Kap.28 Spez. Diagnostik in der GI

GASTROENTEROLOGIE
EINSATZ
VON
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
TUMORMARKERN
Ansprechpartner: Dr. P. Stieber, Inst. für Klin. Chemie, Tel. 3115, Funk -1451
Grundzüge der Indikation zur Tumormarker (TM)-Bestimmung:
Maßvoller TM-Einsatz (Kosten ca. 15-20 €/Bestimmung) orientiert sich an möglichst
einem TM und optimalem Verlaufsintervall (unterschiedlich, z.B. ¼-jährlich, siehe
Tumorzentrums-Empfehlungen).
Früherkennung:
Für das Krebs-Screening eignen sich fast alle TM nicht (geringe Sensitivität und
Spezifität). Ausnahme: Prostata-spezifisches Antigen (PSA). Unter dem Anstieg der
Prävalenz einer Erkrankung (Überwachung von Risikogruppen) können einzelne TM
von Bedeutung sein: z.B. die Calcitonin-Bestimmung bei Verwandten von Patienten
mit familiärem medullären Schilddrüsenkarzinom (C-Zellkarzinom) bzw. einer MEN II
zur Früherkennung einer inapparenten Erkrankung (heute zunehmend ersetzt durch
Mutations-RET-Proto-Onkogen-Bestimmung), Untersuchung auf Chorionkarzinom
bei Patientinnen nach Blasenmole (HCG), bei Patienten mit chronischer
Lebererkrankung auf Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (AFP und
Ultraschall 2-3x/Jahr, häufiger bei Zirrhose, seltener bei chronischer Hepatitis B/C)
sowie als zusätzlicher Parameter bei Patienten mit akuten gastrointestinalen
Beschwerden wie abdominellen Schmerzen und Gewichtsverlust (CEA, CA 19-9) im
Hinblick auf Dickdarm- und Pankreaskarzinom.
Tumor-Lokalisation:
Zur Tumorlokalisation sind die meisten TM unbrauchbar wegen mangelnder
Tumororgan-Spezifität bis auf den Einsatz von PSA beim Prostatakarzinom und von
Thyreoglobulin (TG) bei V.a. auf Rezidiv eines vorher kurativ operierten
follikulären/papillären SD-Karzinoms. Ferner mit Einschränkung verwertbar bei AFPErhöhungen >100-200 ng/ml für die beiden wichtigsten AFP-Tumorquellen eines
hepatozellulären Karzinoms und Keimzelltumors. Weitere Differenzierung möglich
mittels Lektin-Affinitäts-Chromatographie durch Concanavalin A (hohe Bindung beim
HCC/benigner Lebererkrankung) oder bei einer malignen AFP-Quelle durch Lens
culinaris-Agglutinin (Bindung >15% spricht für Malignität). Ähnliche Bedeutung für
ProGRP-Freisetzung >500 pg/ml als Verdacht auf eine kleinzelliges (Bronchial-)Karzinom.
Primäre Tumordiagnostik:
Der Beitrag eines TM zur primären Tumordiagnostik ist gering. Aber: ein hoher TMWert weist den Verdacht auf eine disseminierte Erkrankung. Es gibt die Möglichkeit
einer späteren Verwendung als Verlaufsmarker (z.B. CEA beim kolorektalen
Karzinom, CA 125 beim Ovarialkarzinom, CYFRA 21-1 beim Bronchialkarzinom). Die
Bestimmung von AFP und HCG bei Patienten mit Keimzelltumoren ist bei
Diagnosestellung obligat.
Prognose:
Der Beitrag eines TM zur Prognose ist gesichert für AFP, HCG und LDH bei
Keimzelltumoren und für die HWZ von AFP und HCG nach primärer Chemotherapie
beim nicht-seminomatösen Hodentumor, für prätherapeutisches CEA und CA19-9
beim kolorektalen und Magenkarzinom, den postoperativen CEA-Spiegel nach
Resektion einer solitären Lebermetastase beim kolorektalen Karzinom, für AFP und
DCP (des-γ-carboxy-Prothrombin) beim hepatozellulären Karzinom, ferner für PSA
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GASTROENTEROLOGIE
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
beim Prostatakarzinom, CA 125 beim epithelialen Ovarialkarzinom, für den
postoperativen Abfall von CEA beim Mammakarzinom, für CYFRA 21-1 beim nichtkleinzelligen und NSE/ProGRP beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und für ß2m
beim multiplen Myelom.
