Phagozyten - Ruhr-Universität Bochum
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Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Phagozytose, Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPs), Pathogen Pattern Receptors, Komplement Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Antigen Immunisierung Haut / Schleimhaut Dendritische Zelle (APZ) Phagozytose 1 Phagozyten Makrophagen (im Gewebe (einkernig)) (Entwicklung) Monozyten (im Blut) • langlebig • bei Aktivierung werden Neutrophile Granulozyten = PMN=polymorphkernige neutrophile Leukozyten (nur im Blut, nicht im Gewebe) • kurzlebig Cytokine* und andere Mediatoren freigesetzt, die u.a. neutrophile Granulozyten anlocken *wichtig für lokale Entzündungsreaktionen und Vermittlung der induzierten, nichtadaptierten Reaktion Monozyten-/ MakrophagenSystems Gehirn MikrogliaZellen Alveolarmakrophagen Milzmakrophagen Blutmonozyten Leber KupfferStern- Zellen Niere Mesangiale Phagozyten Lymphdrüse residente und umlaufende Makrophagen Vorläufer im Knochenmark Osteoklasten Synoviale A-Zellen Pro Tag 100 g Granulozyten (ca. 1011 Zellen) 2 Pluripotente hämatopoetische Stammzelle KM Aktivierter Makrophage Blut Gewebe Myeloide Vorläuferzelle Monozyt Makrophage IFN-g (aus T-Zellen: CD4 und CD8; NK-Zellen) Neutrophile Zelle CSF and G-CSF M-CSF (aus Fibroblasten, Endothel- und Epithelzellen) (aus Fibroblasten, Endothel- und Epithelzellen) Phagozytose 3 PAMPs eines bestimmten Bakteriums binden z. B. an den Mannose-Rezeptor. Dies löst eine Phagozytose aus. Mannose-Rezeptor Umhüllung (Engulfment) des RezeptorBakteriumkomplexes 4 Bildung eines Phagosomen Lysosom (enthält Lysozym) Entstehen eines Phagolysosomen Lysosom (enthält Lysozym) 5 Lysozym verdaut Bakterienwand und die übrigen Anteile der Bakterienzelle durch saure Hydrolyse Intrazellulärer Verdau der Pathogene durch: Ansäuerung Toxische O2-Derivate Toxische Stickoxide Antimikrobielle Peptide Enzyme pH = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid O2-(Superoxid), H2O2(Wasserstoffperoxid), 02(Singletsauerstoff), OH(Hydroxylradikal), OCl - (Hypohalit) Stickstoffoxid NO Defensine, kationische Proteine Lysozym - löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter Kompetitoren Laktoferrin – bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes Protein 6 Opsonisierung Antikörper vermittelte Phagozytose 7 Antikörper vermittelte Phagozytose Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPs) Pathogen Pattern Receptors (PPRs) Pathogen Recognition Receptors (PRRs) 8 Zwei Signalmodell Gefahrensignal (z.B. LPS) Antigen APC Naive T-Zelle .. Makromoleküle sind sich wiederholende Muster 9 Die „Toll Familie“ und PAMPs von Gram-negativen Bakterien Proteine Membran Lipide Nicht-modifizierte Nucleinsäuren TLR9 TLR5 TLR11 TLR3 TLR2/6/1 TLR7 TLR8 TLR4 MD-2 Nod1 Struktur des Respiratorischen Syncytial Virus (RSV) 10 Die „Toll Familie“ und PAMPs von Viren Proteine dsRNA ssRNA Nicht-modifizierte Nucleinsäuren Membran Lipide TLR9 TLR5 TLR11 TLR3 TLR2/6/1 TLR7 TLR8 TLR4 MD-2 Nod1 PPR (pathogen pattern receptors) auf Makrophagen binden bakterielle und virale (Oberflächen)-Moleküle. (PAMPs = pathogen associated molecular pattern) Mannose-Rezeptor LPS-Rezeptor (CD14) CD11c/CD18 Toll-like-Rezeptoren Glykan-Rezeptor scavenger-Rezeptor Sialinsäure-Ligand 11 PAMPs sind: • Endotoxin (Lipopolysaccharid = LPS) auf gram-negativen Bakterien • Lipoteichonsäure auf gram-positiven Bakterien • Peptidoglykan in allen Zellwand tragenden Bakterien • Glykopeptan aus Mykobakterien • CpG-Nukleotide von bakterieller DNA • Doppelsträngige RNA (dsRNA) aus Viren LPS LBP CD14 TLR4 12 LPS LBP CD14 TLR4 LPS LBP CD14 TLR4 13 LPS LBP CD14 TLR4 LPS LBP CD14 TLR4 IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 Fieber, T-Zell und Makrophagenaktivierung Anlocken von Neutrophilen und T-Zellen Lokale Entzündung, Gefäßerweiterung, Adhäsion von Thrombozyten