Signal 1 - Uni
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Biologie für Mediziner WS 2012/13 Praktikum 26.11.+ 27.11. Dr. Carsten Heuer: Sinneswahrnehmung, Signaltransduktion Æ Skript Sinne herunterladen !! Download: http://www.uni-marburg.de/fb20/cyto/lehre/medi1 Biologie für Mediziner WS 2012/13 Teil Allgemeine Genetik 1. Endozytose 2. Lysosomen 3. Zellkern, Chromosomen 4. Struktur und Funktion der DNA, Replikation 5. Zellzyklus und Zellteilung (Mitose) 6. Reifeteilung (Meiose) 7. Zellkommunikation 8. Signalmoleküle, Rezeptoren, Signalantworten 9. Enzymgekoppelte Rezeptor-Signalwege 10. Apoptose, Nekrose Folien zum download: http://www.uni-marburg.de/fb20/cyto/ Zellkommunikation Signalaustausch • zwischen Zellen • zwischen Zellen und Umwelt Unidirektional - Bidirektional Signalgebende Zelle Signalempfangende Zelle Signalisierende Zelle Signalisierende Zelle Kommunikation entscheidet über das Schicksal aller Körperzellen Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle Kommunikation: Apoptose (Zelltod) Keine Überlebenssignale Kommunikation: Teilen Wachstumsfaktoren Kommunikation: Paarung Saccharomyces cerevisiae „Bierhefe“ Kommunikation: Differenzierung Myxobakterien (Schleimbakterien, Prokaryonten) geben bei Nährstoffmangel ein Signal ab, das zur Aggregation führt: Fruchtkörperbildung, Sporenbildung Kommunikationsdistanz Kommunizierende Zellen können • in unmittelbarem Kontakt stehen Æ Gap Junctions, Membranproteine • benachbart sein Æ synaptische Übertragung Æ parakrine Übertragung • weit entfernt sein Æ hormonelle Übertragung Kommunikation durch direkten Kontakt Campbell et al (2006) Biologie Kommunikation über lokale Signale Parakrine Singalübertragung Signalübertragung an Synapsen Kommunikation über große Entfernung Hormonelle Signalübertragung Autokrine Signalisierung Formen der Kommunikation • Chemische Kommunikation • Elektrische Kommunikation • Mechanische Kommunikation Intrazellulärer Signalweg Erkennung Signaltransduktion Übertragung Antwort Chemische Kommunikation • Hormone • Neurotransmitter, Neuropeptide • Lokale Mediatoren • Kontaktabhängige Moleküle Hormone Cortisol Steroid Testosteron Steroid Stoffwechsel männl. Geschlechtsmerkmale Glucagon Oxytocin Peptid Peptid Kohlehydratstoffwechsel Stimulation glatter Muskulatur Melatonin Adrenalin Amin Amin signalisiert Nachtzustand Stresshormon, erhöht Blutdruck etc. Neurotransmitter, Neuropeptide Acetylcholin Cholinderivat Nerv-Muskel Synapse GABA Glutamat Aminosäure Aminosäure hemmender Transmitter erregender Transmitter Dopamin Serotonin Amin Amin u.a. Bewegungskontrolle u.a. Aufmerksamkeit Substanz P Peptid Endorphine Peptide Schmerzbahn Schmerzunterdrückung Lokale Mediatoren - parakrin Wachstumsfaktoren Proteine Epidermal growth factor EGF Nerve growth factor, NGF Proliferation der Epidermis Wachstum von Axonen Cytokine Proteine Differenzierung Prostaglandine Fettsäuren Gefäßmuskulatur Histamin Amin entzündungsfördernd Stickstoffmonoxid Gas Entspannung glatter Muskulatur Kontaktabhängige Moleküle Delta Transmembranprotein verhindert, dass Nachbarzellen sich zum selben Zelltyp differenzieren wie signalisierende Zelle Verschiedene Signale Æ Verschiedene Wirkungen Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle Dasselbe Signal Æ verschiedene Wirkung Acetylcholin Muskarinischer Rezeptor Typ M2 Muskarinischer Rezeptor Typ M3 Nikotinischer Rezeptor Rezeptoren, Signaltransduktion Signaltransduktion = Umwandlung einer Signalform in eine andere Signaltransduktion Erkennung Transduktion Rezeptoren Hydrophile Signalmoleküle: binden an Oberflächenrezeptoren Hydrophobe, lipophile Signalmoleküle binden an intrazelluläre Rezeptoren Signale werden von intrazellulären oder membranständigen Rezeptoren detektiert Steroidhormone Æ Intrazelluläre Rezeptoren Intrazelluläre Rezeptoren: Cortisol aktiviert Genregulatorprotein = Transkriptionsfaktor Æ Proteinsynthese Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie Komplette Androgenresistenz (= Testikuläre Feminisierung) Ausfall des Testosteronrezeptors: Genetisch, chromosomal männlich (Karyotyp 46, xy) aber phänotypisch weiblich, da Testosteronrezeptor fehlt Quelle: Wikipedia Intrazelluläre Rezeptoren: Stickoxid (NO) Æ Entspannung und