Präsentation - inFlammatio
Werbung
7. Dezember 2011 Der Malignompatient – Was sind die therapeutischen Konsequenzen seines Immunstatus? Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Im Fokus heute: Das quantitative zelluläre (Tumor)-Immunprofil 18 806 363 28 28 31 15,7 g 52 48 0,82 Die qualitativen Immunfunktionsanalysen sind für die Beurteilung der Immunkompetenz (auch im Verlauf) wichtiger. Folgebefund T-lymphozytäre Immunfunktion NK-Zellfunktion Aussagekraft des IL2-Wertes im NK-Zell-Zytotoxizitätstest Patient A NK-Zellfunktion: schlecht Prognose für IS: schlecht Patient B NK-Zellfunktion: schlecht Prognose für IS: gut Patient C NK-Zellfunktion: gut Prognose für weitere IS: gut, wenn gewollt Patient D NK-Zellfunktion: sehr gut IS nicht notwendig Immunrestauration oder Immunstimulation ? Immunrestaurative Therapie Ziel: Anzahl stimulierbarer Zellen erhöhen TH1/TH2-Immunbalance ausgleichen Entzündung hemmen Zellstoffwechsel verbessern Präparate: Mineralstoffe, Vitamine, Glutathion, Thymus u.a. Immunogene Immunstimulation Ziel: Aktivierung der T-Lymphozyten und NK-Zellen Induktion von Zytokinen die einen Bystandereffekt auch auf die Tumor-spezifischen T-Zellen bewirken Was bedeutet (immunogene) Immunstimulation? vor Therapie CD4 CD8 4 D 8 C CD CD4 CD4 CD4 CD8 CD4 CD4 CD4 Mistel-spezifischer Lymphozyt CD4 CD8 Tumorantigen-spezifischer Lymphozyt Therapiestart Mistel-Injektion CD8 4 D CD4 C CD4 CD4 CD8 CD4 CD4 4 D C CD4 CD4 CD8 CD8 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 4 D C Vermehrung Mistel-spezifischer T-Helferzellen im Blut (und Gewebe) CD4 bei jeder Folgeinjektion CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 4 4 CD CD CD8 CD8CD4 CD4 CD4 CD8 CD4 4 CD 4 CDC4D D8 C CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 IL-2 IFN-γ IL-12 TNF-α GM-CSF CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 1. Aktivierte Mistel-spezifische T-Zellen produzieren CD4- und CD8-aktivierende Zytokine CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 2. Diese Zytokine aktivieren „umliegende“ CD4- und CD8-Lymphozyten (auch Tmspezifische) sowie NK-Zellen Was bewirken die endogen freigesetzten Zytokine ? IFN-γγ: Aktivierung, Differenzierung und Verstärkung der zytolytischen Aktivität von CD28+/CD8-Zellen und NK-Zellen, Verstärkung der Antigenpräsentation IL-2: Aktivierung und Vermehrung von T-, B- und NK-Zellen, Monozyten, Granulozyten T-Zellaktivierung und –vermehrung (klonale Expansion), Differenzierung zu zytotoxischen CD28+/CD8-Zellen, Aktivierung von NK- und B-Zellen. IL-12: Aktivierung und Reifung von Makrophagen, B-Zellen und Dendritischen Zellen, Induktion der TH1-Immunantwort, Stimulation von T-Zellen und NK-Zellen zur Sekretion von Interferon-γγ und anderen Zytokinen. TNF-α α: Stimulation und Chemotaxis von Monozyten und Granulozyten, Aktivierung des Gefäßendothels, Apoptose von Tumorzellen G-CSF und GM-CSF: Mobilisierung von Stammzellen, Stimulation der Myelopoese (zellulärer Nachschub von Monozyten und Granulozyten) Immunrestaurative Therapie Ziel: Zellzahl erhöhen TH1/TH2-Immunbalance ausgleichen Entzündung hemmen Zellstoffwechsel verbessern Präparate: Mineralstoffe, Vitamine, Glutathion, Thymus u.a. Immunogene Immunstimulation Ziel: Aktivierung der T-Lymphozyten und NK-Zellen Induktion von Zytokinen die einen Bystandereffekt auch auf die Tumor-spezifischen T-Zellen bewirken Präparate: Stimulantien mit höherem Molekulargewicht (> 4000 Da) auf welches der