Genetisches Mamma-CA
Werbung
Senologie Teil 1+2 Hauptvorlesung Sommersemester 2011 Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr. S. Mayer, Prof. Dr. E. Stickeler Universitäts-Frauenklinik Freiburg Erkrankungen der weiblichen Brust Gliederung der Vorlesung: • • • • • Anatomie der Brustdrüse Angeborene Störungen, Fehlbildungen Mammadiagnostik Gutartige Erkrankungen der Brust Bösartige Erkrankungen: Das Mammakarzinom Epidemiologie Risikofaktoren Grundlagen der Therapie (Systemtherapie im Detail: Vorlesung Prof. Stickeler) Anatomie und Physiologie der Brustdrüse ¾ Brustdrüse besteht aus 15-20 Lappen ¾ jeder Lappen besteht aus 10-15 Läppchen (Lobuli) ¾ + hat einen einzelnen Milchgang (Ductus lactiferus) ¾ allseits in Fettgewebe eingebettet ¾ Fixation an der Thoraxwand / im Fettgewebe durch bindegwebige Aufhängebänder (Coopersche Lig.) Morphologische Funktionseinheit: Terminale duktulo-lobuläre Einheit (TDLE) Aufbau eines Lobulus ¾Setzt sich aus Sekretionszellen, einem Lumen und Myoepithelzellen, die Milch aus dem Lobulus pressen, zusammen. ¾ Alle Zellen haben sich azinös (beerenartig) um das Lumen gruppiert. ¾Das Lumen hat einen Ausführungsgang, den Terminal ductus. Dieser mündet in den Ductus lactifer. Gefäßversorgung der Brustdrüse 3 Bereiche Medial durch die Rr.perforantes aus der A. thoracica interna Lateral und kranial aus der A.thoracica lateralis und der A. thoracoacromialis aus der A. axillaris An der Basis aus Ästen der Interkostalarterien Lymphgefäße der Brustdrüse Entlang der Blutgefäße und vor allem lateral zur Axilla Der mediale Bereich wird zu den Mammaria-internaGefäßen drainiert Anatomie und Physiologie der Brustdrüse Lymphabfluß: Drainage überwiegend in axilläre LN (Level III) Level II Level I Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse Die Brust in den Lebensphasen der Frau... Pränatal 1. Embryonalmonat: Streifenförmige Verdickung der Epidermis = Milchleiste. Erstreckt sich von der oberen bis zur unteren Extremität. 2. Embryonalmonat: Milchleiste bildet sich bis auf einen kleinen Teil in der Brustregion wieder zurück. 5. Fetalmonat: Einwachsen der Milchleiste in das darunterliegende Mesenchym mit Ausbildung von 16-24 Aussprossungen, die jeweils Knospen erzeugen und am Ende der Fetalzeit kanalisiert werden. . Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse Die Brust in den Lebensphasen der Frau... Geburt Geburt: Eversion zur Brustwarze durch Proliferation des Mesenchyms Juvenil Ruhephase: Tanner I (keine fühlbare Brustdrüse, der Warzenhof folgt den Hautkonturen der umgebenden Brust.) Anatomie und Physiologie der Brustdrüse Pubertät Tanner II: Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdrüsengewebe beginnt tastbar zu werden; der Warzenhof ist leicht vergrößert. Tanner III: Die Brust beginnt sich zu wölben, das Drüsengewebe ist größer als die Grenzen des Warzenhofes. Dieser vergrößert sich weiter, bleibt aber in einer Ebene mit dem umgebenden Gewebe. Tanner IV: Brustgröße und Erhebung nehmen zu, die Brustwarze und der Warzenhof heben sich von der Brustkontur ab. Tanner V: Die Brust erreicht ihre Endgröße, der Warzenhof bildet wieder eine Ebene mit der Brustkontur, aus der nur die Brustwarze hervorsteht Anatomie und Physiologie der Brustdrüse Geschlechtsreife, Nullipara Zyklische Veränderungen der Brust: Erweiterung der Acini, erhöhte Wasserretention, Größenzunahme und Brustspannen in der 2. Zyklushälfte Anatomie und Physiologie der Brustdrüse Funktionelle Ausreifung der Brustdrüse: Schwangerschaft und Stillzeit Erst durch Eintritt einer Schwangerschaft wird die Brustdrüse zum funktionstüchtigen Organ umgebaut 1. Trimenon: Östrogen Aussprossen, Verzweigung und Kanalisation der Milchgänge 2. Trimenon: Progesteron Auskleidung der Alveolen mit einschichtigem, kubischem Epithel; Größenzunahme des Organs 3. Trimenon, peripartal, Stillzeit: Prolaktin, Oxytocin Prolaktin: Milchbildung Oxytocin: stimuliert Myoepithel zur Kontraktion (Milchtransport) Anatomie und Physiologie der Brustdrüse Menopause, Klimakterium Zunehmende Atrophie: Involution = fettige / bindegewebige Degeneration des Drüsengewebes („Abnahme der Brustdichte“) Beispiel: Mikromastie Beispiel: Makromastie Gutartige Brusterkrankungen • • • • • Entzündliche Brusterkrankungen Gutartige Tumore Mastodynie Zysten (Fibrozystische Mastopathie) Entzündliche Brusterkrankungen Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen • Häufigste entzündliche Brusterkrankung • > 90% Staph. aureus • Kindlicher Mundraum Rhagaden Warzenhof kanalikuläre und/oder