Erweiterung der Gefäßmuskulatur Ähnliche Wirkung von NO auf Schwellkörper des Penis Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle Zusammenfassung Kommunikation Signale: Hormone, Neurotransmitter, Peptide, lokale Mediatoren Rezeptoren: intrazelluläre Rezeptoren NO: aktiviert Guanylatcyclase Steroide: aktivieren Genregulatorproteine membrangebundene Rezeptoren Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie Ionenkanalgekoppelter Rezeptor = Ligandengesteuerter Ionenkanal • Chemisches Æ elektrisches Signal • bei Einstrom von Ca++ Æ intrazelluläres Signal • Spezialität des Nervensystems Beispiel: Acetylcholin nikotinische Rezeptoren Ligandengesteuerter Ionenkanal muskarinische Rezeptoren G-Protein-gekoppelter 7TM Rezeptor Der nikotinische Acetylcholinrezeptor • 2α, 1β,γ,δ • ACh Bindungstasche an α-Einheiten • Jede Untereinheit aus 4 transmemb. Domänen • M2 (+M3) bildet Pore • Pore negativ geladen Æ Kationenkanal (Na+, K+, Ca2+) Aus: Penzlin (2005) Tierphysiologie Ionenkanalgekoppelter Rezeptor = Ligandengesteuerter Ionenkanal Æ schnelle Signalweiterleitung (Millisekunden) Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie Intrazelluläre Signalkaskaden • Bei Signalwegen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Enzym-gekoppelte Rezeptoren • Kleine Signalmoleküle (Second Messengers): cAMP, cGMP, Ca++ • Intrazelluläre Signalproteine wirken als Molekularschalter (ein, aus) Molekulare Schalter AN AN Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie Zahlreiche Signale aktivieren G-Protein gekoppelte Rezeptoren G-Protein-coupled Receptors Other Nuclear hormone receptors Kinases Protease Inhibitors Ion Channels Protein Degreadation Pathways Phosphatases Transporters Proteases ca. 30% aller Pharmazeutika sind gegen GPCRs gerichtet Aktivierung von G-Proteinen Heterotrimere G-Proteine (GTP-bindende Proteine) • bestehen aus α,β,γ-Untereinheiten • α-Untereinheit besitzt GDP/GTP-Bindungsdomäne • α-Untereinheit besitzt GTPase-Aktivität • verschiedene Isoformen: • Gαs, Gαi, Gαo, Gαq Muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren = G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Verschiedene Typen: M1: Nervenzellen M2: Herzmuskel M3: glatte Muskulatur, exokrine Drüsen M4: Striatum, Bronchien M5: Zentralnervensystem ÆUnterscheiden sich in den mit Ihnen assoziierten G-Proteinen Muscarinische Acetylcholinrezeptoren M1, M3, M5 muscarinische Rezeptoren: Gαq: aktivieren Phospholipase C und Ca++-Kanäle M2 und M4 muscarinische Rezeptoren: Gαi: inhibieren Adenylylcyclase, Gβγ öffnet K+-Kanäle Ein aktivierter Rezeptor aktiviert viele G-Proteine: Signalverstärkung (10-10 M) G-Protein/Adenylylcyclase cAMP (10-6 M) Proteinkinase A Activated enzyme Product Gα = GTPase Æ Die α-Untereinheit schaltet sich selbst ab durch Hydrolyse des GTP G-Proteine regulieren Ionenkanäle Herzmuskelzelle: Acetylcholin aktiviert K+-Kanal Æ Verlangsamung der Herzschlagfrequenz G-Proteine aktivieren Enzyme G-Protein-aktivierte Enzyme • Adenylylcyclase: über Gαs, Gαi ATP Æ cAMP Gαs (stimuliert Adenylylcyclase) Choleratoxin (Cholera) hemmt GTPase Aktivität Æ Wasser- und Elektrolytverlust im Darm Gαi (inhibiert Adenylylcyclase) Pertussistoxin (Keuchhusten) verhindert GDP/GTP Austausch, Gαi bleibt inaktiv Æ Elektrolytverlust, Schleimproduktion in Atemwegen Adenlylcyclase produziert cAMP Phosphodiesterase baut cAMP ab cAMP mobilisiert den Körper Alberts et al (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie cAMP aktiviert Proteinkinase A (PKA, A-Kinase) Æ Phorsphorylierung (Aktivierung) von Enzymen und Genregulatorproteinen G-Protein-aktivierte Enzyme • Adenylylcyclase: über Gαs, Gαi ATP Æ cAMP Æ Proteinkinase A • Phospholipase C: über Gαo, Gαq Produktion von Inositoltrisphosphat (IP3) Diacylglycerol Æ Durch Enzymaktivierung werden sekundäre Botenstoffe erzeugt Zusammenfassung Oberflächenrezeptoren I Ionenkanalgekoppelte Rezeptoren im Nervensystem Æ hohe Schnelligkeit G-Protein-gekoppelte Rezeptoren = 7TM Rezeptor trimäre G-Proteine verschiedene Isoformen an G-Proteinen Inaktivierung über GTPase Aktivität regulieren Ionenkanäle aktivieren/inhibieren Adenylatcyclase Æ hohes Maß an Verstärkung Æ hohe Spezifität Æ nicht die schnellsten Rezeptoren Vielen Dank!