Tumormarker
AFP
CA 125
CA 19-9
CA 15-3
CA 72-4
CEA
CYFRA 21-1
hCG
NSE
PSA
SCC
Halbwertszeit
(Tage)
2-8
5
4-8
5-7
3-7
2-8
1
0,5-1,5
1
2-3
1
Oberer Grenzwert
9 IU/ml
35 U/ml
37 U/ml
25 U/ml
4 U/ml
3 g/l
2 g/l
2 IU/l
10 (20) IU/l
4 g/l
1,5 g/l
*Biliäre oder/und renale Ausscheidung der Tumormarker auf die Hälfte der
Ausgangskonzentration
Tabelle 1: Biologische Halbwertszeit* und obere Referenzbereichs-Grenzwerte von
Tumormarkern (Grenzwert variiert teilweise nach Hersteller, entspricht i. d. R. dem
95%-Perzentil)
Tumor
Marker CEA AFP CA CA CA CA NSE Pro SCC CYFRA hCG PSA Calci- HTG
19-9 72-4 125 15-3
GRP
tonin
21-1
Kolon
Pankreas
Magen
Ösophagus
Leber (HCC)
Gallenwege
Mamma
Ovar
Zervix
Chorion
Lunge SCLC
Lunge NSCLC
Keimzell
Prostata
Blase
Schilddrüse
C-Zell
HNO
Tabelle 2: Sinnvoller Einsatz und Kombination von Tumomarkern (je größer und
dunkler ein Punkt, umso wichtiger der TM)
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GASTROENTEROLOGIE
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
Therapie-Überwachung:
Im allgemeinen reflektieren TM im Verlauf die klinische Entwicklung der Erkrankung
unter Therapie: sie zeigen z. B. eine hohe Korrelation eines fallenden Markerspiels
(>50%) mit dem Ansprechen einer Therapie, eines TM-Anstiegs (>25%) mit einer
Progression sowie eines konstanten oder leicht undulierenden pathologisch erhöhten
TM-Spiegels (<25%) mit einer stabilen Erkrankung. Ein TM-Spiegelabfall zur Norm
im Verlauf von 4-8 Wochen nach kurativer Operation und in Abhängigkeit von seiner
physiologischen HWZ gilt als Hinweis auf eine komplette Tumorentfernung, eine
postoperative TM-Spiegelpersistenz im pathologischen Bereich oder ein weiterer
Anstieg als Hinweis auf Residualtumor oder Metastasierung. Ein in der
Therapiepause erneut ansteigender TM-Wert kann erster Hinweis auf Reaktivierung
der Grundkrankheit und damit Therapieindikation sein, ein unter Therapie
auftretender kontrollierter TM-Anstieg Hinweis auf Therapieresistenz und Indikation
für einen Therapie-Abbruch oder -Wechsel. Bei Diskrepanz zwischen unauffälliger
bildgebender Kontrolle und pathologischem TM-Verhalten ist im allgemeinen die
alleinige TM-Änderung keine ausreichende Indikation für eine Therapieänderung
oder -induktion mit Ausnahme für HCG beim Hodentumor. Der Bestimmung von TMVerlaufskontrollen ist immer am noch möglichen therapeutischen Nutzen
auszurichten und kann je nach Tumorart und –ausdehnung sowie der Therapieform
stark variieren.
Früherkennung des Tumorrezidivs:
TM können in bis zu 50% der Fälle mit einer Vorzeitigkeit von 1-6 Monaten und oft
früher als andere diagnostische z.T. invasive Verfahren auf die Änderung des
Tumorverhaltens hinweisen. Ein kontrollierter TM-Wiederanstieg nach erfolgter
Normalisierung und vermeintlich kurativer Operation (z.B. Kolonkarzinom-Operation)
ist als dringender V.a. ein Rezidiv oder eine Metastasierung zu werten. Dabei hängt
eine noch kurative Reoperation stark von der Latenzzeit zwischen erstem TMAnstieg und Diagnosesicherung (CT, Endoskopie, etc.) ab. Deshalb schränkt die
Verlängerung des Kontroll-Intervalls von viertel- auf halbjährlich im 1. und 2.
postoperativen Jahr in der Nachsorge beim kolorektalen Karzinom im IUCC-Stadium
II-III den Wert von CEA-Kontrollen eher ein. Die TM-Spiegelzunahme
(Dopplungszeit=DZ) verläuft bei Lokalrezidiv oder Weichteilmetastasierung
langsamer (z.B. längere DZ >100d) als bei Metastasierung in Lunge, Leber, Knochen
oder multipler Metastasierung (DZ <100d).