intersitielle Ausbreitung • Rötung, Schwellung, Dolenz, ggf. Fieber • Komplikation: Abszeß Entzündliche Brusterkrankungen Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen Therapie: • Entleerung der Brust und Hemmung der Laktation (Dopaminagonisten; Bromocriptin) • Bei Fieber: Antibiotika (z.B. Cephalosporin) • Physikalisch: Ruhigstellen (Hochbinden) und Kühlen der Brust • Bei beginnender Abszedierung: Wärme, Einschmelzung fördern • Abszeß: Punktion; ggf. operative Spaltung Entzündliche Brusterkrankungen Mastitis non-puerperalis = Nicht in Zusammenhang mit Stillen Selten Überwiegend Anaerobier Risikofaktor Rauchen Therapie: Antibiose Cave: Ausschluß maligner Prozeß (inflammatorisches Mamma-CA) - wenn keine Besserung auf Antibiose, Bildgebung und großzügig Punchbiopsie Gutartige Tumore Am häufigsten: Fibroadenom Altersgipfel um 30 Jahre Multiples Auftreten möglich Derber, gut verschieblicher Tumor, verdrängendes Wachstum Nach histologischer Sicherung klinische Verlaufskontrollen möglich Therapie: Exzision Indikationen: ¾ Symptome ¾ Größenwachstum ¾ Atypien in der Stanzbiopsie ¾ Wunsch der Patientin Beispiel: Fibroadenom Mastodynie = Brustschmerzen • Uni- oder bilateral • Häufig zyklisch: Brustspannen prämenstruell • Ggf. im Rahmen hormoneller Dysregulation (relativer Östrogenüberschuß) •Ggf. bei Fibrozystischer Mastopathie •Ggf. bei Makromastie Maßnahmen: ¾Ausschluß Organpathologie (z.B. Entzündung, Zyste, Tumor) ¾Ausschluß internistischer/orthopädischer (Tietze-Syndrom)/ neurologischer/Psychosomatischer Ursachen ¾Gestagen-haltiges Gel ¾Ggf. Ausgleich von Hormonschwankungen („Pille“) Fibrozystische Mastopathie • Zystisch-fibrosierende Umbauprozesse des Drüsenparenchyms • Bindegewebsvermehrung: Fibrose • Duktektasien, Zysten • Kein Krankheitswert, „Normvariante“ • Zystenpunktion bei Beschwerden oder bei neu aufgetretenen Zysten in der Postmenopause • Häufigste gutartige Veränderung der Brust Proliferative epitheliale Hyperplasie: ¾ Duktal/Lobulär ¾ Mit Atypien: gesteigertes Mamma-Ca Risiko (x5) ¾ Atypische duktale Hyperplasie: OP-Indikation ¾ Engmaschige Vorsorge mit jährlicher Mammographie Früherkennung Mammadiagnostik Abklärung bei Beschwerden und/oder Befunden • • • • • • Brustkrebs-Früherkennung Methoden: Selbstuntersuchung der Brust Ärztliche Brustuntersuchung Goldstandard Mammographie Mammasonographie MR-Mammographie Gewebeproben Screening Bedeutung der Früherkennung • • • • • Höhere Überlebenschancen Mehr brusterhaltenden Operationen Günstigere kosmetische Resultate Weniger medikamentöse Therapien nach der Op Geringere Behandlungskosten Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Wer? Alle Frauen > 20 Jahre Wann? 1x pro Monat Möglichst immer am selben Tag: 1 Woche nach Beginn der Periode - Nach Ausbleiben der Periode am jeweils gleichen Tag im Monat Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Wie? 1. Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel 2. Tasten Sie Ihre rechte Brust mit der linken Hand und umgekehrt (vordere Abschnitte der mittleren 3 Finger) - im Stehen (Arme erst hängend, dann über den Kopf gehoben) - im Liegen 3. Tasten Sie beide Achselhöhlen Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel • Neu aufgetretene Formveränderungen • Neu aufgetretene Hautveränderungen → Hauteinziehung ? → Rötung ? → Veränderungen der Brustwarze ? Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Tasten Sie beide Brüste systematisch ab Jeweils 3 „10 Cent-Stück“ große Kreisbewegungen (leichter, mittlerer, starker Druck) Konzentrische Kreise, Mäander („Rasenmäher“) Begrenzungen: Oben: Schlüsselbein Unten: Umschlagfalte Mitte: Brustbein Außen: Mitte Achselhöhle Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Achten Sie dabei auf: • Verhärtungen („Knoten“) • Verschieblichkeit - gegen den Brustkorb - gegen die Haut • Brustwarze: entleert sich auf Druck Flüssigkeit (klar? milchig? blutig?) Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Tasten Sie bei Achselhöhlen systematisch ab • Am Besten bei hängenden Armen • Achten auf: Verhärtungen, Knoten (vergrößerte Lymphknoten) Methoden der Früherkennung: Selbstuntersuchung Methoden der Früherkennung: Vorsorgeuntersuchungen Jährliche Krebsfrüherkennungsuntersuchungen Kassenleistung (bzgl. Brustkrebs; ab 30J.) • Ärztliche Brustuntersuchung • Mammographie bei Auffälligkeiten Die ärztliche Brustuntersuchung • trägt 50-70% zu dem Wert einer kombinierten klinischen Brust- und Mammographieuntersuchung bei • Zahl der entdeckten Mammakarzinome in Kombination mit Mammographie um 5-20% Mammographie Derzeit die einzige als wirksam anerkannte Methode für die Erkennung von Brustkrebsvorstufen und früher Tumorstadien ¾ Senkung der Brustkrebssterblichkeit ist wissenschaftlich belegt, optimal zwischen 50. und 70. Lebensjahr ¾ ¾ Individueller Nutzen der Mammographie überwiegt ab dem 40. Lebensjahr die Risiken der Strahlenbelastung Mammographie Deutsches MammographieScreening (Reihenuntersuchung) • 10 Mio. teilnahmeberechtigte Frauen zwischen 50. und 70. Lebensjahr • Schriftliche Einladung / Befundzustellung per Post • Befundung immer durch 2 Ärzte • Keine klinische Untersuchung, kein Gespräch • Programmverantwortlicher Arzt (PVA) entscheidet über weiteres Vorgehen Mammographie-Screening Nachteile • Falsch-positive Diagnosen („falscher Alarm“), unnötige Gewebsproben • „Überdiagnosen“ („Brustkrebs hätte unentdeckt nicht zum Tod geführt“) Geschätzt ca. 10-20 % der im Screening entdeckten Mammakarzinome, v.a. langsam wachsende Karzinome älterer Frauen und Karzinom-Vorstufen, die nie zum „echten“ Krebs geworden wären • Übertherapie • Verängstigung / Verunsicherung Brusterhaltende Operation in Abhängigkeit von der Tumorgröße Zeitraum < 2 cm % > 2 cm % Alle % Bis 1987 20 5 10 Bis 1993 56 26 42 Seit 2002 84 56 73 Fazit: Je kleiner der Tumor, umso höher die Rate an brusterhaltenden Operationen Brustkrebs-Diagnostik Wie wird ein auffälliger Tastbefund oder eine auffällige Vorsorge-Mammographie weiter abgeklärt? Auffälliger Befund: Ist es Brustkrebs ??? Sich „ein Bild machen“: Die Bildgebung Die Gewissheit: Gewebeprobe (Biopsie) Diagnostik: Mammographie Röntgenuntersuchung der Brust Goldstandard zur Abklärung von Brustveränderungen •1. Zyklushälfte •Aufnahmen in mind. 2 Ebenen •Veränderungen im Millimeterbereich •Mikrokalk (nicht tastbar!) •Strahlenbelastung: 0,5mSv („Natürliche Strahlung“: ca. 4 mSv/Jahr) Diagnostik: Brust-Ultraschall Wichtige ergänzende Brustuntersuchung Abbildung von Strukturen mit Hilfe von Schallwellen •Unterscheidung: Knoten oder Zyste •Beliebig wiederholbar, keine Strahlenbelastung •Gesteuerte Gewebegewinnung (Biopsien) •Untersuchung der Achselhöhle, ggf. Lymphknotenpunktion Ultraschall Ultraschall ¾ Als alleinige Screening-Methode ungeeignet ¾ Zusatzuntersuchung zur Abklärung unklarer Befunde ¾ Bei Frauen < 40. Lebensjahr und Brustbeschwerden ist die Ultraschalluntersuchung die Methode der 1. Wahl Kernspintomographie (mit Kontrastmittel) Ergänzende Methode bei unklaren mammographischen Befunden ¾ Befunddiskrepanz (Tastuntersuchung / Mammographie) ¾ hohem Ausgangsrisiko (Genetik, Familie) ¾ bestimmten Wachstumsformen (lobuläres Karzinom) ¾ Kernspintomographie (mit Kontrastmittel) Keine Strahlenbelastung Höhere Kosten Diagnostik: Kernspin-Tomographie • Untersuchung von Geweben mit Hilfe von Magnetfeldern • Kontrastmittel-Aufnahme und Kinetik • Kein Routine-Verfahren • Einsatz nur bei bestimmten Fragestellungen* • Problem: oft „falsch positiv“( Sensitivität 95%, Spezifität ca.30%) *GKV: 1) Z.n. BEO oder Rekonstruktion, Rezidivausschluß durch kein anderes diagnostisches Verfahren möglich; 2) CUP-Syndrom: pos. axilläre LN ohne Befund in der Brust, Primärtumorsuche Die Diagnose stellt immer der Pathologe!!! Diagnostik: Gewebeproben Möglichkeiten der Gewebegewinnung: • Minimal invasiv: - Feinnadelpunktion - Gewebestanzen • Offene Biopsie: Operation in Vollnarkose, meist nach Markierung des auffälligen Bezirkes (Drahtmarkierung) Diagnostik: Zytologie Ultraschall-gesteuerte Feinnadelpunktion Zyste Fibroadenom Stellenwert: Lymphknotendiagnostik!! Diagnostik: Gewebeproben Stanzbiopsie: • Ultraschall-gesteuert • Mammographie-gesteuert (Stereotaktische Vakuumbiopsie) • MRT-gesteuert Diagnostik: Gewebeproben „Offene“ Brustbiopsie z.B.: Auffälliger Mikrokalk in der Mammographie; Stereotaxie nicht durchführbar Das Mammakarzinom Brustkrebshäufigkeit • • • • Jede 10. Frau betroffen Ca. 58.000 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland Altersgipfel: 50 – 70. Lebensjahr Auftreten u.a. abhängig von Risikofaktoren – Genetik (familiäre Belastung) – Fettleibigkeit / keine körperliche Aktivität – Hormontherapie Brustkrebs: eine häufige Erkrankung • Häufigste Krebserkrankung der Frau: ca. 50.000 Neuerkrankungen/Jahr (Deutschland) • Ca. jede 9. Frau erkrankt an Brustkrebs • Häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 35-55 Jahren: 1 von 28 Frauen stirbt an Brustkrebs Brustkrebs: eine häufige Erkrankung Prozentualer Anteil an der geschätzten Zahl der Krebsneuerkrankungen in Deutschland (KID 2002) Männer n–218.250, Frauen