Complement â a phylogenetically old system as
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276 © Schattauer 2012 Übersichtsarbeit Das Komplementsystem Ein phylogenetisch altes System als neuer Mitspieler bei der Entstehung der Atherosklerose V. Frauenknecht; V. Schroeder Universitätsklinik für Hämatologie, Hämostase Forschungslabor, Universitätsspital und Universität Bern, Schweiz Keywords Complement, inflammation, atherosclerosis, cardiovascular disease, cerebrovascular disease Summary Atherosclerotic diseases such as coronary artery disease and ischaemic stroke are caused by chronic inflammation in arterial vessel walls. The complement system is part of the innate immune system. It is involved in many processes contributing to onset and development of atherosclerotic plaques up to the final stage of acute thrombotic events. This is due to its prominent role in inflammatory processes. In addition, there is increasing evidence that interactions between complement and coagulation provide a link between inflammation and thrombosis. On the other hand, the complement system also has an atheroprotective function through the clearance of apoptotic material. Korrespondenzadresse: Dr. phil. nat. Verena Schroeder Universitätsklinik für Hämatologie Hämostase Forschungslabor Inselspital, 3010 Bern, Schweiz Tel. +41/(0)31/632 21 06, Fax +41/(0)31/632 18 82 E-Mail: [email protected] Atherosklerotische Erkrankungen traten bereits im alten Ägypten auf. Der älteste Fund von Koronarsklerose beim Menschen geht auf eine Prinzessin im 16. Jahrhundert vor Christus zurück (1). Es handelt sich also nicht um eine neuzeitliche Erkrankung, daher sind pathophysiologische Zusammenhänge mit phylogenetisch alten Systemen wie dem Komplementsystem denkbar. Dieser Teil des angeborenen Immunsystems hatte in der Evolution bereits vor der Entwicklung des erworbenen Immunsystems bestanden, da er auch in wirbellosen Tieren wie Ascidien (Seescheiden) nachgewiesen werden konnte (2). The knowledge of these complex mechanisms will become increasingly important, also for clinicians, since it may lead to novel therapeutic and diagnostic options. Therapies targeting the complement system have the potential to reduce tissue damage caused by acute ischaemic events. Whether early anti-inflammatory and anti-complement therapy may be able to prevent atherosclerosis, remains a hot topic for research. Schlüsselwörter Komplementsystem, Entzündung, Atherosklerose, kardiovaskuläre Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen Zusammenfassung Atherosklerotisch bedingte Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit und ischämischer Schlaganfall sind pathogenetisch auf eine chro- Complement – a phylogenetically old system as a new player in the development of atherosclerosis Hämostaseologie 2012; 32: 276–285 doi:10.5482/ha-1191 eingegangen: 9. Januar 2012 angenommen in revidierter Form: 28. Februar 2012 prepublished online: March 6, 2012 In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Zusammenhänge zwischen Atherosklerose und Komplementsystem aufgedeckt, die in diesem Übersichtsartikel zusammengefasst werden sollen. Entzündung und Atherosklerose Die Atherosklerose ist ein über Jahrzehnte ablaufender Prozess, der in Gefäßen arterieller Stromgebiete zu Ablagerungen, Stenosierungen und in der Folge zu Durchblutungsstörungen führen kann (3). Diese nische Entzündung in arteriellen Gefäßwänden zurückzuführen. Das Komplementsystem als Teil der angeborenen Immunabwehr ist sowohl für die Entstehung, als auch für die fortschreitende Entwicklung der entzündlichen Plaques bis hin zum Endstadium der Atherothrombose von Bedeutung. Dies ist einerseits begründet in seiner prominenten Rolle bei Entzündungsprozessen; doch es gibt auch immer mehr Evidenz dafür, dass Interaktionen zwischen Komplementsystem und Blutgerinnung eine Verbindung zwischen Entzündung und Thrombose darstellen. Die Rolle des Komplements ist aber keinesfalls nur proatherogen. Aufgrund seiner Beteiligung bei der Beseitigung von apoptotischem Material wird dem Komplementsystem auch eine atheroprotektive Funktion zugeschrieben. Die Kenntnis dieser komplexen Zusammenhänge wird auch für Kliniker an Bedeutung zunehmen, da sich in Zukunft neue therapeutische und diagnostische Möglichkeiten eröffnen können. Gegen das Komplementsystem gerichtete Therapien haben das Potenzial, die Schäden akuter ischämischer Ereignisse zu vermindern. Ob eine frühzeitige antiinflammatorische und Anti-Komplement-Therapie bereits die Entstehung der Atherosklerose aufhalten kann, bleibt weiter zu erforschen. Veränderungen sind die Grundlage für die Entwicklung der ● koronaren Herzkrankheit (KHK), ● zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen, ● peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Arterielle Hypertonie, Rauchen, Diabetes mellitus, Hyper- und Dyslipoproteinämien sowie eine familiäre Prädisposition sind bekannte Risikofaktoren. Forschungsergebnisse der vergangenen Jahre haben unsere Vorstellungen bezüglich der Entstehungsmechanismen dieser Erkrankungen Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem grundlegend verändert. Sie zeigen, dass Atherosklerose weit mehr ist als nur eine „Lipidablagerungskrankheit“ in Arterienwänden. Nach dem heutigen Wissensstand handelt es sich um eine chronische Entzündung in Gefäßwänden, die sich durch alle Krankheitsstadien zieht: von der Initialläsion des „fatty streak“ bis zur komplizierten Plaque mit Ruptur und konsekutiver Atherothrombose (4). Die Entwicklung solcher Gefäßveränderungen kann im Kindesalter beginnen. Entstehungsorte sind vor allem Gefäßverzweigungen, also Stellen mit veränderten Blutflusseigenschaften. Dort nimmt der Scherstress zugunsten von Turbulenzen ab. Bereits die veränderten Flusseigenschaften können einen ersten Beitrag zum entzündlichen Geschehen leisten. Endothelzellen besitzen Gene mit Scherstress-sensiblen Promotoren. So werden bei abnehmenden Scherkräften vermehrt Adhäsionsmoleküle, Wachstumsfaktoren und prokoagulatorische Faktoren exprimiert (4). Die Aufregulierung solcher Moleküle stellt den ersten Schritt der für die Atherosklerose charakteristischen Zellmigration in die Gefäßwand dar. Endotheliale Dysfunktion Am Anfang der atherosklerotischen Veränderungen steht die Endotheldysfunktion. Man geht von der Hypothese „response to injury“ aus, d. h. das Endothel übernimmt als Antwort auf eine Schädigung andere Funktionen. Diese veränderten Endotheleigenschaften sind der Anfang des entzündlichen Geschehens und ermöglichen durch komplexe Interaktionen das Einwandern und die Proliferation von Zellen, eine Veränderung der extrazellulären Matrix sowie Lipideinlagerungen. Als Antwort auf Risikofaktoren wie erhöhtes und modifiziertes LDL (low density lipoprotein), Radikalbildung durch Zigarettenrauchen, Hypertonie, Diabetes mellitus, erhöhte Homocysteinspiegel