zeigt sich nur in der Effektorphase. Die attackierende Immunantwort und Toleranz erfordern eine gleich präzise Regulierung, weil die Konsequenzen den ganzen Organismus gefährden (Infektionen oder Autoimmunität). Immunologische Selbsttoleranz • Ist ausschließlich ein Problem des adaptiven (spezifischen) Immunsystems • Selbsttoleranz ist nicht in den TcR- und BcR-Genen verankert • Weil TcRs und BcRs unabhängig vom Antigenkontakt durch einen zufallsgesteuerten Prozess entstehen Autoreaktivität wird durch Toleranzmechanismen verhindert. Toleranztypen • 1. zentrale Toleranz: Toleranz greift in die Entwicklung der T- und B-Zellen ein • 2. periphere Toleranz: Toleranz greift in die reifen Zellen ein • Für die Entstehung und Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz ist die kontinuierliche Anwesenheit dieser Antigene (Tolerogene) Tolerogene notwendig Proliferáció Figure 1-14 BcR (Ig)- oder TcR-Genumlagerung Proliferation Antigenrezeptorexpression Primäre Lymphorgane Selektion Szelekció zentrale Toleranz Antigenerkennung Periphere Lymphorgane Proliferation – oder Deletion und Anergie periphere Toleranz „Selbst”-Toleranz entwickelt sich durch klonale Deletion von Zellen während der primären Lymphozytenenetwicklung • Sehr stabil • Unreife Zellen sind allgemein empfänglicher gegenüber der Toleranzinduktion als die reifen. • Geringe Dosen eines Antigens induzieren Toleranz Zentrale Toleranz • Induktion von Toleranz während der Lymphozytenentwicklung • B-Zell-Toleranz – im Knochenmark Autoreaktive B-Zellen können durch Apoptose sterben, weil sie keine anti-apoptotischen Proteine (Bcl-2) exprimieren • Autoreaktive B-Zellen verändern ihre Rezeptorspezifität durch eine erneute Rearrangierung ihrer leichten Ketten („Rezeptor-Editing”) • B-Zell-Anergie – solche Zellen regulieren die Expression von Oberflächen-IgM herunter und behalten nur den IgD-Antigenrezeptor • T-Zell-Toleranz - autoreaktive T-Zellen werden im Thymus deletiert (negative Selektion) – bleibt deutlich länger erhalten. • B-Zell-Toleranz kann auch die Folge von T-Zell-Toleranz sein (keine THelfer-Zellen-Hilfe!) Zentrale T-Zell -Toleranz thymische Selektion Positive Selektion: Epithelzelle – DP-Thymozyten-Wechselwirkung im Thymus Kortex DP-Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen können, werden überleben MHC RESTRIKTION Negative Selektion: APC (Makrophage oder DC) – Thymozyten Wechselwirkung im Thymus Medulla Apoptose von Zellen mit hoher TcR-Affinität gegen Selbst-Antigene TOLERANZ Differenzierung zu reifen T-Zellen Im Thymus präsentierte Antigene • Thymuseigene Antigene von Thymusepithelien, DC, Makrophagen • Im Organismus allgemein verbreitete Zellantigene • Antigene aus Extrazellulärraum • Gewebespezifische Antigene (in medullären Thymusepithelzellen) • Während einer Infektion auch die Antigene der Infektionserreger Entwicklung der natürlichen regulatorischen T-Zellen (Treg) CD4+/CD25+/FoxP3+ Starke Signale, die gerade noch keine Apoptose im Sinne der negativen Selektion induzieren, bewirken, dass sich die Thymozyten zu „natürlichen Treg” entwickeln Zentrale B-Zell-Toleranz im Knochenmark • B-Zellen mit hoher BcR-Affinität reagieren gegen Selbst-Antigene mit Toleranz • Antigene: Oberflächantigene der Stromazellen, lösliche Antigene • Toleranzmechanismen: 1. Rezeptor-Editing 