n–206.000 Männer Frauen Prostata Prostata 22,3 20,3 26,8 Darm 16,3 17,4 Lunge 14,9 6,1 8,6 5,5 Gebärmutterkörper 4,7 4,8 4,0 Eierstöcke Mundhöhle und Rachen Bauchspeicheldrüse M. Melanom der Haut Non-Hogkin Lymphome 3,6 3,7 2,8 3,5 2,8 3,2 2,7 Leukämien 2,5 3,2 3,1 Hoden 2,0 3,0 Speiseröhre 1,7 Kehlkopf 2,3 Harnblase* Magen 5,1 Niere Schilddrüse 20 15 10 5 Darm Lunge Magen M. Melanom der Haut Harnblase* Bauchspeicheldrüse Gebärmutterhals Niere Non-Hodgkin Lymphome Leukämien Schilddrüse Mundhöhle und Rachen Morbus Hodgkin 25 Brustdrüse Morbus Hodgkin Speiseröhre Kehlkopf 0 0 5 10 *einschließlich bösartiger Neubildungen in situ und Neubildungen unsicheren Verhaltens 15 20 25 Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse 55% 15% 15% 10% 5% Mammakarzinom: Histologische Subtypen Ca. 80% aus duktalem Epithel: duktal-invasives Mamma-CA Ca. 10% aus lobulärem Epithel: invasiv-lobuläres Mamma-CA Rest: seltene Entitäten (tubulär, medullär, muzinös etc..) Problem: Invasiv-lobuläre Tumore Im Vergleich zum invasiv-duktalen CA: • Diffuseres Wachstumsmuster • Häufiger bilateral ¾ Diagnostisch: schlechtere Darstellbarkeit ¾ Therapeutisch: schlechtere Abgrenzbarkeit Erhöhte Rate an Nachresektionen Brustkrebs - Risikofaktoren Risiko: Alter !! 25 J. 1:20.000 30 J. 1:2525 40 J. 1:217 50 J. 1:50 60 J. 1:24 70 J. 1:14 80 J. 1:10 Brustkrebs - Risikofaktoren • Alter > 50 Jahre • Erbliche Veranlagung (ca. 5%) • Langer Einfluss weiblicher Geschlechtshormone: – Frühe erste Regelblutung (<12J.) – Spätes Ausbleiben Regelblutung (>55J.) – Hormonersatztherapie • Keine Schwangerschaften, Späte Erstschwangerschaft • Nicht Stillen • Brustkrebs in der Vorgeschichte • „Zivilisatorische“ Einflüsse: Ernährung, Genußmittel, Bewegungsmangel • Übergewicht, v.a. nach den Wechseljahren Hormonersatz-Therapie - Vorbeugende Wirkung z z Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormonersatz: 7 Oberschenkelbrüche und 60 Herzinfarkte weniger Günstige Wirkung auf : zHitzewallungen und psycho-vegetative Beschwerden zReizblase zScheidentrockenheit zHautproblemen zGelenkbeschwerden zDickdarmkrebs um 30% reduziert Aber: Hormonersatz-Therapie - Krebsrisiko z Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormoneinnahme: 6 zusätzliche Brustkrebs-Erkrankungen z z Überwiegend lokalisierte und weniger aggressive Tumore Wegen besserer Überwachung mehr Karzinomen in frühem Stadium Insgesamt weniger Todesfälle durch Brustkrebs Hormonersatz-Therapie - Wer sollte sie bekommen? z Nur bei Beschwerden z Individuelle Entscheidung z Aufklärung über Risiken Genetisches Mamma-CA • BRCA* 1 and BRCA 2 beteiligt an DNA Reparatur-Mechanismen, Tumorsupressorgene, Bindung am Rezeptor desÖstrogen mit antiprolifertiver Wirkung • in 95% autosomal dominant vererbte Keimbahnmutation • Bei Mutation: Lebenszeitrisiko Mamma-CA 80% • Risiko für kontralaterales Mamma-CA 3% / Jahr *BRCA: Breast Cancer Related Antigen Narod SA, Offit K, JCO 2005 Erhöhtes (erbliches) Risiko für Brustkrebs Freiwillige (!) genetische Beratung und Testung (BRCA 1 / 2) wenn in der Familie - mind. 2 Frauen und 1 vor dem 50. Lebensjahr - mind. 1 Frau < 50. Lebensjahr mit beidseitigem Brustkrebs - mind. 3 Frauen - mind. 1 Frau < 35. Lebensjahr - mind. 1 Frau mit Brustkrebs und 1 Frau mit Eierstockskrebs - mind. 1 Frau mit Brust- und Eierstockskrebs - mind. 2 Frauen mit Eierstockskrebs - mind. 1 Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brustoder Eierstockskrebs Kumulatives Risiko für BRCA 1 und 2 Gen-Mutationsträgerinnen 5% aller Mamma-CA werden autosomal vererbt BRCA Mutation steigert Risiko für Mamma und/oder Ovarial-CA BRCA1 BRCA2 BrCa OvCa BrCa OvCa Up to the age of 40 21% 3% 17% 2% Up to the age of 50 39% 21% 34% 4% Up to the age of 60 58% 40% 48% 6% Up to the age of 80 80-90% 60% 80% 30% The risk for developing a second cancer is appr. 40% at 10 years, dependent on age at first diagnosis and the targeted gene and is reduced for women who take tamoxifen or undergo adnexectomy GenetischesMamma-CA: Primärprävention Bilaterale Prophylaktische Mastektomie (BPM) Studien: Risikoreduktion für Mamma-CA nach BPM > 98% ABER: • keine kontrolliert-randomisierten Daten zum Benefit • Abweichende Definitionen von „Hoch-Risiko“ The Cochrane Database, 2006 Genetisches Mamma-CA: Primärprävention Bilaterale Salpingo-Oophorectomy (BSO) • Kohortenstudien: Risikoreduktion von 50% in prämenopausalen BRCA1 and BRCA 2 Mutationsträgerinnen Rebbeck TR et al, J Natl Cancer Inst, 1999 Rebbeck TR et al, N engl J Med, 2002 • Risikoreduktion von 