Neurologisch ist eine „restitutio ad integrum“

MEDIZINREPORT
EHEC-INFEKTION
Neurologisch ist eine „restitutio
ad integrum“ möglich
EHEC-Patienten mit neurologischen Symptomen zeigen besonders schwere
Krankheitsverläufe. Eine intensive Therapie ebenso wie experimentelle
Heilversuche scheinen für die meisten Betroffenen erfolgversprechend zu sein.
ährend die Zahl der Neuinfektionen mit enterohämorrhagischen Escherichia-coli-Bakterien (EHEC) vom Typ O104:H4
ST678 rückläufig ist, werden weiterhin Hunderte Patienten in Kliniken und Krankenhäusern wegen
zum Teil lebensgefährlicher Komplikationen behandelt. Eine gravierende Begleiterscheinung bei vielen
Patienten sind neurologische Symptome unterschiedlichster Ausprägungen und Schweregrade.
„Das Besondere in der jetzigen
Situation ist, dass Patienten ohne
Vorerkrankungen plötzlich schwerst
erkranken, dass sie nicht mehr sprechen und sich nicht mehr bewegen
können. Ein Teil erleidet Serien von
epileptischen Anfällen bis hin zum
Status epilepticus, der nur durch
Analgosedierung durchbrochen werden kann“, beschreibt Prof. Dr.
med. Christian Gerloff, Leiter der
Klinik und Poliklinik für Neurologie, das Bild der EHEC-Patienten
am Universitätskrankenhaus in
Hamburg-Eppendorf (UKE).
Da Hamburg im Zentrum der
Epidemie steht, betreuen Gerloff
und Prof. Dr. med. Joachim Röther,
Chef der Neurologie in der Asklepios-Klinik in Hamburg-Altona,
derzeit die meisten Patienten mit
neurologischen Komplikationen.
„Hatte man zunächst angenommen,
dass neurologische Störungen vor
allem bei EHEC-Patienten auftreten, die ein hämolytisch-urämisches
Syndrom (HUS) entwickeln, so
können wir heute feststellen, dass
diesbezüglich keine zwingende
Kopplung besteht. Etwa zehn bis 15
Prozent der EHEC-Infizierten entwickeln neurologische Symptome,
ohne an HUS erkrankt zu sein“, er-
In vielen Fällen verschlechtert
sich der Zustand der Patienten im
weiteren Verlauf: Epileptische Anfälle treten auf, und die Vigilanz
verschlechtert sich spontan bis hin
zu Sopor und Koma mit Beatmungspflicht. „Wir beobachten bei
den von uns betreuten Patienten,
dass neurologische Störungen nicht
zwingend am Ende einer eskalierenden Krankheitssequenz auftreten. Sie können sich bereits gleichzeitig mit gastroenterologischen
und nephrologischen Symptomen
entwickeln“, sagt Röther.
W
Foto: Prof. Dr. Jens Fiehler, UKE
Veränderungen im MRT sind
individuell unterschiedlich
klärt Röther im Gespräch mit dem
Deutschen Ärzteblatt.
Die Symptomatik beginnt häufig
mit leichten, transienten Symptomen wie Verwirrtheit, erhöhter Erregbarkeit, einem deliranten Bild
oder einer Vigilanzminderung. Andere neurologische Anfangssymptome sind Doppelbilder, Tremor,
Herdzeichen, die auffällig häufig mit
Aphasie und Apraxie einhergehen,
aber auch mit Funktionsstörungen
des Hirnstamms, die als Schluckreflexstörungen oder Ausfälle von
Hirnnerven (zum Beispiel des Nervus abducens) in Erscheinung treten.
Auch pyramidale Symptome mit positivem Babinski-Zeichen kommen
vor. Stimulussensitive Myoklonien
scheinen auf eine Senkung der
Krampfschwelle hinzuweisen.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 24 | 17. Juni 2011
MRT eines EHECPatienten mit hämolytisch-urämischem Syndrom.
Ausgedehnte Beeinträchtigungen durch
Diffussionsstörungen zeigen sich hell.
