Multiple Sklerose: neue Erkenntnisse zum
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Der einzige Weg, ein Virus aus dem Körper zu entfernen, besteht darin, alle infizierten Zellen zu töten. Infektion mit dem Varizella-Zoster Virus: Gürtelrose Das Immunsystem hat sich im Hinblick auf den Schaden entwickelt, den es anrichten kann. Immunprivilegierte Organe: •Ovar •Hoden •Auge •Gehirn •Plazenta Transplantationstoleranz kann klinisch genutzt werden! Medawars Experiment (Nobelpreis 1953) Fremdantigene verbleiben im Gehirn ! Fremdantigene werden sofort eliminiert! „It is concluded that antigens within the brain do not elicit, but can succumb to an immune response.“ “This is consistent with the view that a lymphatic drainage system is required to create a state of immunity, but not necessary to enforce a response to it.” (Medawar 1948) Jeder von uns hat Myelin-spezifische T-Zellen EAE: Experimentelle Autoimmunenzephalitis Antigene im Gehirn werden ignoriert ! Kein Lymphabfluß: Keine Immunantwort Schwalbe G: Der Arachnoidalraum: Ein Lymphraum. Antigenabfluß ausWissenschaft, dem Gehirn Zentralblatt für medizinische 1869 24h Injektion eines Farbstoffes Zervikaler Lymphknoten Fabriek et al. In vivo detection of myelin proteins in cervical lymph nodes of MS patients using ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology J. Neuroimmunol., 2005 FALSCH Kein Lymphabfluß: Keine Immunantwort Eine alternative Erklärung: “It is conceivable that the blood-brain barrier restrains lymphocytic infiltration and also the development of inflammatory responses in the brain.” Parker and Billingham 1977 Stille Post der Wissenschaft “MS entsteht durch eine Schädigung der Blut-Hirnschranke” Aus Rücksicht auf die Autoren wurde auf eine Quellenangabe verzichtet Die Blut-Hirnschranke verhindert den Zugang von Immunzellen Antigene im Gehirn werden ignoriert ! “Es läßt sich diese Beobachtung kaum anders erklären, als durch die Hypothese, daß die Capillarwand den Übertritt bestimmter Stoffe verhindere.” Lewandowski, M (1900) Zur Lehre von der Cerebrospinalflüssigkeit. Z. Klin Forsch. 40:480-494. Reese and Kanrovsky (1967) Fine structural localization of a bloodbrain barrier to exogenous peroxidase. JCB 34:207-217. Aber ist die Blut-Hirnschranke eine Barriere für Immunzellen? from: Krstic 1988 ? Neuroinflammation geschieht in zwei separaten Schritten: 1. Passage der Gefäßwand (physiologisch zur Infektabwehr) Tysabri 2. Progression über die Glia limitans (führt zu Symptomen) Das MS-Medikament Tysabri (ein Antkörper gegen VLA-4) blockiert den ersten Schritt FALSCH Die Blut-Hirn-Schranke verhindert den Zugang von Immunzellen FALSCH Kein Lymphabfluß: Keine Immunantwort (Immunologische) Toleranz wird erlernt. Zwei Signalhypothese: 1.Antigenerkennung (MHZ) 2.Ko-stimulation (CD80/CD86) Signal 1 alleine führt zu Anergie und Toleranz Signal 1+2 zu T-Zellaktivierung und Immunität Signal 2 wird durch Toll-like Rezeptoren induziert Durch Blockade der Ko-stimulatoren könnte Toleranz vermittelt werden (z.B. in der Transplantationsmedizin) TOLERANZ Myelinepitop MHC T-Zellrezeptor Anergie Mustererkennung: Toll-like Rezeptoren erkennen phylogenetisch alte Muster von Viren und Bakterien. Bindung führt zu Aktivierung von Antigenpräsentierenden Zellen. IMMUNITÄT Virusepitop MHC T-Zellrezeptor Toll-like Rezeptor B7 CD28 Ko-Stimulation Effektor T-Zellen... FasL H2O2 Perforin TNF Todesliganden: Apoptoseinduktoren TRAIL Fas ...besitzen „Waffen“, um infizierte Zellen zu töten. TRAIL induziert Schaden in MSModellen Blockade von TRAIL verbessert den Verlauf FasL H2O2 Perforin IFN TNF Todesliganden: Apoptoseinduktoren TRAIL Fas FasL Apoptose Fas FasL-Fas terminiert Inflammation Thein et al., Science 1995 FasL ist um Venulen im Gehirn exprimiert RT-PCR C O T R O L P L A C N T A B R A I N M I C R G L I A A S T R O C Y T E S Bechmann et al., Glia 1999 Perivaskuläres Infiltrat mit Apoptosen als histopathologisches Zeichen der Neuroinflammation FasL öffnet und schließt eine Immunologische Blut-Hirnschranke (IBB) Kamradt & Mitchison, New Engl J Med. 2001 Was hat das alles mit MS zu tun? Durch Infektion mit einem Virus, das auch im ZNS vorkommt, könnte ein MS-Schub entstehen. Myelinepitop 1. Der Krankheitsverlauf der MS läßt sich mit einem MHC Modell von Infektion und Toleranzinduktion gut erklären. Ausweitung 2. Die Ausweitung auf Myelinepitope („Autoimmunität“) ließe sich gut erklären.der Immunität auf Myelinepitope 3. Lücken in der Toleranzinduktion könnten„Epitope an der Spreading“ Auslösung beteiligt sein. Auslöser identifizieren, Kontakt vermeiden, (passiv immunisieren?) Virusepitop MHC The immune-body connection: The need to compromise
