No Slide Title

Neuroendokrine Tumoren des
Gastrointestinaltrakts
Katharina Glatz
28. September 2011
Nomenklatur neuroendokrine Neoplasien
• G1, G2 neuroendokriner Tumor (NET)
– Heissen nicht Karzinom, obwohl potentiell
metastasierungsfähig
• G3 neuroendokriner Tumor (NET)
– Seltener Sonderfall. Grading G3 aber keine
morphologischen Merkmale eines klein-/grosszellig
neuroendokrinen Karzinoms
– Keine Daten zum biologischen Verhalten
• G3 kleinzelliges oder grosszellig
neuroendokrines Karzinom (NEC)
Nomenklatur Lungentumoren
•
•
•
•
•
Tumorlet
Dipnech
Karzinoid
Atypisches Karzinoid
Kleinzelliges und grosszellig
neuroendokrines Karzinom
Arch Pathol Lab Med. 2010;134:1628–1638
Morphologie G3 Tumoren
•
Kleinzelliges Karzinom
– Hohe Mitoserate (>10/10 HPF)
– Nekrosen
– Zytologie
•
•
•
•
•
Unscharfe Zellgrenzen
Kleine/keine Nukleolen
Feingranuläres Chromatin
Fragile Kerne: Nuclear molding, fusiforme Zellen, Quetschartefakte
Grosszellig neuroendokrines Karzinom
– Hohe Mitoserate (>10/10 HPF)
– Nekrosen
– Architektur
•
•
•
•
Organoide Nester
Palisadierung
Rosetten
Trabekel
– Zytologie
• Prominente Nukleolen
• Grobes Chromatin
• und/oder grosse Zellen mit reichlich Zytoplasma
Morphologie G3 Tumoren
Kernmorphologie wichtiger als Zellgrösse
Morphologie G3 Tumoren
Gemischte exokrin-endokrine Karzinome
•
•
•
•
Lunge
Prostata
Mamma
Gastroenteropankreatisch
– Gemischtes Adenoneuroendokrines
Karzinom (MANEC) WHO 2010:
arbiträr neuroendokriner Anteil min. 30%
(Morphologie und Immunhistochemie)
Virchows Arch (2011), 458:393-402. Volante et al. FAQ No. 9
Kolorektale Adenoneuroendokrine
Mischtumoren
• Histologie (Morphologie nicht IHC!)
– 42% gemischte Tumoren
– 58% Kollisionstumoren
• Molekulare Pathogenese
– Adenom > Karzinom > Mischtumor
Progression über APC/beta-Catenin
Signalweg
• Glanduläre und neuroendokrine können
unabhängig von Volumen und Histologie
separat metastasieren
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3): 413-425. Li et al
Colorectal Glandular-Neuroendocrine Mixed Tumor..
Kolorektale Adenoneuroendokrine
Mischtumoren
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al
Kolorektale Adenoneuroendokrine
Mischtumoren: TNM
• Tumorkomponente mit schlechterer
Differenzierung oder mit invasivem Wachstum
unabhängig vom Volumen im Bericht
erwähnen (kein 30% cutoff)
• Separates Grading für beide Komponenten
• Indikationen für separates Staging:
– Kollisionstumor mit klar unterschiedlicher Tumorlast
(Grösse, Invasionstiefe, L1)
– Eine Komponente hat metastasiert zum Zeitpunkt
der Diagnosestellung
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al
Grading
G1
G2
G3
Ki-67
<=2%
3-20%
>20%
Mitosen/
10 HPF
<=2
3-20
>20
Ki67: offiziell 2000 Zellen Hotspot. Vorschlag: repräsentatives Areal 200 Zellen
Mitosen: 50 HPF Hotspot. Vorschlag: 1 Mitose suchen 10 HPF auszählen
Grading
Diskrepanz Mitosen und Ki67: Ki67 zählt
Staging (TNM Klassifikation)
• pTNM (UICC oder ENETS)
• UICC: TNM für gastrointestinale
neuroendokrine Tumoren
TNM UICC 7. Auflage:
S.89 gastrointestinale neuroendokrine Tumoren
Diese Klassifikation gilt für gut differenzierte neuroendokrine Tumoren
und gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltrakts.
Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome werden nach den Kriterien der
Klassifikation für Karzinome der jeweiligen Lokalisation klassifiziert.
Neuroendokrine/endokrine Tumoren des Pankreas werden
analog der Kriterien für Karzinome dieser Lokalisation klassifiziert.
Staging (TNM Klassifikation)
• Relevante Abweichungen ENETS und
UICC TNM Klassifikation:
– Pankreas
– Appendix
• ENETS basiert auf mehr Evidenz
• Onkologen in Europa verwenden ENETS
Guidelines
Vorschlag:
Bei gastroenteropankreatischen NEN geben
wir die TNM Klassifikation der ENETS an.