2. Deletion durch Apoptose 3. Rezeptormodulation: BcR-Unterregulierung Anergie Selektionsprozesse im Knochenmark Rezeptor-Editing Zentrale NK-Zell-Toleranz • Zufallsgesteuerte Regulation der KIR-Expression auf NK-Zellen werden nicht alle inhibitorischen KIRs exprimiert, die im Genom kodiert sind • Toleranzmechanismen garantieren, dass jede reife NKZelle mindestens einen körpereigenen, MHC-I-Allelspezifischen KIR exprimiert • Normale Dichte der MHC-I-Moleküle auf Selbst-Zellen können NK-Zellen inhibieren Periphere Toleranz • Gegen Antigene, die in den primären lymphatischen Organen nicht vorkommen oder für die dort nur niedrige affine Rezeptoren vorhanden sind. MECHANISMEN der peripheren Toleranz Passive Tolerenzmechanismen: • Ignoranz: - geringer Antigen-Dichte auf der Oberfläche der APCs, - Antigene, exprimiert in immunprivilegierten Orten • Deletion – auf einen sehr starken Antigen-Reiz reagieren T-Zellen mit Apoptose • Anergie – eine erste unvollständige Aktivierung (Signal 1.) paralysiert naive T-Zellen Aktiver Toleranzmechanismus: • Suppression Durch den Charakter des Antigens verursachte passive Toleranz • Chemische Struktur des Antigens (z.B. anorganische Moleküle, Haptene, usw.) • Dosis des Antigens - Niedrigdosistoleranz: T-Zell-vermittelte, langfristige Toleranz, z.B. gegen Gewebeantigene (unausreichende Kostimulation, aber das kann sich durch Entzündungen oder Tumoren verändern) - Hochdosistoleranz: B-Zell-vermittelte, kurzfristige Toleranz, z.B. BZell-Blockierung gegen Serumkomponenten, aber kann sich durch die Abnahme der Antigene verändern • Die Art und Weise des Eindringens des Antigens (z.B. orale Toleranz) Durch den Körper verursachte passive Toleranz • Abgesonderte (sequestrierte) Antigene in immunprivilegierten Orten (z.B. innere Struktur des Auges, Spermatozyten im Hoden, usw.) keine MHC-Erkennung keine Antigenpräsentation keine systemische Immunantwort • angeborene oder erworbene Immundeffizienzien AKTIVE TOLERANZ (Humorale) Anti-idiotypisches Netzwerk • Anti-idiotypische Antikörper gegen T- und B-ZellRezeptoren und gegen Immunglobuline Natürliche Antikörper (Immunität) “Immunologischer Homunculus” • natürliche Autoantikörper mit IgM-Isotyp mit niedriger Affinität, produziert von CD5+ B1-Zellen • γ/δ T-Zellen Die Immun-Netzwerk-Theorie anti-idiotypische Antikörper engl.: anti-idiotype antibodies spezifische AK treten gegen andere vom Organismus gebildete Antikörper (Idiotypen) als Anti-Antikörper auf = Anti-Idiotypen Antigene, die von natürlichen Autoantikörpern und γδT-Zellen erkannt werden Hitzeshockproteine Enzyme hsp65, hsp70, hsp90, ubiquitin Aldolase, Cytokrom C, SOD, NAPDH, mitokondriale Enzyme Zellmembran !2-mikroglobulin, Spektrin, komponenten Acetylcholin Rezeptor zitoplasmatische Aktin, Myozin, Tubulin, Mioglobin, Proteine Myelinproteine (MBP) Zellkernkomponenten DNS, Histone Plasmaproteine Albumin, IgG, Transferrin Zytokine, Hormone IL-1, TNF, IFN, Insulin, Thyreoglobulin AKTIVE TOLERANZ (zelluläre) Suppression • Blockierung der aktivierten T- Zellen durch die Exprimierung des CTLA-4 (CD152) Moleküls • Th1-Th2-Kreuzregulierung • CD4/CD25+ regulatorische T-Zellen (FoxP3+) IL-10 und TGF-β + CD152 CD80/86 Die Entwicklung „natürlicher” und „induzierter” Tregs Thymus Peripherie CD25Tnaiv Treg CD25-CTLA-4+ FoxP3/induzierte Treg Teff T-Effektorzelle Treg CD25+CTLA-4+ FoxP3+ „natürliche” Treg Unreife dendritische Zellen produzieren antiinflammatorische Zytokine, IL-10 und TGFβ induzieren damit Treg iDC=immature (unreife DC) LPS, virale RNA, bakterielle DNA iDC Parasiten ohne Differenzierung DC2 DC1 IL-12 IL-4 iDC Th1 TGFβ IL-10 Th2 Treg INFγ zellvermittelte Immunität, Entzündung, IgG IL-10 und TGFβ Immunregulation, Toleranz, IgA IL-4 humorale Immunität, IgE Eine Homöostase zwischen aktivierten Effektor-T-Zellen (Teff) und regulatorischen T-Zellen (Treg) sorgt für ein ausgeglichenes Verhältnis zwischen Toleranz gegenüber dem eigenen Gewebe und Immunantwort gegenüber Fremdstoffen und Pathogenen. Die Änderung des Kräfteverhältnisses zwischen diesen Partnern kann dazu genutzt werden, um optimale Immunität oder Toleranz in einem Organismus therapeutisch zu manipulieren. Orale Toleranz • Viele Nahrungsmittelantigene können keine Immunantwort hervorrufen, wenn sie in großen Mengen oral aufgenommen werden • Warum? Fehlende Prozessierung und Präsentation der Antigene durch die mukosalen APCs • Mukosale unreife DCs sind antiinflammatorisch steuern die Immunantwort in Richtung einer Th3-Antwort durch Synthese suppressiver Zytokine, wie IL-10 und TGFβ • Epithelzellen sind auch selbst APCs, aber ohne kostimulatorische Moleküle T-Zell-Anergie oder Apoptose Typen der oralen Toleranz • Einzeldosen hoher Antigenkonzentration verursachen im GALT Deletion oder Anergie des antigenspezifischen T-Zellen „Hochdosis- Toleranz” • Wiederholte Einflutung niedriger Antigendosen induziert regulatorische T-Zellen eine aktive Suppression „Niedrigdosis-Toleranz” • Beide sind reversibel Therapeutische Möglichkeiten • Fütterung der Tiere mit Antigen (Ovalbumin) regulatorische T-Zellen finden sich in Peyer’schen Plaques in 24 Stunden, 4-7 Tage später in der MILZ Toleranz ist systemisch • Durch orale Verabreichung des relevanten Antigens kann man bei Allergien und Autoimmunkrankheiten eine Toleranz wiederherstellen AUTOIMMUNITÄT • physiologische Autoimmunität: Teil der normalen immunologischen Regulierung • pathologische Autoimmunität: Autoimmunkrankheiten mit bedeutender Gewebedestruktion Theoretische Grundlagen der Autoimmun Krankheiten • Das Autoimmunphänomen ist ein Teil der physiologischen Regulierung • Autoimmunität und aktive Toleranz sind in kontinuierlichem, dynamischem Gleichgewicht • Autoimmunkrankheit ist eine neue Ebene der dynamischen Balance, die mit kontinuierlicher Gewebedestruktion einhergeht • Die genetischen Familienverhältnisse bestimmen die Ebenen und Wege das Gleichgewicht • äußere Antigene (Infektionen, natürliche und syntetische Materialien) und innere Faktoren (Entzündung, Krebs) können das dynamische Gleichgewicht verändern. MECHANISMEN DER PHATHOLOGISCHEN AUTOIMMUNITÄT • Gewebedestruktion und Entzündung - Zelluläre (Tc, Th1, NK, Mf, DC, Ne, Eo, Ba, Mc) und humorale (Ig+Komplement, ADCC, Zytokine, Chemokine, Gewebehormone und Mediatoren) Effektoren • Multifaktoriale Mechanismen (die Katastrophe der allgemeinen biologischen Regulierung verursacht durch äußere und/oder innere Faktoren) • Autoimmune “steady state” (Balance) (Veränderung des dinamischen Gleichgewichts, Rolle der Infektion ) Faktoren der Autoimmunkrankheiten • Autoimmunität induziert durch Antigene • Autoimmunität verursacht durch falsche Differenzierung und Selektion der Lymphozyten • Die genetischen Familienverhältnisse der Autoimmunkrankheiten Autoimmunität verursacht durch Antigene Verursacht durch Gewebedestruktion oder Entzündung: - Befreiung der abgesonderten Antigene - die Strukturänderung der eigenen Antigene - erhöhte Kostimulation der antigenpräsentierenden Zellen Befreiung der abgesonderten Antigene Sympathische Ophthalmie, Autoimmune Orchitis Durch den Defekt der Immunregulation verursachte Autoimmunität • falsche Lymphozyten-Selektion • Aktivierung der anergischen („self-reacting”) Lymphozyten • Kreuzreaktion mit äußeren Antigenen („immunologische Mimikry”) Krankheiterreger und menschliche Antigene Peptide Identische Peptidsequenz menschliches Zytomegalie-Virus IE2 HLA-DR-Moleküle 79 60 PDPLGRPDED VTELGRPDAE Poliovirus VP2 Acetylcholin-Rezeptor 70 176 STTKESRGTT TVIKESRGTK Papillomavirus E2 Insulin-Rezeptor 76 66 SLHLESLKDS VYGLESLKDL Klebsiella pneumoniae Nitrogenase Enzym HLA-B27-Moleküle 186 70 SRQTDREDE KAQTDREDL Adenovirus 12 E1B Alfa-Gliadin 384 206 LRRGMFRPSQCN LGQGSFRPSQQN HIV p24 menschliches IgG 160 466 GVETTTPS GVETTTPS Masernvirus P3 Myelinprotein 31 61 EISDNLGQE EISFKLGQE Molekulare Mimikry Während einer Infektion werden mikrobielle Proteine von den antigenpräsentierenden Zellen (APZ) für Th-Zellen präsentiert. Die Hypothese der molekularen Mimikry sagt nun voraus, dass diese - einmal aktivierten – Th-Zellen im folgenden Selbstantigene, die dem mikrobiellen Peptid „ähneln“ , erkennen können. „Ähnlichkeit“ bedeutet hier Identität oder Homologie der Aminosäurensequenz beider Peptide (in der Abb. symbolisiert als eine fiktive Sequenz FTKENTITV). Diese T-Zellaktivierung durch Selbstantigene induziert dann Autoimmunität, d.h. Organschäden, in der Abbildung symbolisiert durch Demyelinisierungen im Rückenmark (wie bei multipler Sklerose), das typische klinische Bild einer rheumatoiden Arthritis und die Zerstörung einer Langerhans'schen Insel im Pankreas durch lymphozytäre Infiltration wie bei Typ I Diabetes. HLA-Abhängigkeit der Autoimmunkrankheiten Prädisposition - Anfälligkeit SLE DR3/ 5.8 DR2 Sjögren-Syndrom Niere, Mukosa ds/ssDNS, Sm-IC, SSA, SSB exokrine Drüsen, Rheumatische Arthritis (RA) DR4 DR1 4.2 Bindegewebe des Gelenkes, Kollagen Typ II, IgG, RF Spondyloarthritis (SPA) B27 90 Wirbelsäule Reiter-Sucht Salmonella/Shigella Arthritis B27 33 Clamydia, Yersinia B27 20.7 Schilddrüse Graves-Erkrankung Hashimoto Thyreoiditis Pankreas IDDM Nervensystem Sclerosis multiplex Myasthenia gravis Herz: rheumatisches Fieber Blut: AHA, Thrombocytopenia DR3 3.7 DR5 3.2 DR4/D R3 DQB 0302 20 DR2 DR3 DR3, DR4 TSH-Rezeptor ↑ Thyroidperoxidase, Thyreoglobulin ↓ Β-Inselchenzellen ↓ 100 GAD, HSP60, junB, Insulin, pre/pro Insulin 4.8 2.5 Gehirn: MBP, PLP, MOG, MAG periphere NervenfasernMuskulatur: Acetylcholin Rezeptor Staph. Β-haemoliticus: Myosin Rote Blutkörperchen: gP Blutplättchen gP Autoimmunkrankheiten Historisch gesehen, geht die Bezeichnung "Autoimmunerkrankung" auf den Nobelpreisträger Paul Ehrlich zurück. Er prägte den Begriff "horror autotoxicus" (Furcht vor der Selbstzerstörung). Dieser Begriff, der fest mit dem Namen Ehrlichs verbunden ist, bedeutet nichts anderes, als daß der Organismus normalerweise seine körpereigenen