Literaturhinweise:
Duffy, M.J.: Clinical uses of tumor markers: a critical review.
Crit. Rev. in Clin. Lab. Sci. 38 (2001):225-262.
European Group on tumour markers (EGTM): Recommendations on clinical tumour
marker application. EGTM-Homepage www.med2.med.uni-muenchen.de/egtm
Stieber P, Lamerz R, Schalhorn A: Stellenwert der Tumormarker in der Verlaufskontrolle
kolorektaler Karzinome. Der Bay. Int. 2002;22(4):245-252.
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GASTROENTEROLOGIE
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
KLINISCH RELEVANTE TUMORMARKER
HNO SCC, CEA
CYFRA 21-1
SCHILDDRÜSE
CCC:hCT/NSE
pap/diff. TG
LUNGE
Adeno/grosszellig:
CEA, CYFRA 21-1
kleinzl: NSE, ProGRP
Pl.Ep:CYFRA 21-1
BRUST
CA 15-3*/CEA
ÖSOPHAGUS
SCC, CEA
MAGEN
CA 72-4/CEA/
CA 19-9*
LEBER
HCC: AFP/DCP
CCC: CA 19-9*
Met:CEA
PANKREAS
CA 19-9*
CA 242
GALLENG. TR.
CA 19-9*
DICKDARM
CEA, CA 19-9*
CA 242
BLASE
CYFRA 21-1, TPA
OVAR
CA 125, CA 72-4/
HCG, AFP
PROSTATA
PSA
UTERUS
Cervix: SCC/CEA
Endom.: CA 125
HODEN
Sem: HCG/NSE/PLAP
NSGCT: AFP+HCG
* = Prototyp
Abbildung 1: Tumormarker und Zielorgane
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E I N S A T Z V O N PET
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
UND
PET-CT
Ansprechpartner: Dr. W. Koch, Klinik für Nuklearmedizin, Tel. 4646, Funk 1505
•
Ösophaguskarzinome
weisen
regelhaft
einen
deutlich
erhöhten
Glukosemetabolismus auf und sind daher positronenemissionstomographisch
exzellent nachzuweisen. Anerkannte Indikationen sind bei gesichertem
Ösophagus-Ca das lokoregionäre Lymphknoten-Staging und die Abklärung des
Ganzkörpers hinsichtlich einer hämatogenen Fernmetastasierung (Accuracy
76%–88%). In der Konsensus-Konferenz Onko-PET wird diese Indikation mit der
Ziffer Ia (klinischer Nutzen ist ohne Einschränkung erwiesen) bewertet.
•
Magenkarzinome weisen nach eigenen Erfahrungen ein heterogenes
Speichermuster auf und sind zudem auch im Falle einer Mehrspeicherung relativ
schwer von der physiologisch hypermetabolen Magenmuskulatur zu
differenzieren. Intestinaler Typ und diffuser Typ können sich hinsichtlich des
Speicherverhaltens zusätzlich unterscheiden. Die Datenlage in der Literatur ist
heterogen, PET bzw. PET/CT bei Magen-Ca. gilt somit derzeit als nicht
gesicherte Indikation.
•
Pankreaskarzinome weisen einen hohen Glukose-Uptake auf und sind dadurch
häufig von der chronischen Pankreatitis zu differenzieren. Die DD Pankreas-Ca. /
Pankreatitis wird in dem Konsensus-Paper mit Ia (klinischer Nutzen ohne
Einschränkung erwiesen, Sensitivität 85%–92%, Spezifität 78%–88%,), die
Rezidiv-Diagnostik mit Ib (klinischer Nutzen wahrscheinlich) bewertet. Eine
PET/CT-Kombinationsdiagnostik ist hier der reinen PET-Untersuchung
vorzuziehen.
•
Kolorektale Karzinome zeigen einen deutlich erhöhten Glukosestoffwechsel und
sind dadurch der Bildgebung im PET bzw. PET/CT sehr gut zugänglich. Lt.