im Plasma sowie infektiöse Mikroorganismen wie Chlamydia pneumoniae oder Zytomegalievirus (5) verändert das Endothel seine Adhäsions- und Permeabilitätseigenschaften so- wie die Produktion von Zytokinen, vasoaktiven Substanzen und Wachstumsfaktoren (3). Als Folge vermehrter Permeabilität treten Lipoproteine und andere Plasmabestandteile in die Gefäßwand ein. Die erhöhte Synthese von Endothelin 1 und Angiotensin II bei gleichzeitig verminderter NO-Produktion führt zur Vasokonstriktion. Durch proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor-α (TNFα) kommt es zur vermehrten Expression endothelialer Zelladhäsionsmoleküle wie E-Selectin, VCAM-1 (vascular cell adhaesion molecule 1) und ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), welche die Bindung von Monozyten und T-Zellen am Ort des Geschehens begünstigen (6). Chemokine wie MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1) und Osteopontin aus Endothelzellen, Monozyten und glatten Muskelzellen sowie modifiziertes LDL und „platelet-endothelial cell adhesion“-Moleküle begünstigen die weitere Migration von Monozyten und T-Lymphozyten in die Intima (4). Frühe atherosklerotische und Intermediärläsionen In der Intima werden die angelockten Monozyten zu ortsständigen Makrophagen und exprimieren Scavenger-Rezeptoren (6). Das in der Gefäßwand eingelagerte LDL kann vor Ort modifiziert, also oxidiert oder glykosyliert (bei Diabetes mellitus) werden (4). Die modifizierte Form ist schädlich für Endothel- und glatte Muskelzellen, sodass die Makrophagen das LDL über Scavenger-Rezeptoren aufnehmen, um Zellschäden zu reduzieren (4). Die Phagozytose von LDL durch Makrophagen ist initial ein protektiver Mechanismus, der aber auch zu deren Umwandlung in so genannte Schaumzellen führt. Sie sind der Hauptbestandteil der frühen atherosklerotischen Läsion, genannt „fatty streak“ (6). Schaumzellen sezernieren eine Reihe weiterer Entzündungsfaktoren wie IL-1β, IL-6 und TNFα sowie MCP-1, welche wiederum die Adhäsionseigenschaften des Endothels sowie die Leukozytenakkumulation in der Intima verstärken (6). Ak- tivierte Makrophagen können über das Histokompatibilitätsantigen II Antigene an T-Lymphozyten präsentieren und diese somit aktivieren (4). Die aktivierten T-Zellen produzieren Interferon-γ (IFNγ) und TNFα und -β, welche wiederum Makrophagen, Endothelzellen und glatte Muskelzellen aktivieren und so die Entzündungsantwort amplifizieren (4). Auch Mastzellen sind am Entzündungsprozess beteiligt. Es wird vermutet, dass sie zur Schaumzellbildung beitragen (6). Thrombozyten sind ebenfalls am Prozess der Atherogenese beteiligt. Sie binden vermehrt an dysfunktionales Endothel und an Makrophagen. Ihre Aktivierung geht mit der Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren einher, sodass Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen und Monozyten ebenfalls verstärkt werden (4). Aufgrund anhaltend proinflammatorischer Stimuli kommt es zur Migration und Proliferation glatter Muskelzellen und in der Folge zur Intimahyperplasie. Aktivierte Leukozyten bilden Peptidwachstumsfaktoren, welche sowohl die Vermehrung glatter Muskelzellen, als auch den Aufbau von extrazellulärer Matrix bewirken (7). Anders als in der Media gesunder Arterien, bilden die glatten Muskelzellen in atherosklerotischen Läsionen nicht fibrilläres Kollagen Typ I und III, sondern lose Kollagenfibrillen und Proteoglykane (4). Durch diese Prozesse entsteht eine fibrösfettige Intermediärläsion (3). Komplizierte Plaque Zellproliferation und Matrixproduktion schreiten im entzündlichen Milieu fort, die Läsion wird größer und kann zunehmend das Gefäßlumen stenosieren. Klinisch kann sich dies als stabile Angina pectoris manifestieren (6). Extrazelluläre Matrix lagert sich als protektive fibröse Kappe über dem Kern aus Lipiden, Makrophagen, Leukozyten und Zelldebris ab. Sie schirmt diese Komponenten somit vom direkten Kontakt mit dem Blut ab. Durch Aufregulierung von CD40-Liganden und gleichzeitiger Expression von CD40-Rezeptoren auf T-Zellen, Makrophagen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen wird vermehrt Tissue- © Schattauer 2012 Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 277 278 V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem Faktor in Makrophagen gebildet. Zudem bewirkt die CD40L/CD40-Interaktion auch eine vermehrte Synthese von IL-6, das aus einem lokalen Prozess eine systemische Entzündung macht. Durch IL-6 werden Akute-Phase-Proteine wie C-reaktives Protein (CRP), aber auch Komplementfaktoren und Gerinnungsfaktoren wie Fibrinogen hochreguliert (6). Instabile Plaque und Ruptur Stabile Plaques zeichnen sich durch ● eine dicke fibröse Kappe, ● wenig Entzündungszellen und ● tiefen Lipidgehalt aus. Instabile Plaques ● sind lipidreich, ● haben eine dünne Schutzkappe, ● enthalten wenig glatte Muskelzellen (6). Bei fortschreitender Entzündung werden von aktivierten Makrophagen vermehrt proteolytische Enzyme und Kollagenasen, meist Matrix-Metalloproteinasen, freigesetzt. Dadurch wird die fibröse Schutzkappe zunehmend ausgedünnt und anfälliger für eine Ruptur. Eine Schlüsselrolle kommt hierbei dem IFNγ aus T-Lymphozyten zu. Seine Wir- kung verhindert einerseits die Neuproduktion des abgebauten Kollagens durch glatte Muskelzellen (7), andererseits induziert es eine Überexpression von MakrophagenMatrix-Metalloproteinasen (6). Instabile Plaques enthalten weniger glatte Muskelzellen, da diese mit der Zeit apoptotisch werden. Ursache dafür ist der Abbau von Fibronektin, ein für das Überleben glatter Muskelzellen notwendiges Adhäsionsmolekül. Es ermöglicht die Bindung der glatten Muskelzellen an die extrazelluläre Matrix und wird in atherosklerotischen Läsionen durch Chymase, ein Enzym aus Mastzellen, abgebaut (6). Insgesamt nimmt im fortgeschrittenen Entzündungsprozess der Kollagengehalt und somit die Stabilität der Plaque durch vermehrten Kollagenabbau und weniger Neubildung ab (8). Gleichzeitig produzieren Makrophagen, Endothelzellen und glatte Muskelzellen Tissue-Faktor (Gewebsthrombokinase, Thromboplastin), so dass der Kern der Plaque prothrombotische Eigenschaften erhält (6). Von der Atheromatose zur Atherothrombose Durch den fortschreitenden Entzündungsprozess wird das Gleichgewicht eines sonst Abb. 1 Komplementsystem: Die drei Aktivierungswege kommen zusammen auf der Stufe der C3-Aktivierung. Die gemeinsame Endstrecke mündet in der Bildung des MembranattackKomplexes. Die wichtigsten Regulatoren (kursiv) sind C1-Inhibitor (C1-Inh), die Faktoren H und I (FH, FI), C4b-bindendes Protein (C4bBP), Decay-accelerating factor (DAF), Komplementrezeptor 1 (CR1), Carboxypeptidase N (CPN) sowie Protectin/CD59. streng regulierten Systems aus Gerinnungsaktivatoren, -inhibitoren sowie fibrinolytisch wirksamen Faktoren gestört. Es stellt sich sowohl lokal wie auch systemisch ein prothrombotischer Zustand