Gewebe nicht angreift. Autoimmunkrankheiten Bei akuten Erkrankungen sind der plötzliche Anstieg der Autoantikörper- und autoreaktiv T-Zell-Konzentration und eine unkontrollierte Entzündungsaktivität für die auftretenden Symptome verantwortlich. Akute Autoimmunerkrankungen sind in erster Linie organspezifisch. Chronische Autoimmunerkrankungen sind durch anhaltende Störungen des Immunsystems gekennzeichnet. Sie können organspezifisch oder systemisch sein. Typisch ist die Bildung von autoaggressiven selbstspezifischen T-und B-Zellklonen. Autoimmunerkrankungen des Menschen Organspezifische Autoimmunerkrankungen Systemische Autoimmunerkrankungen Hashimoto-Thyreoiditis, Lupus erythematodes (SLE) Perniziöse Anämie Rheumatoide Arthritis (RA) Diabetes mellitus Typ 1 Periarteriitis nodosa Myasthenia gravis Sjögren-Syndrom Multiple Sklerose MCTD (gemischte Kollagenose) Immunthrombozytopenie Wegener'sche Granulomatose Autoimmune Granulozytopenie Dermatomyositis Sympathische Ophthalmie Polymyositis Autoimmune Hepatitis Sklerodermie Primär biliäre Zirrhose Zölliakie – glutensensitive Enteropathie IBD – Colitis ulcerosa Mikroskopische Polyangiitis Beispiele für organspezifische Autoimmunerkrankungen Schilddrüse: Hashimoto-Thyreoiditis, Thyreotoxikose Blut: Immunthrombozytopenie (ITP), autoimmune hämolytische Anämien (AIHA), autoimmune Neutropenie (AIN) Nervensystem: multiple Sklerose (MS), Guillain-BarréSyndrom (GBS), chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), multifokale motorische Neuropathie (MMN), Neuromuskuläres System: Myasthenia gravis, Dermato-/Polymyositis, Einschlußkörpermyositis Darm: Colitis ulcerosa, Morbus Crohn Haut: Pemphigus vulgaris/foliaceus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysa bullosa acquisita (EBA), Psoriasis Autoimmunentzündungen der Schilddrüse Basedow-Erkrankung: Autoantikörper-Pproduktion gegen TSHRezeptoren (T3 T4 , TSH ) Hashimoto-Erkrankung: (Autoimmunthyreoiditis) (T3 T4 , TSH ) Szintigraphie Unterscheidung zwischen warmen/heißen und kalten Knoten durch Farben Autoantikörper-Produktion gegen Schilddrüsen-Peroxidase und Thyreoglobulin Hypofunktionierende Schilddrüse mit kalten Knoten Autoimmune hämolytische Anämie Monozyt mit roten Blutkörperchen; Erythrophagozytose - 100X Myasthenia gravis Muskelschwäche Lineare Immunkomplexe in der Glomerularbasalmembran (Goodpasture Syndrome) Pemphigus vulgaris Blasige Veränderungen an der Haut Lineare Immunkomplexe (Immunfluoreszenzbild) autoimmune Gastritis Mangel an Toleranz gegen die H/K-ATPase-b-Subeinheit als Auotantigen Autoantikörperproduktion gegen Parietal-Zellen und Intrinsic-Faktor autoimmune Gastritis perniziose Anemie Autoantikörperpositivität (Immunfluoreszenzbild) Systemisch Autoimmunkrankheiten (Entzündlich-systemische Bindegewebeerkrankungen) • entzündliche systemische Erkrankungen, die durch Autoantikörperproduktion induzierte Entzündungsreaktionen gekennzeichnet sind. • Es gibt einen schubhaften Verlauf • Wegen HLA-Abhängigkeit ist für diese Erkrankungen eine sehr individuelle Ausprägung und Prognose typisch. Systemische Autoimmunkrankheiten • Systemischer Lupus erythematodes mit oder ohne AntiPhospholipid-Syndrom • Sklerodermie (Systemsklerose = SS) • CREST-Syndrom • Polymyositis, Dermatomyositis, Einschlußkörperchenmyositis, Jo-1-Antikörper-Syndrom • Sjögren-Syndrom und Mischkollagenose bzw. SharpSyndrom. Systemisches Lupus Erythematodes (SLE) ANA-Positivität Glomerulare Basalmembranpositivität Immunfluoreszenzbild zum Nachweis spezieller Autoantikörper auf HEp-2-Zellen (gesprenkeltes Muster). Alternative Methode zum Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) im Enzymimmunoassay. Hier ein kovalent an die Oberfläche einer Mikrotiterplatte gebundener Zellkern. Anti-Phospholipid Syndrom /APS/: Anti-Phospholipid-Antikörper sind Antikörper entweder gegen die sogenannten Phospholipide selbst oder gegen Plasmaproteine, die an Phospholipide gebunden sind. Phospholipide sind körpereigene Substanzen, die bei der Regulation der Blutgerinnung eine Rolle spielen. Man unterscheidet einige Typen von Antiphospholipid-Antikörpern: • Anti-Cardiolipin-Antikörper • Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörper Sekundäres APS: Anti-Phospholipid-Antikörper können auch bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen auftreten. Am häufigsten entstehen sie bei den Kollagenosen, hier vor allem beim systemischen Lupus erythematodes, sowie bei Vaskulitiden. Als Komplikation kommt es bei einem Teil der Patienten mit solchen Anti-Phospholipid-Antikörpern zum sogenannten Phospholipid-Antikörper-Syndrom Autoimmune Vaskulitis • Unter Vaskulitis versteht man eine Entzündung der Blutgefäße. Hierdurch kann es zu einer Gefäßverengung kommen. Das dahinterliegende Gewebe wird vermindert mit Blut und Sauerstoff versorgt, so kommt es zu einer Störung der Organfunktion. • Ähnlich den Kollagenosen sind die Vaskulitis-Erkrankungen sehr vielgestaltig. Je nachdem, welche Gefäße oder Organe betroffen sind, kann es zu ungefährlichen punktförmigen Einblutungen an der Haut kommen. Andererseits können aber auch innere Organe betroffen sein, wie z.B. beim Panarteriitis nodosa. • Zu den Vaskulitiden gehören u.a.: Wegener-Granulomatose, Panarteriitis nodosa, mikroskopische Polyangiitis, Churg-StraussSyndrom, Takayasu-Arteriitis, Arteriitis temporalis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Becket, Purpura Schoenlein-Henoch, zerebrale Vaskulitis. Periarteritis nodosa Punktförmige Einblutungen an der Haut In der Wand der mittelgroßen Arterien kann man Verdickung mit perivaskulärer Entzüngsreaktion (Arteritis und Periarteritis) sehen. Progressive Systemische Sclerosis Die mittelgroße Arterie zeigt eine „Zwiebelhaut”-Intimaproliferation mit Anschwellung des Endotheliums, was Arterienverschluss verursacht. (Jones' Silberfärbung, Vergrößerung X200). Intimafibrosis in chronischem Stadium der progressiven systemischen Sclerosis . (Perjodsäure Schiff Reaktion, Vergrößerung X400). Sjögren Syndrom Rheumatoide Arthritis • Die Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-entzündliche Bindegewebserkrankung mit überwiegender Manifestation an den Gelenken. 1% der Bevölkerung leidet an einer rheumatoiden Arthritis. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr. • Zu Anfang sind meist Gelenke von Fingern und der Handwurzeln betroffen. Typisch ist, dass die Beschwerden symmetrisch auftreten. Des weiteren besteht ein Steifigkeitsgefühl der Gelenke, vor allem am Morgen. Unbehandelt können Gelenkschäden auftreten. Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Chronische Polyarthritis