57%, wenn BSO < 40 Jahren Narod SA et al, JCO 2005 Voraussetzungen für BSO: • Abgeschlossene Familienplanung, und • Alter >35 oder 5 Jahre unter dem Alter der frühesten Mamma-CA Diagnose in der Familie • nachgewiesene BRCA1- und/oder BRCA2-Genmutatation Stadieneinteilung pT0 pTis kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tis (DCIS) duktales... Tis (LCIS) lobuläres... Tis (Paget) M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor pT1 ≤ 2cm pT1 mic Mikroinvasion (≤ 0,1 cm Ausdehnung) pT1a < 0,1-0,5 cm pT1b < 0,5-1 cm pT1c < 1-2 cm pT2 < 2-5cm pT3 > 5cm pT4 Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand/Haut T4a: Brustwand T4: Hautödem/Ulzeration, Satellitenknoten der Haut T4c: T4a und T4b T4d: inflammatorisches CA Stadieneinteilung N-Klassifikation: klinisch cN Proliferative (präinvasive) Läsionen (WHO) • Lobuläre Neoplasie (LN) (früheres CLIS / atyp. lobuläre Hyperplasie) Risikomarker, aber keine obligate Präkanzerose!! – – • = Multizentrizität 45-85%, bilateral 30-70 % Höheres Karzinomrisiko ipsi-und kontralateral 14 Jahre Nachbeobachtung: ipsilateral 14-23%, kontralateral 10-20% ! Duktale Hyperplasie (ADH) – Gewöhnliche duktale Hyperplasie (UDH, u = usual) (Karzinomrisiko 1,5 x, v.a. bei Risikofaktoren, z.B. junges Alter, familiäre Disposition) – Atypische duktale Hyperplasie (ADH, potentielle Karzinom-Vorläuferläsion) Karzinomrisiko 4-5 x DCIS • DCIS = obligate Präkanzerose ! (nur ipsilateral) • Unbehandeltes DCIS: Risiko für invasives Karzinom 30-50% • Progressionsrisiko High-grade DCIS höher als Low-grade DCIS • Aktuell keine verlässlichen Progressions-Prädiktoren DCIS Faverly-Studie • 70 % Multifokalität • Tumorresiduen bei Resektionsrand > 1mm: 43% !! • Diskontinuierliches Wachstum (> 10 mm) bei nur 8% • Mikroskopischer Sicherheitsabstand 2- 5mm Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse Typische Befunde bei Brustkrebs • • • • Hauteinziehung Knotige Verhärtung Rötung Blutiges Sekret aus der Brustwarze • Ekzemartige Hautveränderung Morbus Paget Inflammatorisches Mammakarzinom Axillärer Lymphknoten Stadieneinteilung Ausbreitungsdiagnostik (Staging): ¾ Röntgen-Thorax ¾ Lebersonographie ¾ Skelettszintigraphie Senologie Teil 2 Hauptvorlesung Sommersemester 2011 Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr.S.Mayer Prof. Dr. E. Stickeler Universitäts-Frauenklinik Freiburg Behandlung Allgemeine Behandlungsgrundsätze • Individuelle Entscheidung muss immer die persönlichen Lebensumstände berücksichtigen • Beachtung aktueller Leitlinien • Prä- und postoperative Tumorkonferenz – – – – – Onkologie / Psychoonkologie Strahlentherapie Pathologie Radiologie Plastische Chirurgie Modernes Therapiekonzept • Operation (möglichst brusterhaltend) – Entfernung des Tumors – Entfernung des Wächter-Lymphknotens (Achselhöhle) • Bestrahlung der Brust • Medikamentöse Therapie mit möglichst wenig Nebenwirkungen – Antihormonell – Antikörper – Chemotherapie Brustkrebs-Therapie 5 Säulen der Primärtherapie Operation BET/Mastektomie, Axilla Rekonstruktion Lokaltherapie Bestrahlung Brust, Thoraxwand, LAW Chemotherapie Adjuvant, primär-systemisch Endokrine Therapie Systemtherapie Tamoxifen, AI.. Immuntherapie Herceptin®, Avastin®....... Brustkrebs-Therapie 5 Säulen der Primärtherapie Operation Bestrahlung BET/Mastektomie, Axilla Rekonstruktion Brust, Thoraxwand, LAW Chemotherapie Adjuvant, primär-systemisch Endokrine Therapie Tamoxifen, AI.. Immuntherapie Herceptin®, Avastin®....... Therapie: Operation Brust: • Brusterhaltende Operation (BEO) • Entfernung der Brust (Mastektomie, MRM) • MRM + Onkoplastische Rekonstruktion: Wiederaufbau - primär = simultan - sekundär Lymphknoten: Axilläres Staging, Sentinel‐Lymphonodektomie, Axilladissektion Therapie Die Brusterhaltende Operation Vorteil: Die Patientin behält ihre eigene Brust, Körperbild und Symmetrie intakt Psychologisches und kosmetisches Ergebnis Dabei: Kein Unterschied in Rezidivrate und Gesamtüberleben, Voraussetzung: Nachbestrahlung!!! Onkologische Sicherheit Therapie Die Brusterhaltende Therapie (BET) Exzision des Tumors „im Gesunden“ Lumpektomie Segment/Quadrantektomie Intramammäre Rekonstruktion + Lymphknoten SLN, ggf. Axilladissektion + Bestrahlung Brust, ggf. Lymphabfluß Therapie Die Brusterhaltende Operation Wann ja: • Gute Relation: Tumorgröße/Brustgröße • Ausreichender Resektionsrand erzielbar • Wunsch der Patientin > 70% BEO Wann nein: • Vollständige Tumorentfernung (inkl. Resektionsrand) nicht erreichbar • Multizentrisches Mammakarzinom • „Inflammatorisches Karzinom“ • Ausgedehnte Lymphangiosis carc. • Ausgedehnte in-situ-Komponente Therapie Die Brusterhaltende Operation Optimale Schnittführung: „Hautspaltlinien“ SLN, Axilla Tumorexzision Invasives Karzinom Operative Therapie • Tumorfreier Resektionsrand (R0, > 1mm) • BET ist bezüglich der Überlebensraten der modifiziert radikalen Mastektomie gleichwertig • Primäre / sekundäre Brustrekonstruktion bereits bei Primärtherapie ansprechen bzw. einplanen Brusterhaltende Operation Mamma‐CA Beispiele aus dem Alltag……….. Typische Befunde bei Brustkrebs Rötung Knotige Verhärtung Therapie Mastektomie Historisch: Operation nach Rotter-Halsted Therapie Mastektomie Mastektomie Noch bei 20 – 30 % nötig ! Invasives Karzinom Operative Therapie Indikation für Ablatio • • • • • • Diffuse Kalzifikationen vom malignen Typ Multizentrizität R1 trotz Nachresektion Inflammatorisches Karzinom Voraussichtlich ungünstige Kosmetik bei BET Kontraindikation zur Nachbestrahlung bei BET Therapie Mastektomie Entfernung der gesamten Brust inklusive Haut, Mamillen‐Areola‐Komplex und Faszie des M. pectoralis major + Axilla (SLN, ggf. Axilladissektion) (+ ggf. onkoplastische Rekonstruktion) Mamma‐CA Die Modifiziert‐Radikale Mastektomie (MRM) Sonderformen: „Skin sparing mastectomy“: Hautsparende Mastektomie, Erhalt eines möglichst großen Hautmantels, z.B. bei in situ CA und simultanem Wiederaufbau Subcutane Mastektomie: Entfernung des Drüsenkörpers unter Erhalt von Haut und Mamillen‐Areola‐Komplex, + simultaner Wiederaufbau Mamma‐CA Axilläre Lymphknoten Bei klinisch nodal negativer Patientin: Sentinel‐Lymphonodektomie (SLN) Bei axillärem Lymphknoten‐Befall: Axilläre Lymphknotendissektion Level I + II (mindestens 10 LK) Mamma‐CA Axilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept „Sentinel“: englisch, „Wächter“ Ein (oder mehrere) LK „bewachen“ die Achselhöhle, d.h. dienen als erste Filterstation für die lymphpflichtige Last/ metastasierende Tumorzellen der Brust Sentinel‐Lymphknoten Tumorfrei: pN0 intraoperativer Schnellschnitt Klassische Axilladissektion Level I + II Metastasen: pN1 Mamma‐CA Axilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept Hintergrund • > 50% der Mamma-Ca sind bei Erstdiagnose pN0 • Sensitivität hoch, Falsch-negativ-Rate niedrig Haupt-Vorteil: Schonend! Signifikant weniger Nebenwirkungen (Lymphödem!!) Mamma‐CA Axilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept Präoperativ: Peritumorale Injektion einer radioaktiven Markersubstanz (Technetium-markierte NanoKolloide) Lymphszintigraphie 1-2h nach Injektion zur besseren Orientierung Intraoperativ: Detektion des SL durch Gamma-Sonde Breast tissue Principles of Treatment Surgery Sentinel Lymph node Lymph vessel Tumor Entfernung des Wächterlymphknotens Wächterlymphknoten erster Tumorzellfilter ! Entfernung des Wächterlymphknotens Vorteile – Keine Schwellung und Funktionseinschränkung des Arms – Bessere Kosmetik Gleiche Sicherheit wenn Wächter-Lymphknoten nicht tumorbefallen !! Duktales Carcinoma in situ (DCIS) • Immer häufiger diagnostiziert durch verbesserte Vorsorge • Radiologisch typisch: Mikrokalk Therapieprinzip: Exzision (nach radiologischer Drahtmarkierung) + Radiatio Restbrust + Tamoxifen (bei hormonrezeptorpositiven Tumoren) Signifikante Risikoreduktion für invasive Mamma-CA Onkoplastische Rekonstruktion Symmetrie Mamma‐CA Onkoplastische Rekostruktion Wiederaufbau der Brust nach MRM • Primär • Sekundär • Eigengewebe (autolog) • Prothese • (Kombinationen) Mamma‐CA Onkoplastische Rekostruktion: Prothesen Prothesen Expander Präpectoral ‐ Subpectoral Kontraindikationen für Implantate • Bestrahlung Bestrahlung • Rauchen • Hohes Alter • Gefäßerkrankungen Raucherin Mamma‐CA Onkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe Latissimus dorsi Schwenklappen („Lado“) Mamma‐CA Onkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe TRAM (transversaler M. rectus‐abdom.