Akute Phase Proteine, Wachstum B- und T-Zellen Differenzierung T-Zellen; Aktivierung NK-Zellen 14 „IRAK-M ist ein negativer Regulator für TLR-signaling“ und so vermittelt er LPS Toleranz (Kobayashi, K. et al. 2002 Cell; 110:191-202) MyD88 unabhängiger Weg über TIRAP und PKR bei TLR4 TIRAP MyD88 PKR IRAK MyD88 TOLLIP IRAK MyD88 IRAK IRAK-m MEKK1 IRAK-m ECSIT IKKa TRAF6 TAK1 TAB2 TAB1 NIK MEK3 IKK MEK6 MKK4 MEKK1 IKKg JNK1 p38 NFB NFB IB JNK1 AP-1 ELK-1 AP-1 ELK-1 IB Komplementsystem 15 Antigenaufnahme Antigen Haut / Schleimhaut Dendritische Zelle (APZ) Komplementkaskade klassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg Antigen-Antikörper Komplex Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche Pathogenoberfläche C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D C3-Konvertase C4a, C3a, C5a C3b Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten Opsonierung von Pathogenen Terminale Komplementfaktoren: C5b, C6, C7, C8, C9 Membranangreifender Komplex (MAK) Lyse bestimmter Phagozyten und Zellen Entfernung von Immunkomplexen 16 klassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg Antigen-Antikörper Komplex Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche Pathogenoberfläche C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D C3-Konvertase C4a, C3a, C5a C3b Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten Opsonierung von Pathogenen Terminale Komplementfaktoren: C5b, C6, C7, C8, C9 Membranangreifender Komplex (MAK) Lyse bestimmter Phagozyten und Zellen Entfernung von Immunkomplexen Der Klassische Weg des Komplementsystems C1q C1s Pathogenmembran 17 Klassischer Aktivierungsweg C1s C1s spaltet C2 C2a C4a spaltet C3- Konvertase C4b C2 C4b C4b C4 C2b Pathogenmembran Alternativer Aktivierungsweg (C3-Konvertase in der flüssigen Phase) C3 C3 spontan (H2O) Faktor B C3 (H2O) Faktor D Faktor B Ba spaltet C3 (H2O) Bb C3- Konvertase 18 Alternativer Aktivierungsweg (C3-Konvertase an der Membran) C3- Konvertase C3 (H2O) Bb spaltet Faktor D spaltet C3 C3a C3- Konvertase Ba Faktor B C3b Faktor B C3b C3b Bb Pathogenmembran Proteine des alternativen Weges der Komplementaktivierung native Komponenten aktive Fragmente Funktion C3 C3b bindet an Pathogenoberfläche, bindet B für die Spaltung durch D, C3b,Bb ist eine C3und C3b2Bb eine C5-Konvertase Ba kleines B-Fragment, Funktion unbekannt Bb Bb ist das aktive Enzym der C3-Konvertase C3b,Bb und der C5-Konvertase C3b2Bb Faktor D (D) D Plasmaserinprotease, spaltet B, wenn es an C3b gebunden ist, in Ba und Bb Faktor P (Properdin) P Plasmaprotein mit Affinität zur C3b,BbKonvertase auf Bakterienzellen Faktor B (B) 19 C5-Konvertase Klassischer und MB-Lektin Weg Alternativer Weg C3 C4b C2b Bb C3a C3b C4b C3b C3b Opsonisierung C3b C2b C5 C3b Bb C3b C5-Konvertase C5a C5-Konvertase C5b Terminale Komplementproteine C5b, C6, C7, C8, C9 C5b 10 - 16 x C5b C7 C6 C5b C7 MAK (Membran angreifender Komplex) C8 C6 C7C5b C8 C6 C9 C6 C6 C7C5b C9 20 Anaphylatoxine • C3a • C4a • C5a Erhöhung der Gefäßpermeabilität Kontraktion glatter Muskeln Erhöhung der Gefäßpermeabilität Kontraktion glatter Muskeln, Aktivierung von Mastzellen Erhöhung der Gefäßpermeabilität Kontraktion glatter Muskeln, Aktivierung von Mastzellen, Erhöhung der Adhärenz von Monozyten/Makrophagen an Gefäßwände und deren Migration ins Gewebe 21 Rezeptoren des Komplementsystems Rezeptor CR1 CR2 (CD21) Spezifität Funktionen Zelltypen C3b Zerfall von C3b und C4b, stimuliert Phagozytose Erytrocytentransport von Immunkomplexen Teil des B-Zell-Korezeptors Rezeptor für EBV Stimuliert Phagozytose Erytrocyten, Makrophagen Monocyten Leukozyten B-Zellen FDC C3b, EBV CR3 (CD11b/CD18) iC3bi CR4 (CD11b/CD18) iC3bi Stimuliert Phagozytose Cq1 C1q Bindung von Immunkomplexen an Phagozyten B-Zellen FDC Monocyten Makrophagen Leukozyten Monocyten Makrophagen Leukozyten B-Zellen Monocyten Makrophagen Blutplättchen Endothelzellen 22