ein. Beispielsweise bewirken CD40L/CD40-Interaktionen (6) und proinflammatorische Zytokine wie IL-6 eine vermehrte Expression von Tissue-Faktor in Endothelzellen und Makrophagen (9). IL-6 induziert auch die Produktion von Fibrinogen und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) in Hepatozyten (10). Gleichzeitig werden die antikoagulatorischen Systeme gehemmt. So bewirken z. B. TNFα und ILβ eine verminderte Thrombomodulinexpression auf Endothelzellen, was zur Hemmung der Protein-C-Aktivierung führt (9). Die gleichen Zytokine bewirken auch eine Hemmung der Fibrinolyse, indem im Endothel vermehrt PAI-1 und weniger Tissue-Plasminogen-Aktivator (t-PA) gebildet werden (9). Andererseits wird auch vermutet, dass der prokoagulatorische Zustand wiederum die Entzündung verstärkt und diese beiden Systeme sich somit ständig beeinflussen (9). Kommt es zur Ruptur oder Erosion der Plaque, wird durch den Kontakt von Blut mit Tissue-Faktor und freiliegendem Kollagen die Gerinnungskaskade und Thrombozytenadhäsion eingeleitet. Folge davon ist die Entstehung einer Atherothrombose. Das Komplementsystem In den vergangenen Jahren wuchs das Interesse am Komplementsystem als Mediator entzündlicher Prozesse im Zusammenhang mit Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen. Das Komplementsystem ist Teil der angeborenen Immunität. Es besteht aus einer Vielzahl von Plasmaproteinen und zellgebundenen Proteinen. Der Begriff „Komplement“ wurde um 1890 von Paul Ehrlich eingeführt und impliziert eine Ergänzung zur antikörpervermittelten, erworbenen Immunabwehr. Komplementmangel führt denn auch zu erhöhter Anfälligkeit für Infektionen (11). Neben der Eliminierung von Mikroorganismen spielt das Komplementsystem auch eine Rolle bei der Beseitigung von Immunkomplexen und apoptotischen Zellen. Außerdem wurde eine Beteiligung bei Synapsenreifungs- Hämostaseologie 4/2012 © Schattauer 2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem prozessen, der Angiogenese und im Lipidmetabolismus beschrieben (12). Aktivierung Analog zum Gerinnungssystem zirkulieren die Plasmaproteine des Komplementsystems im Blut in inaktiver Form als so genannte Zymogene. Man unterscheidet drei Aktivierungswege, die in eine gemeinsame Endstrecke münden (씰Abb. 1), den ● klassischen Weg, ● Lektinweg und ● alternativen Weg. Die Komplementfaktoren werden sequenziell durch Komplexbildung und proteolytische Spaltung aktiviert und fungieren ihrerseits teilweise wieder als Proteasen für die Aktivierung nachfolgender Faktoren. Diese kaskadenartige Aktivierung erlaubt eine Amplifikation, d. h., eine kleine Anzahl von aktivierten Komplementproteinen in der frühen Kaskade kann die Aktivierung vieler Effektormoleküle und somit eine starke und schnelle Antwort bewirken (13). Ein rasches Einsetzen der angeborenen Immunantwort ist wichtig, da antikörpervermittelte Abwehrmechanismen der erworbenen Immunität erst mit einer gewissen Latenz auftreten. Die Aktivierung des klassischen Weges erfolgt antikörpervermittelt über Immunkomplexe. Am Anfang steht der Komplementfaktor C1, bestehend aus einer C1q-, zwei C1r- und zwei C1s-Untereinheiten. C1q ist ein so genanntes „pattern recognition molecule“ und bindet an Immunglobuline (IgG und IgM) auf Mikroorganismen oder apoptotischen Zellen (13). Durch die Bindung von C1q werden die Proteasen C1r und C1s aktiviert. C1s spaltet C4 in C4a und C4b. C4b wird an der Oberfläche der Zielstruktur angelagert und bindet C2, welches ebenfalls durch C1s gespalten wird. Dadurch entsteht die C3-Konvertase C4b2b, die das Schlüsselmolekül C3 in C3a und C3b spaltet. C3b-Moleküle binden kovalent an die Oberfläche von Mikroorganismen im Sinne einer Opsonisierung. Der klassische Weg kann auch direkt durch CRP aktiviert werden (12). Der Lektinweg wird eingeleitet, wenn Mannose-bindendes Lektin (MBL) oder Ficoline an Zucker- bzw. Acetylgruppen an der Oberfläche von Mikroorganismen binden. Durch diese Bindung werden die mit ihnen assoziierten Serinproteasen, die so genannten MASPs (MBL-assoziierte Serinproteasen) aktiviert. Es sind drei Enzyme, MASP-1, MASP-2 und MASP-3 bekannt, die sich in ihren Funktionen deutlich unterscheiden. MASP-2 aktiviert C4 und C2, sodass wie beim klassischen Weg die C3-Konvertase C4b2b generiert wird (14). Der alternative Weg beinhaltet die spontane und konstante Hydrolysierung eines geringen Anteils des zirkulierenden C3, wodurch dieses neue Bindungseigenschaften erlangt (12). Es kann dann von Faktor B (FB) gebunden werden, welcher wiederum durch Faktor D (FD) gespalten wird. So entsteht die C3-Konvertase C3bBb, die weiteres C3 spaltet und die Antwort amplifiziert. Das Spaltprodukt C3b bindet kovalent an Amino- und Karbohydratgruppen auf Zielzellen. Körpereigene Zellen verhindern diese Bindung durch membranständige Regulatoren wie DAF (decay accelerating factor) und CD59. Der alternative Weg kann auch ähnlich wie der Lektin- und der klassische Weg über ein “pattern recogniti- on molecule“, das Properdin, eingeleitet werden. Properdin erkennt PAMPs und DAMPs (pathogen- bzw. damage-associated molecular patterns) auf fremden oder apoptotischen Zellen. Gebunden an Zielobjekte lockt es C3b an, führt zur C3-Konvertasebildung und stabilisiert die entstandenen Konvertasekomplexe C3bBbP (12). Lagert sich ein C3b an die C3-Konvertase des alternativen oder der anderen beiden Wege, so entsteht die C5-Konvertase (C3bBb3b oder C4b2b3b). Sie spaltet C5 in C5a und C5b. C5a wirkt wie C3a als Anaphylatoxin. C5b lagert sich mit C6 und C7 zusammen, und der Komplex wird in die Zellmembran der Zielzelle eingelagert. Gemeinsam mit C8 und C9 bilden diese den so genannten Membranattack-Komplex (C5b-9), der eine lytische Pore bildet (12). Eine überschießende Komplementaktivierung oder komplementvermittelte Angriffe gegen körpereigene Zellen können zu Gewebeschäden führen, sind assoziiert mit Autoimmunerkrankungen und Ursache von Krankheiten wie dem hereditären Angioödem, dem hämolytisch-urämischen Syndrom, oder der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (15). Abb. 2 Hauptfunktionen des Komplementsystems bei der Abwehr von Mikroorganismen; modifiziert nach (13): Mit C3b markierte (opsonisierte) Pathogene werden über den Komplementrezeptor 1 (CR1) von Phagozyten erkannt und aufgenommen. Die Bindung von C3b an Pathogenoberflächen induziert auch die Aktivierung der späten Komplementkomponenten, welche den Membranattack-Komplex (MAK) bilden. Dieser formt Poren in Zellmembranen, was in osmotischer Lyse der Zellen resultiert. Während der Komplementaktivierung werden die Anaphylatoxine C3a, C4a, C5a freigesetzt, die Leukozyten chemotaktisch anziehen und aktivieren und damit Entzündungsreaktionen stimulieren. © Schattauer 2012 Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 279 280 V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem Um derartige Komplikationen zu