Es handelt sich hier
um einen besonders
schweren Verlauf.
Oftmals findet man
ein thalamopontines
Schädigungsmuster.
Welche diagnostischen Hilfen geben
die bildgebenden Verfahren bei
EHEC-Infizierten? Mit einer kraniellen Computertomographie (CT)
ist häufig kein pathologischer Befund festzustellen. Sensitiver ist
die Magnetresonanz-Tomographie
(MRT), „die allerdings ein sehr inhomogenes Bild mit großen interindividuellen Unterschieden zeigt“,
betont Röther. Der Hamburger Neurologe beschreibt die MRT-Befunde
als beidseitige Diffusionsstörungen
in Thalamus, Balken, Kleinhirn und
Hirnstamm bis hin zu diffusen,
posterior betonten Signalveränderungen, die vor allem den Cortex zu
betreffen scheinen (diffusionsgestört und hyperintens in FLAIR).
Die Pathophysiologie, die diesen
Veränderungen zugrunde liegt, ist
letztlich nicht geklärt. Zwar weiß
man, dass das von den EHEC-Erregern freigesetzte Shigatoxin 2 zu
toxischen Veränderungen des Gewebes und Schwellung des Gefäßendothels führt. Eine Weitung intrakranieller Gefäße und eine Stö-
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rung der Autoregulation wird ebenfalls vermutet. Andererseits begünstigt das Toxin die Bildung von
Fibrinthromben. Die Aktivierung
der Komplementkaskade als Teil
der Immunsystems scheint die Situation zu aggravieren. „Experimentelle Arbeiten von Prof. Dr. rer.
nat. Helge Karch in Münster haben
schon vor längerer Zeit gezeigt,
dass die Komplementaktivierung
Teil der Pathogenese bei EHECInfektionen ist“, fügt Gerloff hinzu.
„Bei den neuroradiologischen
Befunden unserer Patienten handelt
es sich wahrscheinlich um immunologisch induzierte Schädigungsmuster. Von denen weiß man, dass
eine Rückbildung bis zur restitutio
ad integrum erfolgen kann“, erklärt
Röther. Beide Hamburger Neurologen betonen allerdings, dass es Patienten mit erheblichen fokalen
Defiziten wie Aphasie gebe, ohne
dass im MRT irgendwelche Läsionen nachweisbar seien.
Auffallend sei zudem, dass trotz
der regelhaft bestehenden Thrombozytopenie neuroradiologisch keine hämorrhagischen Transformationen oder intrakraniellen Blutungen
vorkommen. „Wir haben bei unseren EHEC-Patienten keinen einzigen ischämischen Infarkt, keine
einzige Blutung und auch kein typisches Bild für eine Autoimmunerkrankung wie zum Beispiel bei einer multiplen Sklerose gesehen“,
konstatiert Gerloff.
Pathologie: Im Gehirn keine
Lymphozyteninfiltrate
Der erste Obduktionsbefund einer
gestorbenen EHEC-Patientin spiegelt die neuroradiologische „Unauffälligkeit“ wider. „Zum jetzigen
Zeitpunkt stehen die immunhistochemischen und elektronenmikroskopischen Befunde zwar noch aus,
doch in der Hämatoxylin-EosinFärbung sehen die Gewebeschnitte
unauffällig aus. Es finden sich keine Lymphozyteninfiltrate im Gewebe oder den Gefäßwänden“, sagt
Gerloff. Für ihn entspricht die Pathologie dem MRT-Befund: „Dort
sehen die Veränderungen aus wie
bei einer Insulinüberdosierung oder
einer anderen metabolischen oder
toxischen Störung.“
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In Hamburg wird bei jedem
EHEC-Patienten, der eine neurologische Symptomatik aufweist (unabhängig davon, ob ein HUS vorliegt oder nicht), zunächst eine
Plasmapherese durchgeführt, obwohl dafür keine durch randomisierte Studien gesicherte Evidenz
vorliegt. Von Zentrum zu Zentrum
unterschiedlich gehandhabt wird
der Einsatz des monoklonalen
Antikörpers Eculizumab (Soliris®),
der die Komplementaktivierung
durch das Shigatoxin unterbinden
soll. Der Wirkstoff ist seit 2007 zugelassen zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie. Derzeit läuft ein Zulassungsantrag zur Therapie von
Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom, einer
seltenen genetischen Erkrankung.