Konsensus-Konferenz gilt das Restaging als Indikation, deren Nutzen ohne
Einschränkung erwiesen ist. Insbesondere die Differenzierung Tumorrezidiv /
Narbe gilt als anerkannte Indikation (Sensitivität 93%–100%, Spezifität 95%–
98%). Die Therapiekontrolle wird von der Konsensus-Konferenz mit Ib (klinischer
Nutzen ist wahrscheinlich) bewertet. Zur Therapieplanung vor geplanter
Metastasenchirurgie (z.B. Ausschluß extrahepatischer Metastasen vor geplanter
chirurgischer Entfernung von Lebermetastasen) erscheint PET bzw. PET/CT
obligat.
•
Leberzellkarzinome: Bei ungesicherter Datenlage sind Leberzellkarzinome
derzeit keine anerkannte Indikation für PET bzw. PET/CT. Das Speicherverhalten
von Leberzellkarzinomen ist heterogen und vermutlich abhängig von der
Differenzierung des Tumors und somit ein möglicher Parameter für die Prognose.
•
Lebermetastasen: Nach eigenen Ergebnissen besteht eine sehr gute Indikation
für die Durchführung einer PET/CT zur Therapieplanung und Therapiekontrolle
vor
bzw.
nach
Durchführung
von
Therapiemaßnahmen
(insb.
Radiofrequenzablation (RFA), Leberteilresektion, etc). Ablationsrandrezidive nach
RFA können frühzeitig durch den erhöhten Glukosemetabolismus von vollständig
abladierten Arealen differenziert werden. Bei geplanter SIRT-Therapie (selektive
interne Radiotherapie) von Lebertumoren bzw. Metastasen ist die PET/CT zum
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GASTROENTEROLOGIE
SPEZ. DIAGNOSTIK IN DER GI-ONKOLOGIE
Nachweis bzw. Ausschluß einer extrahepatischen Metastasierung und damit zur
Abklärung der Indikation indiziert.
•
Gastrointestinale Stromatumoren weisen regelhaft einen deutlich erhöhten
Glukose-Uptake auf. Nach mehreren Literaturberichten und eigenen Ergebnissen
ist PET in der Lage, das Ansprechen des Tumors auf Imatinib, Glivec bereits sehr
frühzeitig zu beurteilen (Therapiemonitoring), Rezidive sind frühzeitig aufgrund
des wieder deutlich erhöhten Glukosemetabolismus zu erkennen.
•
Karzinoide, GEP-Tumore: Die Datenlage bezüglich Karzinoiden und GEPTumoren ist als nicht ausreichend zu bewerten. Tumore weisen ein
unterschiedliches Speichermuster auf, daher gilt diese Tumorentität bislang nicht
als gesicherte Indikation für die Durchführung einer PET bzw. PET/CT. Eine
PET/CT-Untersuchung ist ggf. bei Patienten hilfreich, bei denen sowohl die
Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie als auch die MIBG-Szintigraphie negativ
sind,
•
Biläre Karzinome: Bislang nur wenig publizierte Daten, übereinstimmend mit
eigenen
Erfahrungen
weisen
biläre
Karzinome
einen
hohen
Glukosemetabolismus auf. PET bzw. PET/CT scheint somit gut zur PrimärtumorDiagnostik und zur DD eines Tumorrezidivs geeignet zu sein und ist hilfreich bei
der Detektion von Fernmetastasen.
Wenn möglich sollte anstelle einer initialen CT-Untersuchung mit nachfolgender PETDiagnostik schon initial der PET/CT-Untersuchung der Vorzug gegeben werden.
Tumorentität
Ösophaguskarzinom
Magenkarzinom
Pankreaskarzinom
Kolorektale Karzinome
Leberzellkarzinom
Lebermetastasen
GIST
Karzinoide / GEPTumore
Biliäre Karzinome
Schilddrüsenkarzinome
Eigene Erfahrung
++
-++
++
+/++
++
0
Konsensus-Konferenz *
Ia
I a/b
Ib
++
+
I a/b
bei I-131-negativen, Tg- bei Tg-positiven Tumoren
positiven Tumoren
I a = klinischer Nutzen ist ohne Einschränkung erwiesen
I b = klinischer Nutzen wahrscheinlich
Zu einigen Tumorentitäten wurde in der Konsensus-Konferenz keine Stellung
genommen, auch wenn zwischenzeitlich zu diesen Erkrankungen publiziert wurde.
*
European Journal of Nuclear Medicine 2001; 28: 1707-23
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