(Alternativ: ENETS und UICC mit Kommentar)
IHC Primärtumor: obligat
• Synaptophysin
• Chromogranin A (ev. negativ)
• Ki67
Immunhistochemie: optional
• CD56 (sensitiv aber wenig spezifisch!)
• D2-40 Angioinvasion
Nur auf Wunsch der Klinik:
• Hormone
–
–
–
–
Insulin
Gastrin
Serotonin
…
Indikation: hormonell aktive Tumoren (ca. 1/3),
Lebermetastasen bei unbekanntem Primärtumor
oder Follow-up eines hormonell aktiven Tumors
Neuroendocrinology 2009;90:162–166
Immunhistochemie: optional
• Somatostatin Rezeptor (SSTR2a):
– für diagnostische oder therapeutische
Zwecke
– metastasierte Tumoren oder Tumoren mit
relevantem Metastasierungsrisiko
– Kein Standard für die Auswertung
Immunhistochemie: prädiktive Marker
Einziger diagnostischer und therapeutischer Marker:
Somatostatin Rezeptor 2 (Theranostic)
Nur Szintigraphie ist prädiktiv
Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann
Immunhistochemie: Metastasen
• Kleinzeller:
– pulmonal 90% TTF-1+
– extrapulmonal 20-80% TTF-1+
• Grosszellig Neuroendokrine Karzinome:
– 50% TTF-1+ pulmonal oder extrapulmonal
– Synaptophysin +/o. CGA
• Basaloides Plattenepithelkarzinom:
– Positiv: p63, CK5/6
– Negativ: neuroendokrine Marker, TTF-1
Immunhistochemie: Metastasen
• Gut differenzerte NET:
– TTF-1+ spricht für Lungenkarzinoid
– CDX-2+ spricht für Gastrointestinalen NET
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2007 Dec;15(4):407-14.
Proliferation in Metastasen
• Gut differenzerte NET, Lebermetastase:
– 100% korrekte Prädiktion von G1 in der
Stanzbiopsie anhand von Ki67 Index
(hotspot)
– Nur ca. 50% korrekte Prädiktion von G2 in
der Stanzbiopsie aufgrund intratumoraler
Heterogenität der Proliferationsrate
– An Stanzen und Grossschnitt korreliert der
Ki67 Index mit tumorfreiem-,
progressionsfreiem- und Gesamtüberleben.
Am J Surg Pathol 2011, 35(6): 853-60
Diagnose NEN
Pankreatektomie:
Multizentrischer hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas mit
immunhistochemischem Nachweis von Insulin (Insulinom). Tumor beschränkt auf das
Pankreas.
Tumordurchmesser 50mm. Keine Gefässinvasion. Keine Perineuralscheideninvasion.
Resektionsränder tumorfrei. Minimaler Abstand vom retropankreatischen
Weichteilresektionsrand 3mm.
Übriges Pankreas mit Normalbefund.
10 tumorfreie peripankreatische Lymphknoten.
Zusammenfassung:
Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas (WHO 2010).
Max. Tumordurchmesser: 50mm. Resektionsränder tumorfrei.
TNM Klassifikation (ENETS):
pT3 (m), pN0 (0/10), G1, L0, V0, Pn0.
Ki67 Proliferationsindex: 1%
Mitoserate: 1/10 HPF
Merke:
Insulinom in Klammer nur ergänzen bei hormonellem Syndrom
(Am J Surg Pathol 34 (3), March 2010. p. 309: Minimum pathology data set)
Diagnose MANEC
• Gemischt exokrin-endokrin:
Tumorkomponente mit schlechterer
Differenzierung oder mit invasivem
Wachstum unabhängig vom Volumen
im Bericht erwähnen (kein 30% cutoff)
• separates Grading und ev. Staging der
Komponenten
Diagnose bei Metastasen
• Metastase eines:
– Kleinzelligen Karzinoms
– Grosszellig neuroendokrinen Karzinoms
– Neuroendokrinen Tumors
• Zusätzlich angeben:
–
–
–
–
Ki67 Index
Mitoserate /10 HPF
keinen Grad angeben
TTF-1, CDX-2 ev. Islet 1, PP, Serotonin
Meldung an SwissNet
• Bitte Berichtskopie an Glatz
– Lunge: Karzinoid
– Neuroendokrine Neoplasien aller Organe
– Phäochromozytom, Paragangliom
• Keine Kopie von folgenden Tumoren
– Kleinzellig und grosszellig neuroendokrines
Bronchuskarzinom
– Merkelzellkarzinom
– Tumoren der Schilddrüse und der Hypophyse
Merkpunkte NEN
•
•
•
•
Berichtkopie an Glatz
Syn, CGA, Ki67
Mitosen
TNM ENETS
Internetadressen
• http://www.enets.org
• http://www.swissnet-register.ch/
Literatur
Immunhistochemie optional
Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann
Therapiegruppen
Neuroendocrinology 2009;90:162–166