Zur Behandlung der EHEC-Patienten stellt Alexion Pharmaceuticals
ihren Inhibitor des terminalen
Komplements kostenfrei zur Verfügung.
Dieser Heilversuch basiert auf
einem vor kurzem veröffentlichten
Bericht (NEJM doi: 10.1056/
NEJMc1100859), wonach drei
EHEC-HUS-erkrankte Kinder an
der Uniklinik Heidelberg erfolgreich mit dem monoklonalen Antikörper behandelt werden konnten.
Nach Angabe von Gerloff und Röther kann der experimentelle Einsatz
von Eculizumab auch bei nichtintensivpflichtigen Patienten mit
stabilisierter renaler Situation und
steigenden Thrombozytenwerten,
aber zunehmenden neurologischen
Defiziten gerechtfertigt sein. Präventiv sollte zudem eine antiepileptische Therapie (etwa mit Levetiracetam) erwogen werden.
Frühere klinisch-epidemiologische Beobachtungen haben gezeigt,
dass der Krankheitsverlauf bei Infektion mit EHEC durch Antibiotika ungünstig beeinflusst wird. „Relativ konsistente Ergebnisse im Sinne einer vermehrten Toxinproduktion/-freisetzung durch EHEC liegen
für Fluorchinolone, Cotrimoxazol
und – mit Einschränkung – für
Aminoglykoside vor“, teilt die
Deutsche Gesellschaft für Infektiologie mit. Der Einsatz von Antibiotika könne in bestimmten Situatio-
nen bei Patienten mit EHEC-Infektion und Komplikationen inklusive
HUS dennoch klinisch indiziert
sein. In Hamburg erhalten die mit
Eculizumab behandelten Patienten
eine Meningokokkenprävention mit
Rifampicin oder Azithromycin. Besteht die Indikation für eine systemische Antibiotikatherapie, kommt
ein Carbapenem zum Einsatz.
Hatte man wegen der ausgeprägten neurologischen Symptomatik
der EHEC-Patienten anfangs die
Befürchtung, dass Folgeschäden
bestehen bleiben könnten, „so haben wir inzwischen durchaus die
Hoffnung, dass sich schwer neurologisch Erkrankte wieder erholen
können“, betont Gerloff. Überraschend sei die kurze Zeitspanne, in
der die Besserung auftrete, sogar
bei beatmungspflichtigen Patienten.
Den Erfolg führt Gerloff auch
auf die „ausgezeichnete, unkomplizierte und unkonventionelle, interdisziplinäre Zusammenarbeit“ innerhalb der eigenen Klinik, aber
auch mit anderen Kliniken zurück.
Die Teams seien hochmotiviert und
arbeiteten bis zur Erschöpfung.
Dies zeige, dass das Gesundheitssystem auch in Krisenzeiten voll
funktionsfähig sei.
EHEC-Nachsorgeambulanzen
eingerichtet
Für alle genesenen Patienten nach
Entlassung aus der Klinik hat man
sowohl am UKE als auch in Altona eine EHEC-Nachsorgeambulanz
eingerichtet. Hier werden Patienten
regelmäßig nachuntersucht, um
eventuell verspätet eintretende
Komplikationen zu erkennen; insbesondere aber, um zu erfassen, wie
lange gesundete Patienten den
EHEC-Erreger ausscheiden.
Patienten nach HUS werden in
der Ambulanz initial sogar täglich
gesehen. Die weiteren Kontrollen
erfolgen individuell nach Befinden
des Patienten. Zusätzlich kontrolliert das Hamburger Gesundheitsamt Stuhlproben auf den Erreger,
bis diese negativ sind. Alle Patienten mit neurologischer Symptomatik werden neuropsychologisch
nachuntersucht, ob kleinere Funktionsstörungen bestehen.
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Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 24 | 17. Juni 2011