vermeiden, besitzt der menschliche Körper zahlreiche lösliche (z. B. C1-Inhibitor, Faktor I, Faktor H, C4b-bindendes Protein, Carboxypeptidase N) und membrangebundene (z. B. DAF/CD55, Protectin/ CD59, CR1/CD35) Proteine, welche die Komplementkaskade auf jeder Stufe regulieren (12) (씰Abb. 1). Funktionen Aus der Komplementaktivierung gehen verschiedene Moleküle und Komplexe hervor, welche die für das Komplementsystem charakteristischen Wirkungen entfalten (씰Abb. 2). Die Porenbildung durch C5b-9 führt zum Wasser- und Ioneneinstrom und kann somit die Zelllyse herbeiführen. Bei einer limitierten Anzahl von C5b-9-Komplexen auf körpereigenen kernhaltigen Zellen, welche durch Regulatoren vor der Lyse geschützt sind, können die Zellen aktiviert und Signaltransduktionswege induziert werden, sodass über eine vermehrte Expression von Zytokinen und Wachstumsfaktoren die Proliferation stimuliert wird (16). Opsonisierung beschreibt den Prozess, bei dem Oberflächen von (fremden oder körpereigenen) Zellen mit Molekülen wie Immunglobulinen oder Komplementkomponenten markiert und somit für Phagozyten erkennbar gemacht werden. Im Rahmen der Komplementaktivierung bindet C3b, das stärkste Opsonin des Körpers, oder dessen inaktivierte Form iC3b an die Oberfläche einer Zielzelle. Komplementrezeptoren auf Phagozyten erkennen C3b und iC3b und somit die markierte Zelle. Auf die Interaktion zwischen dem Komplementrezeptor und dem markierenden Molekül folgt die Phagozytose der opsonisierten Zelle (12). C3a und C5a fungieren als Anaphylatoxine. Sie locken Leukozyten, Monozyten und Makrophagen an und erhöhen über eine vermehrte Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen in Endothelzellen die Gefäßpermeabilität (17). Sie regulieren auch die Vasodilatation und Kontraktion glatter Muskelzellen (18). Ihre proinflammatorischen Wirkungen werden vermittelt über die Anaphylatoxinrezeptoren C3aR, C5aR und C5L2 (C5a receptorlike-2) auf Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, dendritischen Zellen, Endothelzellen, glatten Muskelzellen, sowie aktivierten B- und T-Lymphozyten (18). Das Komplementsystem übernimmt mit der Beseitigung von Immunkomplexen und apoptotischen Zellen eine säubernde Funktion (18). C1q bindet direkt oder indirekt via CRP oder IgM an die veränderte Oberfläche von apoptotischen Zellen. Diese entledigen sich Regulatoren wie CD46 und CD59, wodurch nun anders als in gesunden Zellen die Aktivierung des Komplementsystems und eine Opsonisierung mit C3b und C4b an ihrer Oberfläche ermöglicht werden (12). Über die Interaktion mit Komplementrezeptoren auf Makrophagen kommt es zur Phagozytose. Einige Regulatoren werden aber auch noch auf apoptotischen Zellen exprimiert und limitieren mit Faktor H die weitere Komplementaktivierung, sodass es nicht zur C5-Konvertasenbildung und weiteren Komplementwirkungen kommt (18). Eine weitere Funktion des Komplementsystems ist die Interaktion mit dem erworbenen Immunsystem. Die angeborene Immunabwehr kann mittels Komplement die erworbene Abwehr gegen ein bestimmtes Antigen induzieren und stimulieren. B-Lymphozyten exprimieren auf ihrer Oberfläche Komplementrezeptor CR2, der C3d, ein Abbauprodukt von C3, erkennt. CR2 bindet C3d gleichzeitig mit der spezifischen Bindung zwischen Ig-Rezeptor der B-Zelle und Antigen und wirkt somit als Co-Rezeptor. Diese zweifache Bindung der B-Zelle an das Antigen führt zu deren Aktivierung, der Antikörperproduktion und somit zur Stimulation der humoralen Immunantwort (13). Auch in follikulären Keimzentren kommt es zur Komplementvermittelten Aktivierung von B-Zellen. Mit Komplement markierte Immunkomplexe werden von dendritischen Zellen in Keimzentren erkannt und das entsprechende Antigen an B-Lymphozyten präsentiert (13). Interaktionen mit dem Gerinnungssystem Komplementsystem und Gerinnung weisen zahlreiche Ähnlichkeiten auf, und eine stetig steigende Zahl von Wechselwirkungen zwischen beiden Systemen ist bekannt. Beide Systeme stellen Kaskaden von Serinproteasenaktivierungen mit teilweise gemeinsamen Aktivatoren und Inhibitoren dar. In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Thrombin, Plasmin, FXa und FXIa sowohl C3, als auch C5 spalten können (12, 19). Tiermodelle mit C3-Knock-out-Mäusen bestätigten, dass trotz fehlendem C3 eine physiologisch aktive C5-Konvertase generiert werden kann, und in humanem Plasma konnte nach Inkubation von C5 mit Thrombin biologisch aktives C5a nachgewiesen werden (20). FXIIa kann über die Aktivierung von C1q den klassischen Weg einleiten (19). Die direkte Aktivierung von Komplementkomponenten durch Gerinnungsfaktoren könnte einen zusätzlichen Aktivierungsweg des Komplementsystems, neben den bisherigen drei Wegen, darstellen (20). Umgekehrt können auch Komplementfaktoren das Gerinnungssystem beeinflussen. C5a wirkt prothrombotisch, indem es die Expression von Tissue-Faktor in Leukozyten und Endothelzellen induziert (21) und gleichzeitig die Bildung von PAI-1 in Makrophagen, Mastzellen und glatten Muskelzellen stimuliert (18). C3a kann die Thrombozytenaktivierung und -aggregation induzieren (21). Die Einlagerung des C5b-9-Komplexes in Zellmembranen aktiviert ebenfalls Thrombozyten, stimuliert deren Granulafreisetzung und führt zur Veränderung der Zellmembran mit Exposition von gerinnungsfördernden Lipiden (21). MASP-2 kann Prothrombin zu aktivem Thrombin spalten, MASP-1 aktiviert Prothrombin, FXIII und TAFI und beeinflusst die Fibrinstruktur (14, 22, 23). Es sind auch Wechselwirkungen zwischen regulierenden Faktoren von Komplement und Gerinnung bekannt. Die Bindung von Protein S an C4b-bindendes Protein führt zur Inaktivierung von Protein S und somit zur Hemmung dieses wichtigen antikoagulatorischen Pfades (17). C1-Inhibitor hemmt direkt Faktor XII und Kallikrein (17). Hämostaseologie 4/2012 © Schattauer 2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem Das Ziel der simultanen Aktivierung und direkten Interaktionen zwischen Gerinnung und Komplementsystem könnte der Schutz des Körpers vor Blutverlust bei einer Verletzung sowie der Schutz vor Infektion durch Verhinderung der hämatogenen Mikrobenstreuung mittels lokaler Thrombenbildung sein (12, 19). Andererseits können diese Wechselwirkungen möglicherweise einen prothrombotischen und proinflammatorischen Zustand potenzieren und sich so negativ auf die Entstehung von Atherosklerose bis hin zur akuten Manifestation auswirken. Komplement und Atherosklerose Als Anfang der 1980er Jahre beobachtet wurde, dass Kaninchen mit induziertem C6-Mangel trotz cholesterinreicher Ernährung keine makroskopisch sichtbaren Atherome entwickelten – im Gegensatz zu C6-kompetenten Tieren, wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen und dem Komplementsystem vermutet (24). In den folgenden Jahren wurden mögliche Zusammenhänge in zahlreichen Studien untersucht. In atherosklerotischen Plaques sowie in ischämischen