‐Lappen) DIEP (deep inferior epigastric perforator Mamma‐CA Beispiele aus dem Alltag……….. Brustkrebs-Therapie 5 Säulen der Primärtherapie Operation Bestrahlung BET/Mastektomie, Axilla Rekonstruktion Brust, Thoraxwand, LAW Chemotherapie Adjuvant, primär-systemisch Endokrine Therapie Tamoxifen, AI.. Immuntherapie Herceptin®, Avastin®....... Strahlentherapie • Integraler Bestandteil der brusterhaltenden Therapie (“Nachbestrahlung”) • In Einzelfällen auch bei Brustamputation erforderlich • Bei fortgeschrittener Erkrankung zur Therapie von Absiedlungen in Knochen und Gehirn Bestrahlung der Brust nach der Operation Nach Abschluss der Wundheilung 1 x / Tag, 5 – 6 Wochen Rückgang der Rezidivrate in der Brust von 30 - 40 % auf unter 10 % nach 10 Jahren !! Brustkrebs-Therapie 5 Säulen der Primärtherapie Operation BET/Mastektomie, Axilla Rekonstruktion Lokaltherapie Bestrahlung Brust, Thoraxwand, LAW Chemotherapie Adjuvant, primär-systemisch Endokrine Therapie Systemtherapie Tamoxifen, AI.. Immuntherapie Herceptin®, Avastin®....... Warum “Systemtherapie” ?? Brustkrebs ist eine „systemische“ Erkrankung: d.h.: Brustkrebs betrifft den ganzen Körper! • Frühzeitige Ausbreitung der Tumorzellen im Körper • Heilung nur möglich, solange keine Absiedlungen außerhalb der AchselLymphknoten nachweisbar • Ziel: Abtöten von noch nicht nachweisbaren Absiedlungen im Körper, da einzige Heilungschance! Problem: Welche Patientin braucht eine systemische Therapie???? z z z z z z z z Tumorgröße Nodalstatus Hormonrezeptorstatus Individuelles „Risikoprofil“ Alter der Patientin weitere sogenannte „Prognosefaktoren“ (Grading, her2/neu Status…) lokaler oder gestreuter Tumor ...... Wunsch der Patientin Chemotherapie • Belegte hohe Wirksamkeit • meist 6 ambulante Infusionen alle 3 Wochen • Nebenwirkungen: – Haarausfall – Mangel an weißen Blutzellen – Müdigkeit, Abgeschlagenheit – Übelkeit, Erbrechen „Adjuvant“ „Primär-systemisch“ Nach Operation Vor Operation Präoperative Chemotherapie Chemotherapie vor der Operation Operation Präoperative Chemotherapie Präoperative Chemotherapie • Rate der brusterhaltenden Operationen bis zu 30 % höher • Testung der Wirksamkeit der Chemotherapie am sicht- oder tastbaren Tumor Indikationen • großer Tumor in kleiner Brust • entzündliches Karzinom Primär systemische Therapie (PST) • Indikation: primäre Inoperabilität, inflammatorisches Karzinom • Ziel: Höhere BET-Raten und Testung der Wirksamkeit in vivo • Größter Effekt bei ER/PR-Negativität (pCR 40%) • Primäre antihormonelle Therapie bei ER/PR-Positivität und Ablehnung/Kontraindikation für Operation möglich (wenig Daten) • Kein Sentinel (insbesondere bei pos. Axilla) • Spätere Operation in neuen Tumorgrenzen möglich, wenn ausreichend R 0 erreicht wird !! Postoperative Chemotherapie Wichtigste Indikationen – Nicht auf Antihormone empfindliche Tumore – Tumorbefallene Lymphknoten in der Achselhöhle – Sehr junge Patientinnen (< 35. Lebensjahr) – Undifferenziertes Wachstumsmuster Am stärksten profitieren die Frauen < 50 ! Wirkung der Chemotherapie % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ca. 10 – 30 % geringeres Rezidivrisiko / Jahr TAC AC + P AC CMF Keine Therapie Therapiebeginn .................................................................................. 10 Jahre Hormontherapie • Entzug / Blockade weiblicher Hormone • Meist Tabletten für 5 Jahre (Tamoxifen, Aromatasehemmer) • Nebenwirkungsarm • Hoch Effektiv • Nur sinnvoll bei Hormonrezeptorpositivem Tumor (ER/PR-Status: prädiktiv) Antihormonelle Therapie • Tamoxifen • Aromatasehemmer – 2-3 Jahre nach Tamoxifen (switch) – nach 5 Jahren Tamoxifen (erweiterte Therapie) – Primäre Gabe (upfront) Antihormonelle Behandlung mit Aromatasehemmern (AI) Blockade der Östrogene v.a. nach den Wechseljahren Tamoxifen AI AI Tamoxifen Switch Upfront AI erweitert Immuntherapie • Gabe von Antikörpern gegen Oberflächen-Bestandteile (“Rezeptoren”) von Tumorzellen • z.B. Herceptin® (Trastuzumab): – Belegte Wirksamkeit nur in Kombination mit Chemotherapie (“wenn, dann beides”!) – Nur sinnvoll bei her2/neu positiven Tumoren (her2-Status prädiktiv für Ansprechen einer Therapie mit Trastuzumab) Weitere Antikörper-basierte Ansätze: z.B. Bevacicumab (Avastin ®): Antikörper gegen VEGF-Rezeptor (Zulassung bei metastasiertem Mamma-CA) Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin®) • senkt die Sterblichkeit in Kombination oder Sequenz mit Chemotherapie um 30% !! • Therapiedauer 1 Jahr “Targeted Therapies” “small molecules” Medikamentöses Eingreifen in intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren: Lapatinib (Tyverb®): intrazelluläre Hemmung des Tyrosinkinase Rezeptors (Zulassung: her2/neu positive, metastasierte Mamma-CA, Progess nach Trastuzumab) Adjuvante Therapie mit Herceptin® • Indikation – Her 2 neu +++ positiver Tumor (ICH / FISH / CISH), – N +, N - (Tu > 10 mm) • Senkung der Mortalität um 30% bei simultanem Einsatz mit Taxan oder sequentiel nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie (1 Jahr) • Herzecho obligat (Kardiotoxizität !) Antikörpertherapie mit Bevacizumab (Avastin®) Zerstörung der Tumor-Gefäßversorgung • • • • Hemmt die Neubildung von Gefäßen Kombination