Organismus eine T-zelluläre Sensibilisierung aufbaut. z.B. Mistellektine, Bakterielle Lysate, Organopeptide u.a. Die Gefahr der immunstimulierenden Therapie ist: 1. Überstimulation 2. Stimulation der „falschen“ Immunzellen, z.B. der TregZellen oder der CD28- /CD8+ suppressorischen Zellen Folge: Verschlechterung der Immunfunktion von T-Lymphozyten und NK-Zellen Das quantitative Immunprofil dient der: - Indikationsstellung einer immunstimulierenden Therapie - Ausschluss von Kontraindikationen - Feststellung der Ausgangssituation für Verlaufsmarker Aussagen der quantitativen Ausgangsanalyse - Sind genügend stimulierbare Zellen vorhanden? CD4 > CD4-memory > CD8 > NK-Zellen - Wenn nein, warum nicht? CD31-Thymusreserve, T-Zellaktivierung - Liegt schon eine Immunaktivierung vor, die evtl. Ursache der verminderten Immunfunktion oder des schlechten Ansprechens auf die Therapie ist ? ggf. durch Entzündungsstatus ergänzen! - Wie ist der Anteil an Treg-Zellen ? Vorsicht bei hohen Werten ! - Wie ist das Verhältnis der CD28+ zytotox./CD8-Zellen zu den CD28- suppress./CD8-Zellen? Gefahr, die falschen Zellen zu stimulieren ! Sind genügend stimulierbare Zellen vorhanden? Liegt schon eine Immunaktivierung vor? < 15% ohne Belang HLADR und CD25 auf T-Zellen – Aktivierungsmarker mit unterschiedlicher Aussage Interleukin-2 regt Zellteilung an Expression des IL2-Rezeptors =CD25 ⇒ Zellteilung Zellaktivierung Postmitotische Expression des Moleküls HLA-DR lebenslang In ein akutes Immungeschehen sollte man nicht Immunstimulieren (hier akute CMV-Infektion) 44 463 22 1133 759 374 0,41 92 557 481 18 CD4 Verbrauch (weil CD31 normal) 45 Anstieg der zytotox. T-Zellen 22 19 deutliche Immunaktivierung Wie ist der Anteil an Treg-Zellen ? 18 806 363 28 28 31 15,7 52 48 0,82 bei Tumoren mit ungünstiger Prognose assoziiert! Wie ist der CD28-Status ? Gefahr, dass diese Zellen stimuliert werden Der Idealzustand - normale CD4- und CD8-Lymphozyten - niedrige Treg-Zellen - hoher Anteil an CD28+ zytotox. CD8-Lymphozyten - CD3/HLADR normal und CD3/CD25 moderat erhöht Aber was macht man hier? Immunstimulation ja, da sonst keine Kontraindikationen vorliegen Therapie ja, aber Treg-Zellen kurzfristig kontrollieren ! Treg-Zellen sind auch als Einzelmarker anforderbar ! Nach 4 Wochen Nach 12 Wochen Hinweis: CD39+ Treg-Zellen sind eine funktionell aktive Population der Treg-Zellen Die ungünstige Ausgangslage Strategie ⇒ Immunrestauration vor Immunstimulation TH1/TH2-Balance ausgleichen ! Systemische Entzündung kontrollieren! Strategie ⇒ Immunrestauration vor Immunstimulation Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen Mitochondrienfunktion stabilisieren + Spurenelemente + Vitamine ……………….. … und nicht das „stärkste“ Immunstimulanz nehmen, niedrig dosieren. … und v.a. hier immer die funktionellen Parameter kontrollieren Folgebefund T-lymphozytäre Immunfunktion NK-Zellfunktion Zusammenfassung - Das quantitative zelluläre Immunprofil dient der TherapiePlanung einer immunstimulierenden Therapie - Zahl der CD4- und CD8-Zellen, Treg-Zellen, CD28-Status und T-Zellaktivierung sind die wichtigsten Parameter - Immunrestauration kann effektiver sein als Immunstimulation - Bei Tumorpatienten dürfen die Treg-Zellen unter einer immunstimulierenden Therapie nicht ansteigen! - Entscheidend ist, ob die T-Zell- und die NK-Zellfunktion verbessert werden. LTT-Immunfunktion NK-Zell-Funktionstest Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