Myokardbezirken wurden aktivierte Komplementfaktoren, C3-Ablagerungen, C5b-9-Komplexe, Komplementregulatoren und Komplementrezeptoren nachgewiesen (17, 25–27). In gesunden Arterienwänden finden sich weder aktivierte Komplementfaktoren noch Komplementregulatoren, während diese in atherosklerotischen Läsionen bevorzugt in der Intima abgelagert sind (27). Neben einer Retention dieser Komplementkomponenten aus dem Plasma ist deren Anwesenheit in atherosklerotisch veränderten Gefäßen auch auf eine lokale Produktion zurückzuführen, da mRNA von C1s, C1r, C4, C7 und C8 in den Läsionen nachgewiesen wurden (28). Im Gegensatz dazu werden Komplementregulatoren wie DAF, C1-Inhibitor, C4b-bindendes Protein, MCP (membrane cofactor protein) und CD59 nicht vermehrt in Plaques exprimiert im Vergleich zu gesunden Arterienabschnitten derselben Patienten, was möglicherweise zu einem lokalen Ungleichge- wicht zwischen Komplementaktivierung und Regulation führt (28). Komplementaktivierung in atherosklerotischen Plaques Auch in atherosklerotischen Läsionen findet die Komplementaktivierung über alle drei Aktivierungswege statt. CRP ist dabei der wichtigste Aktivator des klassischen Wegs. Es wird vermehrt in Plaques abgelagert, bindet an oxidiertes, nichtoxidiertes und modifiziertes LDL sowie an apoptotische Zellen und beschleunigt damit die Komplementaktivierung (29). In Tierversuchen fanden sich aktivierte Komplementkomponenten zeitgleich mit der Lipidakkumulation und noch vor Einwanderung von Entzündungszellen und Entstehung von Schaumzellen (30). Daraus wird eine Cholesterol-induzierte Komplementaktivierung abgeleitet, welche zur Anlockung von Monozyten und somit zur Initiierung einer Plaque führt (30). Als Aktivatoren des klassischen Weges fungieren auch Antikörper gegen oxidiertes LDL und Hitzeschockproteine (18). Der alternative Weg wird über apoptotische Zellen, Debris und freie Cholesterolkristalle initiiert (18). In Anlehnung an Studien, die eine Rolle von Chlamydia pneumoniae in der Pathogenese der Atherosklerose beschreiben (5), wird dieser Erreger als ein möglicher Auslöser des Lektinweges vermutet. Bisher ist nur wenig über die Rolle des Lektinwegs bei der Komplementaktivierung in Plaques bekannt. Da sich auch Gerinnungsfaktoren in den Läsionen befinden, ist zudem eine Aktivierung des Komplements durch solche denkbar (18). Interessanterweise unterscheidet sich die Verteilung von Komplementfaktoren zwischen den einzelnen Schichten der Gefäßwand und zwischen stabilen und instabilen Plaques (18). Komponenten des klassischen und alternativen Wegs sowie deren Regulatorproteine finden sich in den äußeren, C5b-9 in den tiefen Schichten der Intima in der Nähe von glatten Muskelzellen, Zelldebris und extrazellulären Lipiden (18). Bei ein und demselben Patienten sind Abb. 3 Komplementwirkungen in atherosklerotischen Läsionen; modifiziert nach (17); Mp: Makrophage; Mz: Monozyt; Thr: Thrombozyt; TZ: T-Zelle: Die Komplementaktivierung generiert Effektormoleküle wie Anaphylatoxine (C3a, C5a), Opsonine (C4b, C3b, iC3b) und den MembranattackKomplex (C5b-9), die verschiedene Effekte in atherosklerotischen Arterienwänden entfalten. Diese Effekte sind einerseits proatherogen, wie die Expression von Tissue-Faktor (TF) und Adhäsionsmolekülen im Endothel oder die verstärkte Proliferation glatter Muskelzellen. Die Förderung entzündlicher Prozesse, wie die Rekrutierung und Aktivierung verschiedener Leukozyten, wirkt zwar auch proatherogen, hat andererseits aber auch eine atheroprotektive Funktion, z. B. beim Vermitteln der Clearance apoptotischer Zellen (Ap). © Schattauer 2012 Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 281 282 V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem C3b-Ablagerungen deutlich höher in rupturierten als in nicht rupturierten Plaques. In den Arterienwänden werden Komplementregulatoren wie MCP, DAF und CD59 auch von ortsständigen Zellen gebildet, glatte Muskelzellen hingegen exprimieren nur wenige Regulatoren, was eventuell für die Kolokalisation dieser Zellen mit C5b-9 spricht (17). Verschiedene Studien lassen vermuten, dass durch diesen Mangel an Regulatoren und das Vorliegen des Membranattack-Komplexes an der Oberfläche von glatten Muskelzellen deren Proliferation stimuliert und ein entzündliches Milieu begünstigt wird (17). Komplementwirkungen in atherosklerotischen Plaques Aktivierte Komplementfaktoren entfalten zahlreiche biologische Wirkungen, welche für die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen und Plaques von Bedeutung sind (씰Abb. 3). Die Wirkungen des C5b-9-Komplexes scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Er induziert nach Anlagerung an Endothelzellen deren Proliferation und die Expression von Wachstumsfaktoren wie PDGF (platelet-derived growth factor) und FGF2 (basic fibroblast growth factor), von Tissue-Faktor, Cyclooxygenase-2 (COX-2), Adhäsionsmolekülen wie E-Selectin und ICAM-1 (18) sowie entzündlichen Mediatoren wie IL-6 und MCP-1 (17). Wie erwähnt, kann C5b-9 bei Anlagerung an glatte Muskelzellen einerseits durch Schutz der Zellen vor Apoptose, andererseits durch Anregung der Proliferation eine Vermehrung des Bestandteils an glatten Muskelzellen herbeiführen (18). C3a und C5a wirken über Anaphylatoxinrezeptoren (C3aR und C5aR) ebenfalls proatherogen. Diese Rezeptoren liegen auf verschiedenen Zellen wie Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen, Makrophagen, Monozyten, Mast- und dendritischen Zellen wie auch auf Endothelzellen, glatten Muskelzellen, aktivierten B- und T-Lymphozyten und werden in atherosklerotischen Läsionen, jedoch nicht in der normalen Intima exprimiert (31). C3a lockt Eosinophile und Mastzellen an, C5a die für die Atherosklerose wichtigen Monozyten, Bund T-Lymphozyten. C5a kann Makropha- gen aktivieren, sodass es zur Expression von Entzündungsmediatoren wie TNFα oder IL-1 kommt. Es wirkt auch auf glatte Muskelzellen und Endothelzellen, wo es eine vermehrte Zytokinproduktion und Expression von Adhäsionsmolekülen bewirkt, was ein Fortschreiten des Plaquewachstums begünstigt. Die Gerinnung wird über vermehrte Bildung von TissueFaktor in Leukozyten sowie über PAI-1 in glatten Muskelzellen, Makrophagen und Mastzellen durch C5a thrombogen beeinflusst (18). Da C5a nur in instabilen Plaques nachgewiesen wurde und Matrixmetalloproteinasen induziert, ist sein Beitrag zu Plaquerupturen naheliegend (32). Die Rolle des Komplements ist aber keinesfalls nur proatherogen. Seine Beteiligung bei der Beseitigung von apoptotischem Material könnte auch in atherosklerotischen Läsionen teilweise eine protektive Rolle spielen, da ein größerer nekrotischer Kern mit einem stärker rupturgefährdeten Plaquetyp assoziiert ist (18). Komplement und Atherosklerose in Tiermodellen Die Entdeckung, dass C6-Mangel bei Kaninchen zu geringerer Atherombildung führt (24), wurde später auch in