mit Chemotherapie möglich Aktuell laufende Studien Zugelassen in der metastasierten Situation Überlebensraten in Europa …… und dann???? Anschlussheilbehandlung, Rehabilitation Zurück ins “Normale Leben”, Nachsorge Beruf, Familie….. Vermeidung / Therapie von Langzeitfolgen der Erkrankung (Lymphödem!) Früherkennung des Rezidivs Nachsorge • • • Basis der Nachsorge: klinische Untersuchung, Gespräch (Symptomorientierung!) Labor- und apparative Diagnostik nur bei Rezidivverdacht „Basismammographie“ ipsilateral nach Abschluss der Primärtherapie unverzichtbar, dann 6 monatige Abstände in den ersten 3 Jahren Indikation für MRT prüfen!) • Jährliche Mammographie kontralateral • Keine routinemäßige Suche nach Fernmetastasen (durch Früherkennung kein Überlebensvorteil) • Bei Früherkennung des Lokalrezidivs kurative Heilungschance!! Nachsorge • Nachsorge in den ersten 3Jahren vierteljährlich, im 4.und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich (mind. 10 Jahre) • Nach axillärer Lymphadektomie Aufklärung über Erkennung, Prophylaxe und Behandlung eines Lymphödems • Nach SLNB auf normalen Gebrauch des Armes hinweisen ! …… und dann???? Lymphödem: Häufigste Langzeitkomplikation bei Brustkrebspatientinnen!!! 20 Jahre nach Primärtherapie: 30% aller Patientinnen betroffen Hohe individuelle Relevanz! Hohe Sozialmedizinische Relevanz! Metastasierter Brustkrebs Heilung nicht möglich! Behandlungsziele bei metastasierter Erkrankung: Verlangsamung des Tumorwachstums Symptom-orientierte Therapie Erhalt der Lebensqualität Nebenwirkungsarme Therapie Wie? Individuelle Entscheidung!! Hormontherapie Chemotherapie Immuntherapie Bestrahlung Lokoregionäres Rezidiv • • • Früherkennung verbessert Gesamtüberleben Intramammäres Rezidiv: Beste lokale Kontrolle durch Mastektomie Erneute BET möglich bei – – – langem tumorfreien Intervall fehlendem Hautbefall großem räumlichem Abstand zum Primärtumor • Intramammäre Rezidivrate: 30% in 5 Jahren (Aufklärung!) • Radiatio: individuelle Entscheidung (z.B. keine vorherige Radiatio, R1/2) • Postoperative Systemtherapie verlängert krankheitsfreies Intervall, Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht belegt Fernmetastasen • Palliative Situation, immer individuelle Therapieentscheidung (Lebensqualität, Aufklärung!!) • Endokrine Therapie bei ER/PR-Positivität: – – Postmenopause: primär Aromatasehemmer Prämenopause: GnRH Analoga + Tamoxifen • Keine chemo-endokrine Therapie! Toxizität steigt, Gesamtüberleben nicht beeinflusst • Chemotherapie-Indikationen – – – Notwendigkeit einer schnellen Remission ausgeprägte Symptome Rasche Progression z.B. Metastasen in mehreren Organen Fernmetastasen • Hoher Remissionsdruck: Taxanhaltige Polychemotherapie (durch Substanz-Kombination aber nur geringer Überlebensvorteil) • Niedriger Remissionsdruck: Taxanhaltige Monotherapie • Progress unter CHT oder nicht tolerable Toxizität: sofortiger Therapiestop! • Keine zytostatischen Erhaltungstherapien (Toxizität!!) • Dosisintensivierung/Hochdosistherapie ohne Überlebensvorteil • 3 monatige Therapiebeurteilung Vermeidung von Brustkrebs Risikoreduktion durch Sport ¾ 47 Studien Positiver Effekt ¾ 15 Studien Kein Effekt Durchschnittliche Risikoreduktion von 25-30% !! Friedenreich CM, Cust AE BrJSports Med. 2008 Aug; 42(8): 636-47 Primärprävention 23% Risikoreduktion für das prämenopausale Mammakarzinom durch Sport Maruti S. J Natl Canc Inst 2008, 100 (10): 728-737 Vermeidung von Brustkrebs Schwangerschaft und Stillzeit Kein Nikotin Vermeidung von Hormonen (Strenge Indikation für Hormonersatztherapie in den Wechseljahren) Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs Risikofaktor Antibabypille - vor dem 20.LJ Relative s Risiko Evidenzniveau Literatur 1,25 – 3,3 3a Kahlenborn 2006 - vor der ersten Schwangerschaft Hormontherapie > 5 Jahre (Östrogene/Gestagene) 2a 1,6 Adipositas BMI > 30 prämenopausal 2a Chen 2002 2a Cleveland 2a Speroff 2002 0,7-2,9 1,9-2,0 BMI > 30 postmenopausal Hohe Gewebsdichte des Drüsenkörpers 3,8 – 5,2 Take home…… Benigne – Maligne Brustveränderungen Kern-Ziel aller Mammadiagnostik: Genau dies zu unterscheiden!! Das Mamma-CA ist häufig Früherkennung (und z.T.) Prävention sinnvoll Früherkennung des Mammakarzinoms: Goldstandard Mammographie (Andere diagnostische Verfahren….) Nicht metastasiert heißt heilbar!!! Basis der Mamma-Ca Therapie: Operation (OP-Techniken, Indikationen/Kontraindikationen) Individuelles Risikoprofil der Patientin entscheidet über Indikation zur und Art der systemischen Therapie (Endokrin, Chemo, Antikörper…)