Mäusen bestätigt (33) und war Anlass für Untersuchungen weiterer Komplementfaktoren im Rahmen der Atherogenese. Die Ergebnisse sind zum Teil widersprüchlich und deuten auf pro- und antiatherogene Wirkungen des Komplementsystems hin. Beispielsweise führte die Anwendung von Komplement-inhibierenden Substanzen bei Kaninchen und Mäusen zu einer Reduktion der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen (18). Andererseits zeigte bei Apolipoprotein E(ApoE)-Knockout-Mäusen der zusätzliche C5-Knock-out keinen Effekt auf die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen (34). Bei LDL-Rezeptor(LDLr)-Knock-outMäusen wurde der Einfluss von C1q auf die Größe von Plaques untersucht. Der zusätzliche Knock-out von C1q führte zu komplexeren Läsionen mit einer größeren Anzahl an glatten Muskelzellen und apoptotischer Zellen im Vergleich zu den Kontrollen, was mit der Rolle des klassischen Weges in der Beseitigung von apoptotischem Material erklärbar ist (35). Eine ähnliche Wirkung auf apoptotisches Material bei atherosklerotischen Veränderungen wird auch für Komponenten des Lektinwegs vermutet. Bei LDLr-Knock-out-Mäusen mit gleichzeitigem Mangel an MBL beobachtete man größere atherosklerotische Läsionen im Vergleich zu MBL-kompetenten Mäusen (36). In einem anderen Mausmodell wurde die Wirkung von C3 auf die Plaquegröße und Zusammensetzung nach 15-wöchiger cholesterinreicher Diät untersucht. Bei LDLr- und C3-Knock-out-Mäusen fand man im Vergleich zu Mäusen mit heterozygotem C3-Mangel neben größeren aortalen Läsionen auch eine veränderte Zusammensetzung der Plaques. Die Läsionen hatten größere Lipid- und Makrophagenanteile zu Ungunsten von Kollagen und glatten Muskelzellen. Dies entspricht einem instabileren Plaquetyp, was wiederum auf einen Einfluss des Komplementsystems auf die Plaquestabilität hindeutet (37). Der zusätzliche Knock-out des Komplementinhibitors DAF/CD55 in ApoEKnock-out-Mäusen hatte ebenfalls einen atheroprotektiven Effekt, und da diese Mäuse tiefere Spiegel von Triglyzeriden, freien Fettsäuren und Cholesterin aufwiesen, wurde auch hier ein Mechanismus über Veränderungen im Lipidstoffwechsel vermutet (38). Der terminale Membranattack-Komplex scheint hingegen die Entwicklung atherosklerotischer Plaques voranzutreiben. Mäuse, bei denen der membranständige Komplementinhibitor CD59 durch Knock-out deletiert wurde, zeigten vermehrte Ablagerungen des MembranattackKomplexes in atherosklerotischen Plaques mit rascherem Fortschreiten zu instabilen Plaques, okklusiver Gefäßerkrankung und Tod. Dies konnte durch Überexpression von CD59 verhindert werden (33, 39). Verabreichung von C1-Inhibitor zeigte bei ApoE-Knock-out-Mäusen, deren KarotisEndothel mechanisch beschädigt worden war, einen protektiven Effekt, indem die Expression von C3 mRNA in Plaques sowie C3 Serumspiegel reduziert, die Adhäsion von Monozyten auf aktivierten Endothelzellen und Thrombozyten und die Rekrutierung von Leukozyten in die Gefäßwand Hämostaseologie 4/2012 © Schattauer 2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem gehemmt wurden (40). Im gleichen Mausmodell bewirkte die Verabreichung eines Antagonisten oder blockierenden Antikörpers gegen den C5a-Rezeptor eine verminderte Einwanderung von Monozyten und Neutrophilen in die Gefäßwand, eine reduzierte Expression von Adhäsionsmolekülen sowie tiefere PAI-1-Plasmaspiegel (41). Die beobachteten Effekte gingen in beiden Studien mit einer verminderten NeointimaHyperplasie einher (40, 41). In einer anderen Studie, in der ebenfalls ApoE-Knock-out-Mäuse mit einem Antagonisten gegen den C5a-Rezeptor behandelt worden waren, zeigten die Mäuse nach 25 Wochen kleinere atherosklerotische Läsionen mit einem tieferen Lipidgehalt, ein weiterer Hinweis auf die proatherogene Wirkung von C5a (42). Aktuelle Resultate deuten auch auf eine wichtige Rolle von Komponenten des Lektinweges bei der Entstehung okklusiver Thromben hin. MBLKnock-out- oder MASP-1/3-Knock-outMäuse entwickelten weniger arterielle Thromben nach FeCl3-induzierter Gefäßschädigung als Wildtyp-Mäuse oder Knock-out-Mäuse nach Substitution des fehlenden MBL oder MASP-1 (43). Wie bei allen Tiermodellen muss auch bei den genannten Studien kritisch hinterfragt werden, in wie weit die Resultate auf den Menschen übertragbar sind. Komplement und kardiovaskuläre Erkrankungen In klinischen Studien am besten untersucht ist der zentrale Komplementfaktor C3, der den Beginn der gemeinsamen Endstrecke darstellt. Bei Patienten mit Herzinfarkt ist C3b in rupturierten Plaques deutlich erhöht im Vergleich zu intakten Plaques, jedoch in gesunden Gefäßabschnitten von Patienten mit KHK und der Kontrollen ohne Atherosklerose nicht nachweisbar (44). Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit wurden erhöhte C3-Plasmaspiegel im Vergleich zu Gesunden beschrieben. Diese wurden in der gleichen Studie auch in Abhängigkeit zum angiographischen Stenosegrad untersucht und zeigten diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede. In der Patientengruppe korrelierten die C3-Plasmaspiegel mit Komponenten des metabolischen Syndroms und Risikofaktoren für die KHK wie CRP, Body-mass-Index (BMI), Nüchternglukose, Glykohämoglobin (HbA1c), totales Cholesterol, Triglyzeride und Fibrinogen. Signifikante Korrelationen mit dem Geschlecht, Alter, Hypertonie und Rauchen konnten nicht festgestellt werden (45). In einer prospektiven Kohortenstudie mit 860 Teilnehmern ohne anamnestische atherosklerotische Manifestationen zum Zeitpunkt der ersten Blutentnahme stellten erhöhte C3-Spiegel bei Männern einen unabhängigen Prädiktor für zukünftige ischämische Myokardinfarkte dar (46). In weiteren prospektiven Studien wurde für Männer mittleren Alters mit erhöhten C3-Spiegeln auch ein erhöhtes DiabetesTyp-2-Risiko (47) und eine Assoziation mit Gewichtszunahme (48) gezeigt. Auch erhöhte C5a-Plasmaspiegel zeigten sich als Prädiktor für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse in Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (49, 50). C5 war auch der erste Ansatz für eine Anti-Komplement-Therapie mit dem Ziel, IschämieReperfusionsschäden bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt zu verhindern. Der monoklonale anti-C5-Antikörper Pexelizumab reduzierte als Zusatztherapie zur perkutanen Koronarintervention die Mortalität, nicht aber die Infarktgröße (51); als Zusatztherapie zur Fibrinolyse hatte Pexelizumab jedoch keinen Effekt (52). In Patienten nach koronarer Bypassoperation, besonders bei Hochrisikopatienten, reduzierte Pexelizumab das Risiko für Myokardinfarkt und Mortalität in den ersten 30 postoperativen Tagen (53, 54). Komplementaktivierung einher. Autoptisches Hirngewebe von Patienten mit akuter Hirnischämie oder ischämischem Schlaganfall wurde im Vergleich zu Kontrollen ohne ischämische Ereignisse untersucht. In den ischämischen Arealen wurden aktivierte Komplementfaktoren (C1q, C4d, C3c, C9) jedoch keine vollständigen Membranattack-Komplexe (C5b-9) nachgewiesen (57). Komplementregulatoren wie CD55 und CD59 wurden in gesundem Hirngewebe der Kontrollen auf Mikroglia, Neuronen, Astozyten und Axonen, jedoch nicht in den ischämischen Arealen exprimiert. Die Autoren gehen davon aus, dass sich die Komplementaktivierung auf das ischämische Areal beschränkt und im umliegenden Gewebe durch die Regulatoren unterdrückt werden kann (57). Bei ischämischen Schlaganfällen wurde auch eine systemische Komplementaktivierung beschrieben. Innerhalb von 48 Stunden nach Schlaganfall fanden sich signifikant höhere Plasmaspiegel von C4d und löslichem C5b-9 (sC5b-9) im Vergleich zu Kontrollen mit schwerer Atherosklerose in den Karotiden, und die Konzentration von sC5b-9 korrelierte mit dem Schweregrad des Schlaganfalls und den neurologischen Defiziten (58). Eine andere Studie zeigte ebenfalls eine transiente systemische Erhöhung von sC5b-9 sowie eine positive Korrelation mit der Infarktgröße (59). Widersprüchlich dazu wurden in einer anderen Studie kurzzeitig erniedrigte Plasmaspiegel von C5b-9 nach Schlaganfall im Vergleich zu gesunden Kontrollen gemessen. Es zeigte sich jedoch ein signifikanter früher Anstieg von C3a gefolgt von erhöhten Spiegeln an C5a (60). Komplement und zerebrovaskuläre Erkrankungen Aufgrund dieser Resultate und der Rolle des Komplementsystems bei Ischämie-Reperfusionsschäden sind Komplement-inhibierende Therapien vielversprechend im Hinblick auf eine Neuroprotektion bei akuten ischämischen Ereignissen (61, 62). In 389 Patienten mit koronarer Herzkrankheit waren erhöhte C4-Plasmaspiegel ein unabhängiger Prädiktor, innerhalb der folgenden 24 Monate einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden (55). In einer Kohortenstudie über 18 Jahre mit 5850 initial gesunden Männern konnte keine Assoziation zwischen Plasmaspiegeln von C3 und C4 und dem Risiko für ischämische Schlaganfälle gezeigt werden (56). Akute zerebrovaskuläre Ereignisse gehen jedoch mit einer Ausblick Die Ergebnisse zahlreicher grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Studien belegen, dass das Komplementsystem auf jeder Stufe in der Entwicklung der © Schattauer 2012 Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 283 284 V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem Atherosklerose bis zum akuten vaskulären Ereignis involviert ist. Dies ist begründet in seiner prominenten Rolle bei Entzündungsprozessen. Doch es gibt auch immer mehr Evidenz dafür, dass Interaktionen zwischen Komplementsystem und Blutgerinnung eine wichtige Verbindung darstellen zwischen Entzündung und Thrombose. Die Kenntnis der komplexen Zusammenhänge zwischen Entzündung, Komplementsystem, Blutgerinnung und Atherosklerose wird auch im klinischen Alltag von zunehmender Bedeutung sein, da sich daraus neue therapeutische und diagnostische Ansätze ergeben können. Gegen das Komplementsystem gerichtete Therapien haben bereits das Potenzial gezeigt, die Schäden akuter ischämischer Ereignisse zu vermindern. Ob eine frühzeitige antiinflammatorische und Anti-Komplement Therapie bereits die Entstehung der Atherosklerose im Sinne einer Prävention aufhalten kann, bleibt weiter zu erforschen. Interessenkonflikt Die Autorinnen erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Allam AH, Thompson RC, Wann LS et al. Atherosclerosis in ancient Egyptian mummies: the Horus study. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4: 315–327. 2. Fujita T, Matsushita M, Endo Y. The lectin-complement pathway – its role in innate immunity and evolution. Immunol Rev 2004; 198: 185–202. 3. Renz-Polster H, Krautzig S, Braun J (Hrsg). Basislehrbuch Innere Medizin. München: Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH 2004. 4. Russel R. Atherosclerosis- an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–126. 5. Kuvin JT, Kimmelstiel CD. Infectious causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 137: 216–226. 6. Carter AM. Inflammation, thrombosis and acute coronary syndromes. Diab Vasc Dis Res 2005; 2: 113–121. 7. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135–43. 8. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med 2008; 263: 517–527. 9. Choi G, Schultz MJ, Levi M, van der Poll T. The relationsphip between inflammation and the coagulation system. Swiss Med Wkly 2006; 136: 139–144. 10. Ajjan R, Grant PJ. Coagulation and atherothrombotic disease. Atherosclerosis 2006; 186: 240–59. 11. Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344: 1058–1066. 12. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol 2010; 11: 785–797. 13. Abbas AK, Lichtmann AH. Basic Immunology: functions and disorders of the immune system. Philadelphia: Saunders 2004. 14. Yongqing T, Drentin N, Duncan RC et al. Mannosebinding lectin serine proteases and associated proteins of the lectin pathway of complement: Two genes, five proteins and many functions? Biochim Biophys Acta 2012; 1824: 253–262. 15. Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med 2001: 344: 1140–1144. 16. Fosbrink M, Niculescu F, Rus H. The role of C5b-9 terminal complement complex in activation of the cell cycle and transcription. Immunol Res 2005; 31: 37–46. 17. Oksjoki R, Kovanen PT, Meri S, Pentikainen MO. Function and regulation of the complement system in cardiovascular diseases. Front Biosci 2007; 12: 4696–4708. 18. Speidl WS, Kastl SP, Huber K, Wojta J. Complement in atherosclerosis: friend or foe? J Thromb Haemost 2011; 9: 428–440. 19. Amara U, Rittirsch D, Flierl M et al. Interaction between the coagulation and complement system. Adv Exp Med Biol 2008; 632: 71–79. 20. Huber-Lang M, Sarma JV, Zetoune FS et al. Generation of C5a in the absence of C3: a new complement activation pathway. Nat Med 2006; 12: 682–687. 21. Markiewski MM, Nilsson Bo, Ekdahl KN et al. Complement and coagulation: strangers or partners in crime? Trends Immunol 2007; 28: 184–192. 22. Krarup A, Wallis R, Presanis JS et al. Simultaneous activation of complement and coagulation by MBL-associated serine protease 2. PLoS One 2007; 2: e623. 23. Schroeder V, Hess K, Phoenix F et al. Complement MBL-associated serine protease-1 (MASP-1) interacts with plasma clot formation – a novel link between inflammation and thrombosis? Mol Immunol 2011; 48: 1675. 24. Torzewski J, Bowyer DE, Waltenberger J, Fitzsimmons C. Processes in atherogenesis: complement activation. Atherosclerosis 1997; 132: 131–138. 25. Vlaicu R, Rus HG, Niculescu F, Cristea A. Immunglobulins and complement components in human aortic atherosclerotic intima. Atherosclerosis 1985; 55: 35–50. 26. Vlaicu R, Niculescu F, Rus HG, Cristea A. Immunohistochemical localization of the terminal C5b-9 complement complex in human aortic fibrous plaque. Atherosclerosis 1985; 57: 163–177. 27. Seifert PS, Hansson GK. Complement receptors and regulatory proteins in human atherosclerotic lesions. Arteriosclerosis 1989; 9: 802–811. 28. Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, McGeer PL. Complement components, but not complement inhibitors, are upregulated in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1214–1219. 29. Niculescu F, Rus H. The role of complement activation in atherosclerosis. Immunol Res 2004; 30: 73–80. 30. Seifert PS, Hugo F, Hansson GK, Bhakdi S. Prelesional complement activation in experimental atherosclerosis. Terminal C5b-9 complement deposition coincides with cholesterol accumulation in 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. the aortic intima of hypercholesterolemic rabbits. Lab Invest 1989; 60: 747–754. Oksjoki R, Laine P, Helske S et al. Receptors for the anaphylatoxins C3a und C5a are expressed in human atherosclerotic coronary plaques. Atherosclerosis 2007; 195: 90–99. Speidl WS, Kastl SP, Hutter R et al. The complement component C5a ist present in human coronary lesions in vivo and induces the expression of MMP-1 und MMP-9 in human macrophages in vitro. FASEB J 2011; 25: 35–44. Lewis RD, Jackson CL, Morgan BP, Hughes TR. The membrane attack complex of complement drives the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Mol Immunol 2010; 47: 1098–1105. Patel S, Thelander EM, Hernandez M et al. ApoE(-/-) mice develop atherosclerosis in the absence of complement component C5. Biochim Biophys Res Commun 2001; 286: 164–170. Bhatia VK, Yun S, Leung V et al. Complement C1q reduces early atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Am J Pathol 2007; 170: 416–426. Matthijsen RA, de Winther MP, Kuipers D et al. Macrophage-specific expression of mannose-binding lectin controls atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation 2009; 119: 2188–2195. Buono C, Come CE, Witztum JL et al. Influence of C3 deficiency on atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 3025–3031. Lewis RD, Perry MJ, Guschina IA et al. CD55 deficiency protects against atherosclerosis in ApoEdeficient mice via C3a modulation of lipid metabolism. Am J Pathol 2011; 179: 1601–1607. Wu G, Hu W, Shahsafaei A et al. Complement regulator CD59 protects against atherosclerosis by restricting the formation of complement membrane attack complex. Circ Res 2009; 104: 550–558. Shagdarsuren E, Bidzhekov K, Djalali-Talab Y et al. C1-esterase inhibitor protects against neointima formation after arterial injury in atherosclerosisprone mice. Circulation 2008; 117: 70–78. Shagdarsuren E, Bidzhekov K, Mause SF et al. C5a receptor targeting in neointima formation after arterial injury in atherosclerosis-prone mice. Circulation 2010; 122: 1026–1036. Manthey HD, Thomas AC, Shiels IA et al. Complement C5a inhibition reduces atherosclerosis in ApoE-/- mice. FASEB 2011; 25: 2447–2455. La Bonte LR, Pavlov VI, Tan YS et al. Mannosebinding lectin-associated serine protease-1 is a significant contributor to coagulation in a murine model of occlusive thrombosis. J Immunol 2012; 188: 885–891. Laine P, Pentikäinen MO, Würzner R et al. Evidence for complement activation in ruptured coronary plaques in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 90: 404–408. Ajjan R, Grant PJ, Futers TS et al. Complement C3 and C-reactive protein levels in patients with stable coronary artery disease. Thromb Haemost 2005; 94: 1048–1053. Muscari A, Bozzoli C, Puddu GM et al. Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction. Am J Med 1995; 98: 357–364. Engström G, Hedblad B, Eriksson KF et al. Complement C3 is a risk factor for the development of dia- Hämostaseologie 4/2012 © Schattauer 2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. V. Frauenknecht; V. Schroeder: Komplementsystem betes: a population-based cohort study. Diabetes 2005; 54: 570–575. 48. Engström G, Hedblad B, Janzon L, Lindgärde F. Weight gain in relation to plasma levels of complement factor 3: results from a population-based cohort study. Diabetologia 2005; 48: 2525–2531. 49. Speidl WS, Exner M, Amighi J et al. Complement component C5a predicts future cardiovascular events in patients with advanced atherosclerosis. Eur Heart J 2005; 26: 2294–2299. 50. Speidl WS, Exner M, Amighi J et al. Complement component C5a predicts restenosis after superficial femoral artery balloon angioplasty. J Endovasc Ther 2007; 14: 62–69. 51. Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD et al. COMMA Investigators. Pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMMA trial. Circulation 2003; 108: 1184–1190. 52. Mahaffey KW, Granger CB, Nicolau JC et al. COMPLY Investigators. Effect of pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to fibrinolysis in acute myocardial infarction: the COMPLY trial. Circulation 2003; 108: 1176–1183. 53. Verrier ED, Shernan SK, Taylor KM et al. PRIMOCABG Investigators. Terminal complement blockade with pexelizumab during coronary artery bypass graft surgery requiring cardiopulmonary bypass: a randomized trial. JAMA 2004; 291: 2319–2327. 54. Smith PK, Shernan SK, Chen JC et al. PRIMOCABG II Investigators. Effects of C5 complement inhibitor pexelizumab on outcome in high-risk coronary artery bypass grafting: combined results from the PRIMO-CABG I and II trials. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142: 89–98. 55. Cavusoglu E, Eng C, Chopra V et al. Usefulness of the serum complement component C4 as a predictor of stroke in patients with known or suspected coronary artery disease referred for coronary angiography. Am J Cardiol 2007; 100: 164–168. 56. Engström G, Hedblad B, Janzon L, Lindgärde F. Complement C3 and C4 in plasma and incidence of myocardial infarction and stroke: a populationbased cohort study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14: 392–397. 57. Pedersen ED. Loberg EM, Vege E et al. In situ deposition of complement in human acute brain ischaemia. Scand J Immunol 2009; 69: 555–562. 58. Széplaki G, Szegedi R. Hirschberg K et al. Strong complement activation after acute ischemic stroke is associated with unfavorable outcomes. Atherosclerosis 2009; 204; 315–320. 59. Pedersen ED, Waje-Andreassen U, Vedeler CA et al. Systemic complement activation following human acute ischaemic stroke. Clin Exp Immunol 2004; 137: 117–122. 60. Mocco J, Wilson DA, Komotar RJ et al. Alterations in plasma complement levels after human ischemic stroke. Neurosurgery 2006; 59: 28–33. 61. D’Ambrosio AL, Pinsky DJ, Connolly ES. The role of the complement cascade in ischemia/reperfusion injury: implications for neuroprotection. Mol Med 2001; 7: 367–382. 62. Arumugam TV, Woodruff TM, Lathia JD et al. Neuroprotection in stroke by complement inhibition and immunoglobulin therapy. Neuroscience 2009; 158: 1074–1089. © Schattauer 2012 Hämostaseologie 4/2012 Downloaded from www.haemostaseologie-online.com on 2017-08-22 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 285
